CN116099041A - 一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料及其制备方法与应用;本发明通过将高碘酸钠改性的聚合物材料和掺锶生物活性玻璃粉体材料溶解于PBS溶液中;加热搅拌均匀得到悬浮溶液;将明胶加入到悬浮溶液中得混合液,搅拌成胶,得到所述生物活性玻璃复合水凝胶支架材料。本发明的生物活性玻璃复合水凝胶支架通过改变氧化诱导骨髓间充质干细胞的衰老水平,增强了成骨能力,并且由于掺锶生物活性玻璃的加入提高了水凝胶的机械强度、降低了水凝胶的降解速率和溶胀率,更好的符合了骨缺损的要求。本发明的生物活性玻璃复合水凝胶支架无明显毒性,具有多孔性、自愈合性和细胞相容性,显现出良好的组织再生修复效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料、组织工程和再生医学技术领域,具体涉及一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料及其制备方法与应用。
背景技术
随着年龄的增长,增龄性改变也不可避免,因此老年人的口腔问题在许多方面表现出与年轻人不同的特点。由于全身和局部因素的影响,退性行变化会发生在颌骨,进而会出现牙齿松动脱落,咀嚼功能丧失等现象。这种变化与牙槽骨密不可分。对于老年人来说,身体各器官的功能逐渐退化,例如,牙槽骨缺损是人类功能退化的一种表现,被视为影响老年人健康的重要因素。有句古话,满齿不存,舌头犹在。这可以解释为,柔软和灵活的比硬的持续时间更长。同时也准确反映了老年人牙槽骨吸收的普遍情况。解决这个问题通常有两种不同的方法,一种是直接修复,另一种是戴假牙。当义齿悬挂在老年人自身牙齿上时,义齿的固位和稳定性明显提高。但无论是直接修复还是使用假牙,有一点是相同的:改善牙槽骨的状况是必要的。而改善牙槽骨状况就离不开提高衰老骨髓间充质干细胞的成骨能力。
高分子水凝胶是一种具有三维网络结构的软材料,能够吸收并保持大量的水分。高分子水凝胶具有良好的生物相容性和力学性能,在生物医学和生物工程领域具有重要的应用价值。水凝胶是可以更好贴切不规则缺损部位的一种材料,而席夫碱反应是一个动态反应。非动态化学键组装支架非常稳定,环境适应能力不高,易破碎;物理键或动态化学键组装支架微凝胶之间相互作用力较弱,力学性能较差,但是适应环境能力较强([1]李进,赵梓年,李征征,薛松,郑泽邻.自愈合水凝胶的合成机理及生物医学应用[J].材料导报,2019,33(19):3328-3335+3346.)。
生物活性玻璃本身就具有良好的促进成骨的能力,所以选择生物活性玻璃作为设计材料的主要出发点很是有必要。生物活性玻璃本身具有良好的生物相容性和可降解的,生物活性玻璃的结构不同于传统以-Si-O-Si-桥氧键为网络结构的玻璃,而是引入碱金属和碱土金属打断后的共价键网络形成,是非桥氧键。具有良好的生物活性和生物相容性的无机非金属材料。通过溶胶-凝胶法的制备方法,可以调控它的成分基于分子层级。在生物活性玻璃诸多特性中,骨缺损部位与生物活性玻璃的相互作用离不开它的离子释放机制,这个过程包括五个步骤,分别为离子溶出并于体液交换、网络结构遭到破环,Si-O键被打断、生物玻璃表面形成胶体层、无定形Ca-P层的形成和碳酸羟基磷灰石晶体层的形成。这一系列的生物活性玻璃和体液界面的无机化学反应是诱导成骨细胞增值,激活成骨相关基因,促进成骨细胞分化与钙化,最终具备良好的骨修复效果的前提。但是单纯的粉体材料在人体环境中存在容易溃散、随着体液游走的问题。
因此,开发一种环境适应能力强,同时具有较高力学性能和生物活性的水凝胶支架具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于衰老骨组织再生修复的生物活性玻璃复合水凝胶支架材料及其制备方法与应用,该支架材料利用氨基与醛基之间生成的动态键实现成胶,兼具多孔性、自愈合性和细胞相容性。
本发明的水凝胶应用主体是衰老个体,需要一定的力学强度但是不能对原组织进行二次损伤,所以选择动态键反应形成的水凝胶。从生产实际角度出发,要求骨修复体成分简单易得,避免交联剂过多的使用,采用简单便捷的自愈合反应就是处于此目的。这样做是对生物活性玻璃应用途径的拓展,更是进一步加强了对生物活性玻璃的认识,不断拓展新的视野、做出新的概括。
本发明作为载体的水凝胶,其组装原料之一为葡聚糖等聚合物材料,它主要从面包酵母细胞壁中提取,广泛应用于食品工业,获取途径广泛,于人体无明显毒副作用,羟基集团较多,易于被氧化产生醛基;另外一种组成材料是明胶,它具有良好的生物相容性且同样价格低廉易于获取。这种水凝胶材料制备方法简单,反应条件温和,满足实际需要。
本发明的生物活性玻璃由正硅酸乙酯、磷酸三乙酯、硝酸钙和硝酸锶为主煅烧制得。
本发明的目的通过以下技术方案之一实现。
一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)将高碘酸钠改性的聚合物材料和掺锶生物活性玻璃粉体材料溶解于PBS溶液中;加热搅拌均匀得到悬浮溶液;
(2)将明胶加入到步骤(1)所得悬浮溶液中得混合液,搅拌成胶,得到所述生物活性玻璃复合水凝胶支架材料。
优选的,步骤(1)所述聚合物材料为硫酸软骨素、葡聚糖、羧甲基壳聚糖、胶原和海藻酸钠中的一种。
优选的,步骤(2)所述高碘酸钠改性的聚合物材料、明胶以及掺锶生物活性玻璃粉体材料在混合液中的浓度分别为5-30wt%、5-40wt%和1-5wt%。
优选的,步骤(1)所述高碘酸钠改性的聚合物材料的制备包括如下步骤:向2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液中加入聚合物材料,溶解后加入高碘酸钠反应3-5小时,而后加入乙二醇搅拌终止反应,反应液经过透析后冻干,得到高碘酸钠改性的聚合物材料。
进一步优选的,所述2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的浓度为1-3wt%;所述2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的的pH为5-6;
进一步优选的,所述聚合物材料的用量为2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的20-30w/v%;
进一步优选的,所述高碘酸钠的用量为2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的1-10w/v%;
进一步优选的,所述加入高碘酸钠反应在30-50℃避光搅拌下进行;
进一步优选的,所述加入乙二醇搅拌的时间为20-40min。
优选的,步骤(1)所述掺锶生物活性玻璃粉体材料的制备包括如下步骤:
A、将无水乙醇和十二胺加入水中,搅拌均匀,得到澄清混合物;
B、往步骤A所述澄清混合物中加入正硅酸乙酯,然后滴加磷酸三乙酯,30-50℃下进行第一次搅拌反应,得到反应液,往所述反应液中加入四水硝酸钙和二水硝酸锶,继续30-50℃下进行第二次搅拌反应,室温陈化处理,得到陈化后的反应液;
C、将步骤B所述陈化后的反应液离心处理,取沉淀,洗涤,干燥,升温进行热处理,得到所述掺锶生物活性玻璃粉体材料。
进一步优选的,步骤A所述无水乙醇和水的体积比为(3-5):1;步骤A所述十二胺与水的质量体积比为1:(5-10)g/mL;
进一步优选的,步骤B所述正硅酸乙酯与步骤A所述无水乙醇的体积比为1:(3-6);步骤B所述磷酸三乙酯与正硅酸乙酯的体积比为(15-10):1;步骤B所述第一次反应的时间为20-60min;
进一步优选的,步骤B所述四水硝酸钙与二水硝酸锶的质量比为(1-2):1;步骤B所述四水硝酸钙与十二胺的质量比为1:(2-4);步骤B所述第二次反应的时间为2.5-4.5h;步骤B所述陈化处理的时间为18-24h;
进一步优选的,步骤C所述热处理的温度为600-650℃,热处理的时间为2-4h。
上述的制备方法制得的一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料。
上述的生物活性玻璃复合水凝胶支架材料在制备用于衰老骨组织再生修复的水凝胶支架中的应用。
本发明开发的基于化学动态键的复合水凝胶支架则能够很好地解决氧化衰老后间充质干细胞成骨的问题,能够发生自愈合而形成稳定的支架。该复合水凝胶支架具有以下优势:(1)自愈合性,保持水凝胶结构完整性,避免水凝胶功能丧失;(2)支架力学性能适中,在缺损部位能够保持一定的结构稳定性;(3)改变氧化诱导细胞衰老水平,促进诱导后细胞成骨水平;(4)制备方法简单易操作。综上所述,这种复合自愈合水凝胶支架,为组织再生修复提供了一种新的解决方案。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
(1)本发明提供的制备方法,选取掺锶生物活性玻璃、明胶和氧化葡聚糖三种材料进行复合,得到的复合水凝胶具有良好生物相容性和促进衰老骨组织修复性能,且合成材料来源广泛易得、成本低廉,合成方法简单便捷;通过冷冻干燥制备水凝胶支架,方法简单,质量稳定;
(2)本发明提供的制备方法,特选的具有良好生物相容性的高分子有机物-明胶,与氧化葡聚糖共混并采用冷冻干燥技术制备出多级孔结构,该结构利于细胞生长粘附;
(3)本发明通过氨基与醛基之间生成的动态键来组装水凝胶支架,反应条件比较温和,适用于组织工程。氨基与醛基对水凝胶的动态组装使得支架具有自愈合性能,且水凝胶自愈合性能可以更好的保持三维结构,亦是有利于细胞的生长。此外,醛基可进一步与周围组织上的蛋白质氨基发生氢键、席夫碱作用,能够将水凝胶支架粘附于周围组织,从而有效避免了水凝胶支架的移位。
附图说明
图1为本发明生物活性玻璃复合水凝胶组装发生的机理示意图;
图2a和图2b为实施例2的复合水凝胶支架的细胞相容性评价图;
图3为实施例3中所得到的复合凝胶组装体支架的冻干后截面扫描电镜图片;
图4为实施例4水凝胶支架的压缩模量图和压缩应力应变曲线图;
图5为实施例5水凝胶支架的降解曲线图;
图6为实施例6水凝胶支架的溶胀曲线图;
图7为实施例7水凝胶支架对衰老骨髓间充质干细胞衰老程度改变曲线;
图8为实施例8水凝胶支架对衰老骨髓间充质干细胞成骨能力程度改变曲线。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明做进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
以下所用高碘酸钠改性的葡聚糖的制备包括以下步骤:
(1)22g 2-(N-吗啉)乙磺酸固体,溶解于1L去离子水中,用1M盐酸溶液调节pH值为5.5,得到MES缓冲液;
(2)称取20g葡聚糖在50℃下磁力搅拌溶解到100mlMES缓冲液中。溶解后再分批次加入6g高碘酸钠,40℃避光反应4小时后,加入15ml乙二醇并将其搅拌30min终止反应。用8000-14000分子量的透析袋将溶液用去离子水透析3天,冻干得到高碘酸钠改性的葡聚糖。
以下所用生物活性玻璃的制备包括以下步骤:
A、将无水乙醇和十二胺加入水中(无水乙醇和水的体积比为4:1;十二胺与水的质量体积比为1:5g/mL),搅拌均匀,得到澄清混合物;
B、往步骤A所述澄清混合物中加入正硅酸乙酯(所述正硅酸乙酯与步骤A所述无水乙醇的体积比为1:5),然后滴加磷酸三乙酯(所述磷酸三乙酯与正硅酸乙酯的体积比为14.035:1),40℃下进行第一次搅拌反应30min,得到反应液,往所述反应液中加入四水硝酸钙和二水硝酸锶(所述四水硝酸钙与二水硝酸锶的质量比为1.148:1;所述四水硝酸钙与十二胺的质量比为1:2.424),继续40℃下进行第二次搅拌反3h;室温陈化处理24h,得到陈化后的反应液;
C、将步骤B所述陈化后的反应液离心处理,取沉淀,洗涤,干燥,升温至650℃进行热处理3h,得到所述掺锶生物活性玻璃粉体材料。
实施例1
(1)200mg高碘酸钠改性的葡聚糖加入到2ml PBS溶液中,升温到40℃搅拌溶解,再加入80mg的掺锶生物活性玻璃,搅拌之后得到悬浊液;
(2)趁热加入200mg明胶到步骤(1)中的悬浊液,搅拌,直到混合物发生明显的成胶现象,即得到水凝胶支架(掺锶生物活性玻璃的浓度为4%w/v,g/ml)。
本实施例的水凝胶支架的组装方式如图1所示,通过氨基与醛基之间的动态结合键实现组装。
以下实施例中所述“不掺杂生物活性玻璃的水凝胶”制备方法与上述掺锶生物活性玻璃的水凝胶支架相同,区别在于步骤(1)未加入掺锶生物活性玻璃;
以下实施例中所述“不掺锶生物活性玻璃的水凝胶”制备方法与上述掺锶生物活性玻璃的水凝胶支架相同,区别在于步骤(1)加入不掺锶的生物活性玻璃。
实施例2
实施例1的水凝胶支架的细胞相容性如图2a、图2b所示,以含有10v/v%胎牛血清的高糖培养基培养细胞,通过对比1天、3天、7天的细胞活性,通过cck-8细胞毒性测定和细胞活死染色结果,能够发现掺锶和不掺锶生物活性玻璃复合水凝胶均具有良好的细胞相容性,相比于不掺杂生物活性玻璃的水凝胶并无明显毒性。
实施例3
本实施例的复合支架冻干截面图如图3所示,实施例1制得掺锶生物活性玻璃的复合水凝胶后,冷冻于零下二十摄氏度48小时,送往冻干机冻干24小时得到支架。将支架在零下八十度液氮中浸泡5分钟,用手术刀切开得到截面。最后喷金,用高倍扫描电镜观察。可看到冻干之后,水凝胶的形貌为多孔性,且可以清晰看到后两组加入的生物玻璃颗粒。
实施例4
本实施例在控制应变速率的测试条件下,测试得到实施例1的没有生物活性玻璃、不掺锶生物活性玻璃以及掺锶生物活性玻璃制备的水凝胶支架的压缩应力应变曲线图,经过选取曲线直线段计算得到组装体的压缩模量,如图4所示。在无掺锶生物玻璃的情况下,微凝胶组装体支架的模量有限,处于比较低的水平;加入生物活性玻璃以后,两组的模量均有上升。
实施例5
本实施例测试得到实施例1的没有生物活性玻璃、不掺锶生物活性玻璃以及掺锶生物活性玻璃制备的水凝胶支架的降解曲线图,将不同的水凝胶浸泡在PBS并同时置于摇床中,称取剩余质量,如图5所示。在没有生物玻璃的情况下,微凝胶组装体支架的降解速率较快;加入生物活性玻璃以后,降解速率下降。
实施例6
本实施例测试得到实施例1的没有生物活性玻璃、不掺锶生物活性玻璃以及掺锶生物活性玻璃制备的水凝胶支架的溶胀曲线图,将三种不同的水凝胶浸泡在PBS并称取吸水后的质量直到溶胀平衡,如图6所示。在无生物玻璃的情况下,微凝胶组装体支架的溶胀率较大;加入生物活性玻璃以后,溶胀率下降。
实施例7
本实施例的细胞衰老水平变化是在H2O2氧化诱导后,测试了实施例1的水凝胶浸提液作用5天后的衰老标志物表达水平。如图7所示,通过对比P21、P53表达水平,能够发现复合水凝胶具有降低衰老水平的能力,掺锶的实验组效果较好。
实施例8
本实施例的细胞衰老水平变化是在H2O2氧化诱导后,测试了实施例1的水凝胶浸提液作用14天后的成骨基因表达水平。如图8所示,通过对比相关成骨基因表达水平,能够发现复合水凝胶具有促进H2O2氧化诱导的衰老骨髓间充质干细胞成骨的能力,掺锶的实验组效果较好。
本发明的实施例仅仅是为清楚地说明本发明所举的例子,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的专业人员而言,在上述实施例的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动,这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改,等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将高碘酸钠改性的聚合物材料和掺锶生物活性玻璃粉体材料溶解于PBS溶液中;加热搅拌均匀得到悬浮溶液;
(2)将明胶加入到步骤(1)所得悬浮溶液中得混合液,搅拌成胶,得到所述生物活性玻璃复合水凝胶支架材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述聚合物材料为硫酸软骨素、葡聚糖、羧甲基壳聚糖、胶原和海藻酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述高碘酸钠改性的聚合物材料、明胶以及掺锶生物活性玻璃粉体材料在混合液中的浓度分别为5-30wt%、5-40wt%和1-5wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述高碘酸钠改性的聚合物材料的制备包括如下步骤:向2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液中加入聚合物材料,溶解后加入高碘酸钠反应3-5小时,而后加入乙二醇搅拌终止反应,反应液经过透析后冻干,得到高碘酸钠改性的聚合物材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的浓度为1-3wt%;所述2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的的pH为5-6;
所述聚合物材料的用量为2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的20-30w/v%;
所述高碘酸钠的用量为2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液的1-10w/v%;
所述加入高碘酸钠反应在30-50℃避光搅拌下进行;
所述加入乙二醇搅拌的时间为20-40min。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述掺锶生物活性玻璃粉体材料的制备包括如下步骤:
A、将无水乙醇和十二胺加入水中,搅拌均匀,得到澄清混合物;
B、往步骤A所述澄清混合物中加入正硅酸乙酯,然后滴加磷酸三乙酯,30-50℃下进行第一次搅拌反应,得到反应液,往所述反应液中加入四水硝酸钙和二水硝酸锶,继续30-50℃下进行第二次搅拌反应,室温陈化处理,得到陈化后的反应液;
C、将步骤B所述陈化后的反应液离心处理,取沉淀,洗涤,干燥,升温进行热处理,得到所述掺锶生物活性玻璃粉体材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤A所述无水乙醇和水的体积比为(3-5):1;步骤A所述十二胺与水的质量体积比为1:(5-10)g/mL。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤B所述正硅酸乙酯与步骤A所述无水乙醇的体积比为1:(3-6);步骤B所述磷酸三乙酯与正硅酸乙酯的体积比为(15-10):1;步骤B所述第一次反应的时间为20-60min;步骤B所述四水硝酸钙与二水硝酸锶的质量比为(1-2):1;步骤B所述四水硝酸钙与十二胺的质量比为1:(2-4);步骤B所述第二次反应的时间为2.5-4.5h;步骤B所述陈化处理的时间为18-24h;步骤C所述热处理的温度为600-650℃,热处理的时间为2-4h。
9.由权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的一种生物活性玻璃复合水凝胶支架材料。
10.权利要求9所述的生物活性玻璃复合水凝胶支架材料在制备用于衰老骨组织再生修复的水凝胶支架中的应用。
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