CN116143712A - 一种n,n’-双-（3-羟基丙基）高哌嗪的合成方法 - Google Patents
一种n,n’-双-（3-羟基丙基）高哌嗪的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种N,N’‑双‑(3‑羟基丙基)高哌嗪的合成方法；所述方法包括以下步骤：步骤一：3‑氨基‑1‑丙醇与40％乙二醛水溶液在有机溶剂中反应生成化合物Ⅰ；步骤二：化合物Ⅰ在催化剂作用下氢化反应生成生成N,N’‑双‑(3‑羟基丙基)乙二胺；步骤三：化合物Ⅱ与1，3‑溴氯丙烷在碱性条件下环合生成化合物Ⅲ；本发明中反应过程简单，原材料便宜，成本大幅降低；本发明三废较少，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法。
背景技术
N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪是心血管系统药地拉齐普的关键中间体，目前合成N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪文献不多，大部分以高哌嗪为原料，与3-溴丙醇反应得到。高哌嗪价格较贵，目前合成高哌嗪的方法较多，以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料，G-49A为催化剂，高压氢化环合得到，但工艺危险，收率低；以N-(β-羟基)-1，3-丙二胺为原料，通过高温高压环合得到，该方法收率较高，可达90％，但反应条件苛刻，催化剂不易制备，且催化剂与产物不易分离；还有以乙二胺为原料，经磺酰化、环化、脱磺酰化保护剂三步合成高哌嗪，该方法虽然起始原料较便宜，总收率也较高，但环合需要用到氢化钠，比较危险，脱保护需要用到氢溴酸醋酸溶液，成本较大，三废也较高。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种不以高哌嗪为关键中间体，操作简便，全系数高的适合工业化生产的N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤一：3-氨基-1-丙醇与40％乙二醛水溶液在有机溶剂中反应生成化合物Ⅰ；
步骤二：化合物Ⅰ在催化剂作用下氢化反应生成生成N,N’-双-(3-羟基丙基)乙二胺；
步骤三：化合物Ⅱ与1，3-溴氯丙烷在碱性条件下环合生成化合物Ⅲ。
进一步的，所述步一具体包括：在适当温度下将3-氨基-1-丙醇加至有机溶剂中，在适当温度下滴加40％氯乙醛水溶液，加完在适当温度下反应1～2h反应完，脱溶回收溶剂，粗品直接下一步反应。
进一步的，有机溶剂为乙腈，反应温度为0～20℃。
进一步的，所述步骤一中3-氨基-1-丙醇与40％乙二醛的摩尔比为(2～2.2):1，3-氨基-1-丙醇与乙腈的重量比为1:(3～5)。
进一步的，所述步骤二具体包括：在适当温度下将适量还原剂加至中间体Ⅰ的有机溶剂中，氮气置换后通入氢气，在适当温度和氢气压力下反应6-12h，待GC检测中间体Ⅰ含量小于0.5％时停止反应，后处理得到化合物Ⅱ。
进一步的，所述步骤二中有机溶剂选用甲醇或乙醇，反应温度为50～60℃，还原剂采用指雷尼镍或钯碳，氢气的压力为3～5MPa。
进一步的，所述步骤二中化合物Ⅰ与有机溶剂的重量比比为1:(5～6)，化合物Ⅰ与还原剂的重量比比为1:(0.05～0.1)。
进一步的，所述步骤三具体包括：在适当温度下将化合物Ⅱ、有机碱加至有机溶剂中，升温至是当温度，滴加1，3-溴氯丙烷，加完反应12h，待GC检测化合物Ⅱ含量低于1％，停止反应，后处理得目标化合物。
进一步的，所述步骤三中的有机溶剂选用乙醇或乙腈，适当温度为25～75℃，有机碱选用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
进一步的，所述化合物Ⅱ与有机溶剂的重量比为1:(5～6)，化合物Ⅱ与有机碱的摩尔比为1:(2～2.5)。
采用本发明中技术方案具有以下有益效果：
本发明反应过程简单，原材料便宜，成本大幅降低。
本发明反应条件温和，氢化压力不大，对设备要求不高，同时避免使用氢化钠等危险试剂，反应安全性好。
本发明三废较少，大部分溶剂都可以回收套用，大大降低了对环境的危害。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪，包括以下三个步骤：
(一)化合物(I)的合成
在0℃下缓慢将40％乙二醛水溶液(145g,1.0mol)滴加至3-氨基-1-丙醇(165g,2.2mol)的乙腈(870ml)溶液中，加完10～20℃搅拌反应2h，GC中控反应，反应完，减压回收乙腈，剩余粗品直接下一步反应。
(二)化合物(Ⅱ)的合成
在25℃下向2L氢化釜中依次加入甲醇(600g)、钯碳(8.6g,5％w/w)和粗品化合物Ⅰ(172g,1.0mol)，氮气置换三次后，通入3MPa氢气，升温至50℃反应，待GC检测化合物Ⅰ含量小于0.5％时停止反应，滤出钯碳，甲醇淋洗两次，母液脱溶，得到粗品，油泵减压蒸馏纯化，得到近无色粘稠状液体130.7g，纯度98.3％，收率74.3％。
(三)化合物(Ⅲ)的合成
在25℃下将化合物Ⅱ(17.6g,0.1mol)加至乙醇(150ml)中，搅拌均匀，然后加入N,N-二异丙基乙胺(25.8g,0.2mol)，加完升温至75℃，滴加1，3-溴氯丙烷(16g,0.1mol)，加完反应12～16h，GC中控反应，反应完，降温至10～20℃，滤除不溶物，滤液脱溶得到粗品，粗品用乙酸乙酯溶解，水洗两次，干燥，脱溶得粗品，冷却后逐渐固化，粗品收率83％。粗品用酸成盐纯化，得到类白色固体21.2g，收率73.5％。
实施例2
(一)化合物(I)的合成
在0℃下缓慢将40％乙二醛水溶液(145g,1.0mol)滴加至3-氨基-1-丙醇(150g,2.2mol)的乙腈(850ml)溶液中，加完10～20℃搅拌反应2h，GC中控反应，反应完，减压回收乙腈，剩余粗品直接下一步反应。
(二)化合物(Ⅱ)的合成
在25℃下向2L氢化釜中依次加入乙醇(300g)、雷尼镍(8.6g,10％w/w)和粗品化合物Ⅰ(86g,0.5mol)，氮气置换三次后，通入4MPa氢气，升温至60℃反应，待GC检测化合物Ⅰ含量小于0.5％时停止反应，滤出雷尼镍，甲醇淋洗两次，母液脱溶，得到粗品，油泵减压蒸馏纯化，得到近无色粘稠状液体62g，纯度97.8％，收率70.5％。
(三)化合物(Ⅲ)的合成
在25℃下将化合物Ⅱ(17.6g,0.1mol)加至乙醇(150ml)中，搅拌均匀，然后加入三乙胺(21.2g,0.21mol)，加完升温至75℃，滴加1，3-溴氯丙烷(17.3g,0.11mol)，加完反应12～16h，GC中控反应，反应完，降温至10～20℃，滤除不溶物，滤液脱溶得到粗品，粗品用乙酸乙酯溶解，水洗两次，干燥，脱溶得粗品，冷却后逐渐固化，粗品收率84.6％。粗品用酸成盐纯化，得到类白色固体22.1g，收率76.3％。
实施例3
(一)化合物(I)的合成
在0℃下缓慢将40％乙二醛水溶液(145g,1.0mol)滴加至3-氨基-1-丙醇(165g,2.2mol)的乙腈(870ml)溶液中，加完10～20℃搅拌反应2h，GC中控反应，反应完，减压回收乙腈，剩余粗品直接下一步反应。
(二)化合物(Ⅱ)的合成
在25℃下向2L氢化釜中依次加入甲醇(600g)、钯碳(8.6g,5％w/w)和粗品化合物Ⅰ(172g,1.0mol)，氮气置换三次后，通入3MPa氢气，升温至50℃反应，待GC检测化合物Ⅰ含量小于0.5％时停止反应，滤出钯碳，甲醇淋洗两次，母液脱溶，得到粗品，油泵减压蒸馏纯化，得到近无色粘稠状液体130.7g，纯度98.3％，收率74.3％。
(三)化合物(Ⅲ)的合成
在25℃下将化合物Ⅱ(176g,1mol)加至乙醇(1200ml)中，搅拌均匀，然后加入三乙胺(253g,2.5mol)，加完升温至75℃，滴加1，3-溴氯丙烷(173.2g,1.1mol)，加完反应12～16h，GC中控反应，反应完，降温至10～20℃，滤除不溶物，滤液脱溶得到粗品，粗品用乙酸乙酯溶解，水洗两次，干燥，脱溶得粗品，冷却后逐渐固化，粗品收率87.3％。粗品用酸成盐纯化，得到类白色固体226.4g，收率78.3％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
步骤一：3-氨基-1-丙醇与40％乙二醛水溶液在有机溶剂中反应生成化合物Ⅰ；
步骤二：化合物Ⅰ在催化剂作用下氢化反应生成生成N,N’-双-(3-羟基丙基)乙二胺；
步骤三：化合物Ⅱ与1，3-溴氯丙烷在碱性条件下环合生成化合物Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步一具体包括：在适当温度下将3-氨基-1-丙醇加至有机溶剂中，在适当温度下滴加40％氯乙醛水溶液，加完在适当温度下反应1～2h反应完，脱溶回收溶剂，粗品直接下一步反应。
3.根据权利要求2所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：有机溶剂为乙腈，反应温度为0～20℃。
4.根据权利要求2所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤一中3-氨基-1-丙醇与40％乙二醛的摩尔比为(2～2.2):1，3-氨基-1-丙醇与乙腈的重量比为1:(3～5)。
5.根据权利要求1所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤二具体包括：在适当温度下将适量还原剂加至中间体Ⅰ的有机溶剂中，氮气置换后通入氢气，在适当温度和氢气压力下反应6-12h，待GC检测中间体Ⅰ含量小于0.5％时停止反应，后处理得到化合物Ⅱ。
6.根据权利要求5所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤二中有机溶剂选用甲醇或乙醇，反应温度为50～60℃，还原剂采用指雷尼镍或钯碳，氢气的压力为3～5MPa。
7.根据权利要求5所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤二中化合物Ⅰ与有机溶剂的重量比比为1:(5～6)，化合物Ⅰ与还原剂的重量比比为1:(0.05～0.1)。
8.根据权利要求1所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤三具体包括：在适当温度下将化合物Ⅱ、有机碱加至有机溶剂中，升温至是当温度，滴加1，3-溴氯丙烷，加完反应12h，待GC检测化合物Ⅱ含量低于1％，停止反应，后处理得目标化合物。
9.根据权利要求8所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤三中的有机溶剂选用乙醇或乙腈，适当温度为25～75℃，有机碱选用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
10.根据权利要求8所述的一种N,N’-双-(3-羟基丙基)高哌嗪的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ与有机溶剂的重量比为1:(5～6)，化合物Ⅱ与有机碱的摩尔比为1:(2～2.5)。
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2023
- 2023-02-20 CN CN202310133531.7A patent/CN116143712B/zh active Active
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| CN116143712B (zh) | 2024-08-16 |
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