CN116082342A - 一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的收率和产量不佳的问题，提供一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，该包括以N‑[(2Z)‑哌嗪‑2‑亚基]‑2,2,2‑三氟乙酰肼为原料，通过加热或在有机溶剂介质中加热进行环合反应，结束浓缩蒸馏除去体系中存在的水后，过滤，得到式Ⅰ化合物3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪游离态；再加入无水氯化氢试剂进行成盐反应，得到相应的式Ⅰ化合物3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐。具有产物收率和纯度高的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
磷酸西他列汀是由美国默克公司研制开发并于2006年10月经美国FDA批准的治疗II型糖尿病的新型降糖药物,其中，3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐是糖尿病治疗药西他列汀的关键中间体。该产品外观呈类白色-白色晶形固体，易溶解于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液。其结构如下式Ⅰ化合物所示：
目前，对于该磷酸西他列汀中间体3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(简称为西他列汀中间体吡嗪盐酸盐)合成的文献报道较多，如国际专利申请(公开号：WO2004087650A2)中公开的反应是采用甲醇、盐酸水溶液进行关环操作，转换完成滴加甲基叔丁基醚进行析晶得到产物。
此路线选用盐酸水溶液进行关环，但因产物在水中溶解度极大，尽管采用甲基叔丁基醚进行析晶操作，收率仍较低，且水的存在对产物的后续处理较困难，产物水溶性强，水与析出的固体产物同步存在，如不除水直接析晶处理，会导致产物收率降低，若要在反应结束后脱水，则在此状态下除水会更加困难，长时间的除水分，容易导致在处理过程中产生不必要的杂质，且也会影响产品的最终质量，外观发黄等现象。
如Yunnan Chemical Technology,Jul.2019,Vol.46,No.7中报道的采用95％乙醇水溶液作为溶剂，滴加盐酸乙醇溶液升温进行关环，再热滤后降温析晶得到产物。
该路线同样存在水残留问题，在此状态下除水会更加困难，长时间的除水分，容易导致在处理过程中产生不必要的杂质，且也会影响产品的最终质量，外观发黄等现象，收率降低等影响。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，解决的问题是如何避免水的存在对产物质量的影响，提高产品纯度和收率质量。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、以式Ⅱ化合物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼为原料，通过直接加热或在有机溶剂介质中加热进行环合反应，反应结束后，浓缩蒸馏除去体系中存在的水后，过滤，得到浓缩物式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪游离态；
B、再向上述浓缩物中加入无水氯化氢试剂进行成盐反应，得到相应的式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐；
本发明通过先将原料式Ⅱ化合物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼进行加热使环合形成游离态的产物，再进行蒸馏除水，这里游离态产物的形成使原料能形成环合的反应温度即可，相当于能够使原料式Ⅱ化合物在加热条件下形成关环的温度条件均在本发明的范围内，利用游离态的产物是液态，这样在浓缩蒸馏的过程中能够有效的将环合反应中生产的小分子水带出而除去，避免将反应过程中生成的水带入成盐反应中或当体系中加入有机溶剂介质也能够在对游离态的产物先进行的浓缩蒸馏中连同溶剂介质一并带出而除去，能够有效避免后续成盐反应体系中水的存在，且在形成盐酸盐之前进行除水处理，操作上也更方便，除水效率高，不会因水的存在导致产物收率降低的影响；且通过先形成游离态，能够在除水之后对浓缩的产物进行过滤，有效除去体系中存在的有机盐(乙二胺盐酸盐)以及固体杂质，更有效的实现保证产物质量的效果；然后，再使游离态的式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪进入下步与无水的氯化氢试剂进行成盐反应，成盐质量高，且成盐体系中基本不存在水，这样在后续形成式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的盐酸盐(西他列汀中间体吡嗪盐酸盐)固体后，无需考虑在成盐反应结束后考虑脱水的问题，保证产物的整体收率和纯度质量，且具有操作便捷，生产效率高等优点。
上述游离态的式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的结构式如下所示：
在上述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述有机溶剂介质选自能溶解式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪游离态的良性有机溶剂。能够使环合反应更好的进行，且在后续除水的过程中，利用浓缩蒸馏时溶剂蒸出带去水分，更高效的除去体系中反应形成的小分子水或所采用的溶剂带入的水分，使对体系中存在的水脱除更彻底和高效。
作为进一步的优选，上述能溶解式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪游离态的良性有机溶剂，能够使产物溶解的有机溶剂均能够实现本目的，为了更好的保证反应目的的实现，最好使所述式Ⅱ化合物与上述良性有机溶剂的质量比为1：2～5。进一步的还可使所述能溶解式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪游离态的良性有机溶剂中，能够使有效分散溶质的溶剂均可，最好使所述良性有机溶剂选自C1-C5的醇溶剂、非水溶性有机溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种，这些溶剂在作为溶剂使用时均能实现本发明的目的，为了更好的说明溶剂的优选方案，以及考虑到成本等因素和对产物达到更优的选择，作为更进一步优选，所述C1-C5的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或几种；所述非水溶性有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种；所述腈类溶剂选自乙腈；所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种。进一步的对于上述的良性有机溶剂的用量可根据一般反应中对溶剂的使用量调整即可，并不受限制。
在上述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法中，步骤A中所述反应的温度只要能够使原料式Ⅱ化合物中的酰肼结构形成关环的反应温度均可形成游离态式I化合物的结构，为更好的控制反应温度，使反应更有效的进行，可控制在反应体系所采用良性有机溶剂的沸点以下(包括回流温度)的温度进行反应，进一步可控制在30℃以上的反应温度进行上述环合反应。作为优选，步骤A中所述环合反应的温度为35℃～80℃。还可进一步使所述的环合反应温度控制在50℃～75℃进行反应，最好使环合反应的时间控制在3～8h。
在上述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述无水氯化氢试剂选自氯化氢或氯化氢有机溶剂混合溶液。进一步的优选，所述氯化氢有机溶剂混合溶液选自氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢异丙醇或氯化氢乙酸乙酯。采用这些无水氯化氢溶剂混合溶液，能够使反应有效的得到盐酸盐，又能够有效的控制体系中水分的存在，无需考虑成盐反应结束后脱水操作，提高产物的质量，保证产物纯度和收率质量，提高生产效率。
在上述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法中，步骤B中所述成盐反应在无水有机溶剂体系下进行，最好使溶剂体系在能溶解游离态的式I化合物的无水有机溶剂体系下均可。作为优选，步骤B中所述成盐反应在醇溶剂或酯溶剂中进行，这里的醇溶剂最好采用C1-C5的醇溶剂，酯溶剂最好可采用C1-C5的羧酸与C1-C5的醇反应形成的酯溶剂。作为更进一步的优选，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种，酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或几种。
本发明的西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法的反应流程图可通过以下反应方程式来表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.通过先加热环合形成游离态产品，该游离态为液体，使能够有效的通过浓缩去除反应生成的水以及加入的有机溶剂带入的水，避免带入后续成盐反应体系中，除水效果更高效，有效的实现得到的产物具有高纯度和高收率的优点，且避免后续的除水因素，操作更简单，处理效率高，效果优异；此外形成游离态可以在液体状态下进行过滤，去除有机盐以及固体杂质，更有效的实现提高产物纯度质量的要求。
2.通过在成盐反应中重新加入醇溶剂或酯溶剂，再与加入的氯化氢等进行成盐，能更有效的控制体系的水分，更有利于显著提高产品的收率。
附图说明
图1是本发明的实施例1得到的产物的HPLC谱图分析。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在洁净的反应瓶中加入900g乙醇溶剂和原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后，搅拌状态下，升温至65℃～70℃，控制温度并进行保温反应3～4h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加200g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到湿品烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐310g，外观呈白色晶体，收率为95.0％，HPLC纯度检测为100.0％，产物的HPLC图谱分析如图1所示。
实施例2
在洁净的反应瓶中加入900g甲苯溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至65℃～70℃，控制温度并进行保温反应6～8h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加200g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将湿品烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐308g，外观呈白色晶体，收率为94.4％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例3
在洁净的反应瓶中加入1000g甲醇溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至50℃～55℃，控制温度并进行保温反应3～4h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加230g质量百分数为30％的盐酸乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到干品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐307g，外观呈白色晶体，收率为94％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例4
本实施例的产物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐具体的制备方法同实施例1一致，区别仅在于将其中的环合反应中的溶剂采用乙腈进行代替，用量相同，加入的乙腈的量为900g，得到相应的固体产物湿品，且将湿品烘干后的固体产物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐305g，外观呈白色晶体，收率为93.4％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例5
在洁净的反应瓶中直接加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，无需加入溶剂，直接升温至65℃～70℃，控制温度并进行保温反应4h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中反应产生的水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加210g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐303.7g，外观呈白色晶体，收率为93.0％，HPLC纯度检测为99.8％。
实施例6
在洁净的反应瓶中加入900g二氧六环溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至65℃-70℃，控制温度并进行保温反应3.5h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加230g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐312g，外观呈白色，收率为95.5％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例7
在洁净的反应瓶中加入900g四氢呋喃溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至50℃～55℃，控制温度并进行保温反应4h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水异丙醇溶剂，再滴加220g质量百分数为30％的氯化氢异丙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐309g，外观呈白色，收率为94.7％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例8
在洁净的反应瓶中加入800g异丙醇溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至回流状态，控制温度并进行保温反应4.5h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的异丙醇溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加200g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐308.5g，外观呈白色晶体，收率为94.5％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例9
在洁净的反应瓶中加入900g乙酸乙酯溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至70℃～75℃，控制温度并进行保温反应5h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙酸乙酯溶剂，再滴加220g质量百分数为30％的氯化氢乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐307.6g，外观呈白色，收率为94.3％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例10
在洁净的反应瓶中加入900g二氯甲烷和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至回流状态下，控制温度并进行保温反应8h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水乙醇溶剂，再滴加200g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐308g，外观呈白色晶体，收率为94.4％，HPLC纯度检测为100.0％。
实施例11
在洁净的反应瓶中加入900g氯苯和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼300g，然后搅拌状态下，升温至75℃～80℃，控制温度并进行保温反应5h，保温反应结束后，进行蒸馏去除反应体系中的溶剂和水分，取样分析体系中水分＜0.5％，将液态状的浓缩物进行过滤，再向过滤后的浓缩物中加入900g无水异丙醇溶剂，再滴加200g质量百分数为30％的氯化氢异丙醇溶液，滴加完毕后，降温至0～5℃，搅拌充分析晶后，抽滤得到固体产物湿品，将得到的固体产物烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐306g，外观呈白色晶体，收率为93.8％，HPLC纯度检测为100.0％。
比较例1
向洁净的反应瓶中加入900g质量百分数为95％乙醇溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼100g，升温至65-70℃后，直接滴加67g质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，保温搅拌1～2小时，再趁热过滤，降至0～5℃，搅拌析晶充分后，抽滤得到固体湿品，烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐95.6g，收率为87.8％，HPLC纯度检测为100.0％。
比较例2
向洁净的反应瓶中加入400g甲醇和原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼100g，然后，搅拌状态下升温至55-60℃，滴加67g质量百分数为30％的氯化氢甲醇溶液，保温搅拌反应1-2小时，趁热过滤，降至0-5℃，充分析晶后，抽滤得到固体湿品，烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐89.9g，收率为82.6％，HPLC纯度检测为100.0％。
比较例3
向洁净的反应瓶中加入900g质量百分数为95％乙醇溶剂和加入原料N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼100g，升温至65-70℃后，直接滴加67g和质量百分数为30％的氯化氢乙醇溶液，保温搅拌1～2小时，再趁热过滤，滤液进行浓缩至一半体积，然后降至0～5℃，搅拌析晶充分后，抽滤得到固体湿品，烘干得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐99.3g，收率为91.2％，HPLC纯度检测为99.2％。
为了更好的说明本发明的方法得到的产物具体操作简单，易于处理的优点，以下对于采用本发明的方法得到的产物与比较例中得到的产物湿品烘干的控制过程中进行比较说明。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1.一种西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、以式Ⅱ化合物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼为原料，通过直接加热或在有机溶剂介质中加热进行环合反应，反应结束后，浓缩蒸馏除去体系中存在的水后，过滤，得到浓缩物式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪游离态；
B、再向上述浓缩物中加入无水氯化氢试剂进行成盐反应，得到相应的式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐；
2.根据权利要求1所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机溶剂介质选自能溶解式Ⅰ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪游离态的良性有机溶剂。
3.根据权利要求2所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述良性有机溶剂选自C1～C5的醇溶剂、非水溶性有机溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述C1-C5的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或几种；所述非水溶性有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种；所述腈类溶剂选自乙腈；所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述环合反应的温度为35℃～80℃。
6.根据权利要求1-4任意一项所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述无水氯化氢试剂选自氯化氢或氯化氢有机溶剂混合溶液。
7.根据权利要求6所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述氯化氢有机溶剂混合溶剂选自氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢异丙醇或氯化氢乙酸乙酯。
8.根据权利要求6所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述成盐反应在醇溶剂或酯溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述西他列汀中间体吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种，酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或几种。
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