CN116063302A - 一种α-咔啉及其衍生物的制备方法 - Google Patents

一种α-咔啉及其衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种α‑咔啉及其衍生物的制备方法，是以碱为促进剂，在有机溶剂条件下，邻‑3‑吡啶基‑苯胺类化合物在80‑110℃惰性气体条件下反应2‑6h；反应结束后加水淬灭，有机溶剂萃取，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到α‑咔啉衍生物。本发明以碱为促进剂，惰性气体条件下在有机溶剂中芳基胺与吡啶类杂环C2位发生加成消除反应，脱去氢气得到α‑咔啉类化合物。这种方法有以下优点：方法简单，高的原子经济性，避免使用了昂贵的过渡金属，温和的反应条件，产生的是环境友好的副产物。

Description

一种α-咔啉及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种α-咔啉及其衍生物的制备方法。
背景技术
α-咔啉化合物是很多天然产物和药物的重要结构单元(Zhang J.Y.，Guo M.C.，Org.Lett.2019，21，1331-1336)，另外，这些化合物可以用来制备配体，人工染料，电子材料和光学材料(Hwang J.，Lee C.，Jeong J.E.，ACSAppl.Mater.Interfaces.2020，12，8485-8494)。因此，发展了很多种合成α-咔啉化合物的方法。在这些方法中，最经典的方法是改进的Graber-Ullmann反应(C.Schneider，D.Gueyrard，F.Popowycz，B.Joseph，P.G.Goekjian，Synlett.2007，14，2237-2241)和Diels-Alder反应(A.Tahri，K.J.Buysens，E.V.V.D.Eycken，D.M.Vandenberghe，G.J.Hoornaert，Tetrahedron.1998，54，3211-3226；P.Molina，M.Alajarin，A.Vidal，P.Sanchez-Andrada，J.Org.Chem.1992，57，929-939)以及过渡金属催化偶联。这些方法的缺点是需要预制备三氮唑或预留卤素等官能团，同时反应路线较长，需要昂贵的过渡金属以及反应后贵金属的残留，不利于原子经济性。因此探索绿色高效的合成方法仍是急需的，而无过渡金属催化的CDC偶联胺化反应可以很好的解决这一问题。CDC偶联胺化反应是Ar-H/N-H键直接偶联，不需要预官能团化。在过去的几十年中，直接Ar-H胺化构建N-芳基化合物的研究主要集中在铱，钯，铁，铜，钴，银，锰等过渡金属催化(Park Y，Kim Y，Chang S.Chem.Rev.2017，117，9247-9301；Cho S H，Kim J Y，Kwak J，Chang S.Chem.Soc.Rev.2011，40，5068；Yuan J，Liu C，Lei A.Chem.Commun.2015，51，1394-1409；Kim H，Chang S.ACS Catal.2016，6，2341-2351)。这种方法是过渡金属在导向基的辅助下插入Ar-H键形成稳定的环状金属络合中间体，并和有机胺反应生成含C-N键的目标产物。
尽管过渡金属催化的Ar-H直接胺基化反应广泛应用，但是也存在一系列的缺点，例如：1)需要用到昂贵的配体和催化剂，以及添加剂；2)需要较苛刻的条件(高温或者长时间反应)；3)产生重金属污染，尤其是在合成对重金属含量要求较高的化合物时；4)反应底物中导向基团的去除。通过文献调研我们发现，无金属催化的Ar-H/N-H直接偶联的反应研究较少，仍然存在很大的挑战性和研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非过渡金属条件下直接氧化脱氢偶联(CDC)制备α-咔啉化合物的方法，利用邻-3-吡啶基-苯胺类化合物中的氮杂芳环作为Ar-H来源，苯胺等芳香胺作为胺源，在t-BuOK体系下，实现分子内氮杂芳环的直接芳胺化反应。这种方法有以下优点：方法简单，高的原子经济性，避免使用了昂贵的过渡金属，温和的反应条件，产生的是环境友好的副产物。
本发明所述的α-咔啉化合物的制备方法，是以碱为促进剂，在有机溶剂条件下，邻-3-吡啶基-苯胺类化合物在80-110℃惰性气体条件下反应2-6h；反应结束后加水淬灭，有机溶剂萃取，柱层析分离(V石油醚∶V乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到α-咔啉及其衍生物。
进一步的，所述邻-3-吡啶基-苯胺类化合物包括通式(1)表示的化合物：
Figure BDA0004095012440000021
其中，X＝C(碳)或N(氮)；R1、R2、R3、R4、R5、R6为氢、C1～C40的脂肪基团、C4～C60内的芳香基团、烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、烷基、羟基、羧基、醛基、羰基、酯基、氨基、磺基、酰胺或者卤素。
进一步地，所述的促进剂碱为有机碱t-BuOK、t-BuONa或无机碱KOH、NaOH、K2CO3中的一种，优选t-BuOK，促进剂的用量为邻-3-吡啶基-苯胺类化合物摩尔量的6～12倍。
进一步地，所述的有机溶剂可为甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、1，4-二氧六环、乙醚、四氯化碳，所述有机溶剂当量为邻-3-吡啶基-苯胺类化合物40～100当量。
本发明α-咔啉及其衍生物的合成通式为：
Figure BDA0004095012440000022
本发明相对于现有技术具有以下优点：
1、本发明在碱为促进剂的促进下，由邻-3-吡啶基-苯胺类化合物进行反应，通过直接氧化脱氢偶联(CDC)的方法，一步即可高效得α-咔啉化合物，该反应原料及促进剂廉价易得，合成工艺简单；
2、反应条件温和，绿色，原子经济，且产率优良(可达99％)；
3、后处理简单，避免使用了昂贵的过渡金属；
4、反应能实现克级制备。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：2a-2g制备。
将邻-3-吡啶基苯胺类化合物1a-1h(0.2mmo1)和t-BuOK(1.2mmo1)加入Schlenktube中，用惰性气体置换三次，在惰性气体氛围下加入甲苯(1.0ml)，于80-110℃下反应2-6h。反应混合物直接加硅胶粉拌样，柱色谱(洗脱剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到纯品α-咔啉2a-2g。
其合成路线如下：
Figure BDA0004095012440000031
表1合成条件和产物
Figure BDA0004095012440000032
产物的结构式和波谱分析如下：
(1)9H-pyrido[2，3-b]indole：2a
2a的结构式为：
Figure BDA0004095012440000041
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，8.45(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.2，7.0，1.2Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.37(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.32-7.18(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ151.8，146.0，138.7，128.3，126.5，121.0，120.3，119.3，115.1，114.9，111.1.
(2)8-methyl-9H-pyrido[2，3-b]indole：2b
2b的结构式为：
Figure BDA0004095012440000042
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，8.50-8.39(m，2H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，2.56(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ152.6，146.3，138.5，128.8，127.5，121.1，120.4，119.9，118.9，116.0，115.4，17.5.
(3)6-fluoro-9H-pyrido[2，3-b]indole：2c
2c的结构式为：
Figure BDA0004095012440000043
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，8.43(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.23(td，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.3，156.0，153.0，147.2，135.6，129.4，121.2(d，J＝10Hz)，115.3，114.8(d，J＝25Hz)，112.7(d，J＝9Hz)，107.3(d，J＝24Hz).
(4)6-methoxy-9H-pyrido[2，3-b]indole：2d
2d的结构式为：
Figure BDA0004095012440000051
1H NMR(400MHz，DMSO-J6)δ11.64(s，1H)，8.47(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.84(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ153.9，152.7，146.4，133.8，128.9，121.2，116.2，115.7，114.9，112.4，104.3，56.
(5)2-(trifluoromethyl)-9H-pyrido[2，3-b]indole：2e
2e的结构式为：
Figure BDA0004095012440000052
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，8.75(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，2H)，7.32-7.25(m，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ151.4，142.4(m)，140.6，130.2，128.7，124.2，122.6，120.7，119.9，118.9，112.1，111.7(q，J＝3Hz)
(6)6-isopropyl-9H-pyrido[2，3-b]indole：2f
2f的结构式为：
Figure BDA0004095012440000053
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，9.42(s，1H)，8.91(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.45(m，2H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ155.5154.9，149.0，138.9，128.1，122.1，121.4，119.2，114.3，112.3.
(7)1，9-dihydropyrido[2，3-b]pyrrolo[3，2-f]indole：2g
2g的结构式为：
Figure BDA0004095012440000061
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，10.98(s，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.9，1.5Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.34(p，J＝1.5Hz，1H)，7.09(ddd，J＝7.6，4.9，1.4Hz，1H)，6.55-6.49(m，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ153.3，144.7，137.0，136.8，127.2，125.3，123.6，116.7，116.3，114.4，112.0，101.4，92.0.
实施例2：克级反应制备2a
将邻-3-吡啶基苯胺1a(1.7g，10mmol)和t-BuOK(11.4g，100mmo1)加入Schlenktube中，用惰性气体置换三次，在惰性气体氛围下加入甲苯(50ml)，于100℃下反应8h。反应混合物直接加硅胶粉拌样，柱色谱(洗脱剂：V石油醚∶y乙酸乙酯＝1/1)分离，得到纯品α-咔啉2a，白色固体1.4g，产率85％。
其合成路线如下：
Figure BDA0004095012440000062
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种α-咔啉及其衍生物的制备方法，其特征在于，以碱为促进剂，在有机溶剂条件下，邻-3-吡啶基-苯胺类化合物在80-110℃惰性气体条件下反应2-6h；反应结束后加水淬灭，有机溶剂萃取，柱层析分离，得到α-咔啉及其衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种α-咔啉及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述邻-3-吡啶基-苯胺类化合物为具有通式(1)所示结构的化合物：
Figure FDA0004095012420000011
其中，X＝C或N；
R1、R2为氢、C1～C40的脂肪基团、C4～C60内的芳香基团、烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、烷基、羟基、羧基、醛基、羰基、酯基、氨基、磺基、酰胺或者卤素。
3.根据权利要求2所述的一种α-咔啉及其衍生物的的制备方法，其特征在于，所述C1～C40的脂肪基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，所述C4～C60内的芳香基团为吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的一种α-咔啉及其衍生物的的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：在反应容器中加入原料邻-3-吡啶基-苯胺类化合物，然后加入碱，反应容器置换惰性气体三次，在惰性气体条件下加入有机溶剂，于80～110℃下搅拌2～6h，通过柱层析得到α-咔啉及其衍生物。
5.根据权利要求4所述的一种α-咔啉及其衍生物的的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、1，4-二氧六环、乙醚或四氯化碳，所述有机溶剂当量为原料40～100当量。
6.根据权利要求4所述的一种α-咔啉及其衍生物的的制备方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾，所述叔丁醇钾当量为原料6～12当量。
7.根据权利要求4所述的一种α-咔啉及其衍生物的的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氩气或者氮气。
8.根据权利要求4所述的一种α-咔啉及其衍生物的的制备方法，其特征在于：所述柱层析为以硅胶或者中性氧化铝为固定相的柱层析技术，洗脱剂采用V石油醚∶y乙酸乙酯＝10∶1～1∶10比例的混合洗脱剂。
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