CN116120261A - 一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑[(4‑磺胺哌嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸类化合物及其制备方法,3‑[(4‑磺胺哌嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸类化合物具有式I所示结构:
Description
技术领域
本发明属于中间体合成技术领域,具体涉及一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法,上述化合物具有潜在的组蛋白去乙酰化酶6(简称HDAC6)的抑制活性。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,简称HDAC)作为重要的药物靶点,全球各大药企研发的临床前或临床药物已经诸多,比如伏立诺他(Vorinostat,简称SAHA)和罗醚酯肽(Romidepsin,简称FK228)都已经获批用于治疗原发性皮肤T细胞淋巴瘤。大量研究表明,组蛋白的去乙酰化过程不仅是转录、细胞周期和细胞代谢的重要调控途径,还是治疗癌症、激活免疫细胞的最有效靶点之一。(Pandey,U.B.et al.,Nature2007,447,859-863;Santoetal.,Blood2012 119,2579-2580;Vishwakarmaetal.,InternationalImmunopharmacology 2013 16,72-78)。
然而,伏立诺他和罗醚酯肽同属于I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,由于作用方式是非选择性的组蛋白去乙酰化,在大剂量或长期服用的情况下,存在虚弱,恶心等副作用(Piekarzetal.,Pharmaaceuticals.2010 3,2751-2767)。当下,II类组蛋白去乙酰化酶抑制剂比上述I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有无毒性,副作用少等优势,已经成为药物研究的热点领域(Matthiasetal.,Mol.Cell.Biol.2008 28,1688-1701)。其中,组蛋白去乙酰化酶6(简称HDAC6)作为选择性II类组蛋白去乙酰化酶的重要靶点之一,在治疗癌症、激活免疫细胞的药物研发中起着越来越重要的作用。所以,有必要合成更多的新型化合物或药物中间体,来推进HDAC6的抑制剂开发、研究和临床实验。
目前,3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物,未见有实验报告或相关文献的制备。现有技术中一些类似化合物的制备方法,存在着合成路线较长,反应条件较为苛刻,关键步骤收率低,无法适应工业化大规模生产等缺点。例如一种3-(((3R,5S)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-N-羟基苯甲酰胺的合成路线(WO2015137750A1,2015,A1),具体包括:
试剂和条件:
(a)Boc2O,三乙胺,二氯甲烷。
(b)苄溴,碳酸钾,乙腈。
(c)三氟乙酸,二氯甲烷。
(d)3-(溴乙基)苯甲酸甲酯,DIPEA,乙腈,17小时。
(e)羟胺溶液,氢氧化钾,甲醇。
该合成方法以化合物5作为起始原料,第二步反应(b)涉及到使用刺激性溴化物,苄溴;第三步反应(c)采用的三氟乙酸也是强腐蚀性和强刺激性的有机酸;第四步反应(d)在60℃下反应17小时后,收率仅有24.6%,产量为0.075克。整个合成路线存在步骤过长,使用刺激性化学物质,收率与产量偏低,不能满足大规模工业生产的需要。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法,此类3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸化合物具有潜在的组蛋白去乙酰化酶6(简称HDAC6)的抑制活性,是治疗癌症、激活免疫细胞的可能结构。所述制备方法不仅解决现有合成技术中的空白,还避免了相似化合物在合成过程中使用强腐蚀性或强刺激性的化学物质,收率与产量偏低,不具备大规模工业生产等技术问题。本发明的制备方法具有原料便宜、操作简单方便、反应收率高、可用于大规模生产等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的:
1.本发明的目的在于提供一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物,其化学结构通式(式I)为:
其中,R1选自C1 C15的烷基、C6 C20的芳基、C5 C20的芳烷基中的任意一种或多种。
本发明的另一目的在于提供一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法,所述制备方法包括:
步骤S1,以3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(化合物2)为原料,通过亲核取代反应得到3-甲基-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(化合物3);
步骤S2,将3-甲基-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(化合物3)溶于适当的有机溶剂中,加入对应的磺酰氯、含氮碱性有机物或无机盐,得到一系列3-甲基-(4-磺胺哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯类化合物(式4);所述式4的化学结构式为:
步骤S3,通过水解反应,将3-甲基-(4-磺胺哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯类化合物(式4)转化为3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物(式I)。
进一步地,所述制备方法的合成路线包括如下内容:
优选的,在所述步骤S1中,反应温度为20℃,反应时间为6h。
优选的,在所述步骤S2中,使用的烷基磺酰氯试剂为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、叔丁基磺酰氯、十二烷基磺酰氯、十五烷基磺酰氯中的任意一种或多种;所述芳基磺酰氯选自苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对乙基苯磺酰氯、对叔丁基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的任意一种或多种,所述芳烷基磺酰氯选自环己烷磺酰氯,对甲基环己烷磺酰氯、对乙基环己烷磺酰氯、对叔丁基环己烷磺酰氯中的任意一种或多种。
优选的,在所述步骤S2中,所述含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的任意一种或多种;所述有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺中的任意一种或多种;
优选的,在所述步骤S2中,所述化合物3、所述磺酰氯试剂、所述含氮碱性有机物的摩尔比为1:1:1.5。
优选的,在所述步骤S2中,使用的有机溶剂种类为二氯甲烷。
优选的,在所述步骤S3中,所述水解反应的温度为20℃,反应时间为4h。
优选的,在所述步骤S3中,所述R1选自C1 C15的烷基、C6 C10的芳基、C5 C15的芳烷基中的任意一种或多种。
优选的,在所述步骤S3中,R1选自苯基、对甲基苯基、4-甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对叔丁基苯基中的任意一种或多种。
本发明一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法至少具有如下有益技术效果:
本发明提供了一种简便有效的合成路线,合成得到了一系列未见合成报道过的3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物(式I),解决了原有合成技术的缺乏,反应条件温和,操作简便,收率较高,可以实现实验室和工业生产的大规模制备。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细描述。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明,并不用于限定本发明。
相反,本发明涵盖任何由权利要求定义的在本发明的实质和范围上做的替代、修改、等效方法以及方案。进一步,为了使公众对本发明有更好的了解,在下文对本发明的细节描述中,详尽描述了一些特定的细节部分。对本领域技术人员来说没有这些细节部分的描述也可以完全理解本发明。
下面的实施例起说明本发明的作用。在实施例中,除非另有说明,份数按重量份数计算,百分率按重量百分率计算,温度为摄氏度。按重量计算的分数和按体积计算的份数之间的关系与克和立方厘米之间的关系相同。
实施例中涉及到的反应试剂的缩写如下所示:
NBS:N-溴代琥珀酰亚胺;
HCl:盐酸;
EtLi:乙基锂;
TEA:三乙胺;
DIPEA:二异丙基乙胺;
PE:石油醚;
THF:四氢呋喃;
MTBE:甲基叔丁基酸;
DCM:二氯甲烷;
EA:乙酸乙酯;
LiOH:氢氧化锂;
MeOH:甲醇;
EtOH:乙醇;
H2O:水;
2-Methyltetrahydrofuran:2-甲基四氢呋喃。
实施例1
本实施例提出一种3-((4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(化合物12)的制备方法,所述制备方法的合成路线包括:
其中,化合物2制备化合物3(步骤S1)的具体内容包括:
将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500.0g,2.18mol,1eq)和哌嗪(187.8g,2.18mol,1eq)溶于MeCN(3000mL)之中,加入TEA(441.8g,4.37mol,2.0eq)后观察到有放热现象,在室温下搅拌。4小时后,TLC(P:E=2:1,Rf=0.52)观察到原料完全消失。将反应体系过滤,用3L乙酸乙酯淋洗滤饼。滤液用等体积的饱和碳酸钠溶液洗涤2次,旋蒸后得到的有机相为淡黄色液体,即为化合物3(457.0g,1.95mol),收率为89%。直接投下一步进行反应。
化合物3制备化合物11(步骤S2)的具体内容包括:
将化合物3(410.0g,1.75mol,1eq)置于DCM(4L)之中,室温下搅拌。加入TEA(353.5g,3.5mol,2eq)后,体系澄清。再加入2-硝基苯磺酰氯(387.8g,1.75mol,1eq),体系逐渐有白色固体出现。在反应4小时后,TLC(P:E=1:1,Rf=0.45,UV254)点板监测,无原料剩余。将体系静置片刻,过滤。用DCM淋洗三次后,得到的淡黄色液体,经核磁确认为化合物11(649.0g,1.55mol),收率为88%。化合物11的H NMR(400Mz,CDCl3)为:7.73-7.68(m,3H),7.63-7.61(m,2H),7.60-7.59(d,1H),7.49-7.48(d,1H),7.41-7.38(t,1H),3.92(s,3H),3.57(s,2H),3.35-3.32(t,4H),2.56-2.53(t,4H)。
化合物11制备化合物12(步骤S3)的具体内容包括:
将化合物11(550.0g,1.31mol,1eq)溶于THF(1.5L)之中,将LiOH(47.1g,1.97mol,1.5eq)溶于H2O(1.5L)后,滴加到上述有机THF体系中,一开始呈浑浊的两相,随着时间推移变为澄清透明的单相。12小时后,TLC监测(DCM:MeOH=20:1,Rf=0.36,UV254nm)原料完全消失。用醋酸调节PH=7-8之间时,会出现大量白色固体。此时过滤得到白色固体,经核磁确认结构为化合物12(500.0g,1.23mol),收率为94%。化合物12的H NMR(400Mz,DMSO)为:7.99-7.97(m,3H),7.90-7.86(m,3H),7.46-7.44(t,1H),7.40-7.38(t,1H),5.00(br,1H),3.54(s,2H),3.18(s,4H),2.45(s,4H)。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于,
S1亲核取代反应中,哌嗪的用量为0.95当量时,最终分离纯化得到的化合物3收率为88%。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于,
S1亲核取代反应中,TEA的用量为1.0当量时,最终分离纯化得到的化合物3收率为80%。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于,
S2磺化反应中,采用先将2-硝基苯磺酰氯溶于DCM中,再加入TEA和化合物3,最终分离纯化得到的化合物11收率为57%。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于,
S2磺化反应中,TEA的用量为1.0当量时,最终分离纯化得到的化合物11收率为74%。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于,
S2磺化反应中,用DIPEA替换TEA作为含氮碱性有机物时,最终分离纯化得到的化合物11收率为92%。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于,
S2磺化反应中,用DIPEA替换TEA作为含氮碱性有机物时,最终分离纯化得到的化合物11收率为90%。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于,
S3水解反应中,滴加1MHCl四氢呋喃溶液代替醋酸时,最终分离纯化得到的化合物12收率为79%。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于,
S3水解反应中,滴加4MHCl水溶液代替醋酸时,最终分离纯化得到的化合物12收率为89%。
Claims (9)
1.一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法,所述3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物具有式I所示结构:
其特征在于,所述制备方法包括:
步骤S1,以3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(化合物2)为原料,通过亲核取代反应得到3-甲基-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(化合物3);
步骤S2,将3-甲基-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(化合物3)溶于适当的有机溶剂中,加入对应的磺酰氯、含氮碱性有机物或无机盐,得到一系列3-甲基-(4-磺胺哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯类化合物(式4);所述式4的化学结构式为:
步骤S3,通过水解反应,将3-甲基-(4-磺胺哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯类化合物(式4)转化为3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物(式I)。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,使用的磺酰氯试剂为烷基磺酰氯、芳基磺酰氯或芳烷基磺酰氯中的任意一种或多种,所述烷基磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、叔丁基磺酰氯、十二烷基磺酰氯、十五烷基磺酰氯中的任意一种或多种,所述芳基磺酰氯选自苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对乙基苯磺酰氯、对叔丁基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的任意一种或多种,所述芳烷基磺酰氯选自环己烷磺酰氯,对甲基环己烷磺酰氯、对乙基环己烷磺酰氯、对叔丁基环己烷磺酰氯中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤S2中,所述含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑中的任意一种或多种,所述有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤S2中,使用的有机溶剂种类为DCM,甲醇,乙腈,甲基叔丁基醚,乙醇,EA,THF或1,6-二氧六环中的任意一种或多种。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述R1选自苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、4-甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对叔丁基苯基中的任意一种或多种。
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