CN116059435A - 一种用于小血管栓塞的粘合剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种用于小血管栓塞的粘合剂及其制备方法。所述的粘合剂重量份组分：氰基丙烯酸酯单体60‑90份，聚氰基丙烯酸酯粉末5‑30份，增塑剂5‑30份，阻聚剂0.01‑0.5份，抗氧化剂0.01‑0.5份；所述粘合剂粘度≤1000cp，固化时间20‑180s；聚氰基丙烯酸酯粉末是由氰基丙烯酸酯单体中加入丙酮、甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一种作为良溶剂配制成氰基丙烯酸酯溶液，将该溶液以1‑35mL/min进料速度喷雾干燥获得，其重均分子量在10万~20万之间。本发明在聚氰基丙烯酸酯粉末在制备过程中，有效控制了其高分子量，减缓单体的固化速度，起到适当固化、栓塞血管作用；粘合剂中甲醛残留低，有效降低过敏反应的风险。

Description

一种用于小血管栓塞的粘合剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种用于小血管栓塞的粘合剂，还涉及了该粘合剂的制备方法。

背景技术

小静脉血管管径在2毫米以下，300微米以上，由于动力的关系，回流易受阻，血管突出皮肤表面，多发生静脉曲张，形成小血栓塞；曲张的小静脉破溃后形成小腿溃疡、长期不愈。

目前用于静脉小血管栓塞治疗方法主要有泡沫硬化剂注射。泡沫硬化剂的工作原理是注入血管后，因含气体体积变大增加了聚多卡醇与血管壁接触的面积，损伤血管内皮，促进血栓形成，从而闭塞血管。泡沫硬化剂需现场把液体硬化剂与气体来回抽充混合制成细小泡沫后注射，制备时间久。术后需立即用弹力绷带适当加压包扎。同时，泡沫硬化剂与血管壁接触时间充分，可能加重患者毒性反应、硬化剂外溢等不良反应，造成皮肤坏死、溃疡等。

粘合剂注射闭合是一种较好的治疗病变血管方式，其中，氰基丙烯酸酯粘合剂效果较为突出，但是氰基丙烯酸酯类粘合剂在用于小血管栓塞方面存在一定临床风险，主要表现在两个方面：第一为异位栓塞；第二为血管壁变薄。其中异位栓塞是由于粘合剂粘度过低，在血管中固化所形成的的凝块太小，不能封堵靶血管，而是随着血液一起流动，最终封堵正常血管导致。血管壁变薄是由于粘合剂固化所形成的的凝块太大而引起被封堵部位膨大变形、且使局部血管壁长期受压而变薄导致，容易引起血管破裂。同时小血管贴近皮肤表层，粘合剂中残留甲醛会加重过敏、炎症等不良反应。目前报道的此类粘合剂的制备工艺仍存在这些问题，市售Venaseal产品适用于大血管的栓塞，例如下肢大隐静脉血管。

目前氰基丙烯酸酯在小血管栓塞的临床领域，主要体现在胃底静脉曲张的栓塞上。但由于采用氰基丙烯酸单体，成胶速度较快，很容易在小血管部位因凝胶块过大引起血管壁变薄甚至破裂出血的风险。即使有些厂家加入过多的阻聚剂，仍然未能解决此类粘合剂在小血管上固化过快的风险，而且加入过多的阻聚剂，使得粘合剂酸性大，也会引起生物安全性问题。

在现有技术中，也有通过热引发自由基聚合来得到自增粘型医用胶用于下肢静脉曲张治疗，虽不引入其他物质，但是随着聚合反应的进行，温度的升高，氰基丙烯酸酯中的残留甲醛快速释放到医用胶中，不易挥发，引发过敏、加剧炎症、刺激的发生率，引成患者不适，导致不良事件的发生；此外，医用胶的高粘度增大了注射到小血管的阻力，可能出现未完全填充血管提前固化的情况。

发明内容

结合上述存在的现状，目前来说安全、有效用于小血管栓塞的粘合剂应具备三个特点，一是粘度可控，既能有效在适用部位栓塞又不能引起异位栓塞；过低的粘度易被血液冲淡，造成异位栓塞，引起肺栓塞/脑梗/血栓的风险，过高的粘度不易植入小血管的适用部位；二是固化时间适中，粘合剂固化形成的凝块大小与要封堵的血管内径相应，既能避免异位栓塞，又不引起血管壁变薄。三是甲醛含量低，有效降低引起过敏反应/炎症反应的风险。由鉴于此，本发明提供了一种用于小血管栓塞的粘合剂及其制备方法。通过添加特定制得聚氰基丙烯酸酯作为粘合剂的增稠剂，达到粘合剂的粘度可控目的，同时通过优化控制聚氰基丙烯酸酯高分子量减缓单体的固化速度；通过特定工艺使得粘合剂中较低的甲醛残留，降低引发过敏或炎症反应的风险。

本发明通过在聚氰基丙烯酸酯的制备过程中控制其高分子量进而减缓其在室温下快速固化的时间。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种用于小血管栓塞粘合剂，所述粘合剂包括如下重量份组分：

氰基丙烯酸酯单体60-90份，聚氰基丙烯酸酯粉末5-30份，增塑剂5-30份，阻聚剂0.01-0.5份，抗氧化剂0.01-0.5份。所述粘合剂粘度≤1000cp，固化时间20-180s；

优选的，所述的氰基丙烯酸酯单体为ɑ-氰基丙烯酸乙酯、ɑ-氰基丙烯酸正丁酯、ɑ-氰基丙烯酸正辛酯、ɑ-氰基丙烯酸异丁酯、ɑ-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。

优选的，所述的氰基丙烯酸酯单体为聚ɑ-氰基丙烯酸正丁酯。

优选的，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种。

优选的，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。

优选的，所述的阻聚剂为磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、二氧化硫中的至少一种。

优选的，所述的阻聚剂为二氧化硫。

优选的，所述的抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、羟基茴香醚、叔丁基儿茶酚、硝基苯、对苯二酚中的至少一种。

优选的，所述的抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。

本发明粘合剂以聚氰基丙烯酸酯(粉末状)为增稠剂，所述的聚氰基丙烯酸酯是聚ɑ-氰基丙烯酸乙酯、聚ɑ-氰基丙烯酸丁酯、聚ɑ-氰基丙烯酸辛酯、聚ɑ-氰基丙烯酸异丁酯、聚ɑ-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。

本发明还提供了一种聚氰基丙烯酸酯的制备方法，具体如下：

室温下将氰基丙烯酸酯单体或者氰基丙烯酸酯溶液中加入良溶剂溶解配制成氰基丙烯酸酯液体，磁力搅拌后将液体用蠕动泵加入喷雾干燥设备中进行干燥，即得聚氰基丙烯酸酯粉末。

为了克服一般氰基丙烯酸酯粘合剂在室内温度下快速固化，粘合剂未完全填充血管就固化，治疗效果差的不足，本发明添加了特定分子量的聚氰基丙烯酸酯，找到了更为适合的良溶剂，在制备聚氰基丙烯酸酯过程中将重均分子量控制在10万-20万之间；有效地控制了聚氰基丙烯酸酯的高分子量，减缓单体的固化速度，起到适当固化、栓塞血管作用。

优选的，所述良溶剂为丙酮、甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一种；对于添加量，氰基丙烯酸酯：良溶剂＝10:0-200，w/t。

优选的，氰基丙烯酸酯液体加入喷雾干燥设备时的进料速度为1-35mL/min，进料温度22-27℃；所述喷雾干燥中的喷嘴气体流量为5-60L/h；干燥温度150-300℃，干燥时间1-60s。

优选的，氰基丙烯酸酯液体加入喷雾干燥设备时的进料速度为20mL/min。

优选的，喷雾干燥中的喷嘴气体流量为30L/h。

优选的，喷雾干燥温度150℃，喷雾干燥时间30s。

为了有效克服氰基丙烯酸酯中的残留甲醛，本发明在制备聚氰基丙烯酸酯将氰基丙烯酸酯溶液用蠕动泵加入喷雾干燥设备中进行干燥；经过喷雾干燥，聚合过程由于喷雾干燥室内温度高，在干燥良溶剂的同时，甲醛也会快速挥发，降低了粘合剂残留甲醛含量，治疗时降低了炎症、过敏不良反应的发生率。

本发明还提供了一种所述粘合剂的制备方法，包括如下步骤：

加入氰基丙烯酸酯单体、增塑剂、阻聚剂、抗氧化剂室温下搅拌均匀；在搅拌的前提下，缓慢加入聚氰基丙烯酸酯粉末；所有原料加入后，继续搅拌待固体粉末完全溶解；最后过滤。

本发明的有益效果在于：

1.在聚氰基丙烯酸酯(粉末状，下同)在制备过程中，本发明选择丙酮、二甲基亚砜、甲基丁酮等作为良溶剂并配合1-35mL/min的进料速度，有效控制了其分子量为10万-20万，制备高分子量聚酯与单体的聚合比低分子量聚酯更慢，发挥了高分子量聚酯时的阻聚特征，减缓单体的固化速度，起到适当固化、栓塞血管作用；特别是对于小血管，避免固化过快，凝胶块状过大，引起血管壁薄的问题。

2.聚氰基丙烯酸酯在制备过程中，将氰基丙烯酸酯液体用蠕动泵加入喷雾干燥设备中进行干燥；经过喷雾干燥，聚合过程的甲醛快速挥发降低了粘合剂残留甲醛含量，治疗时降低了炎症、过敏不良反应的发生率。

3.粘合剂不引入其他物质，生物相容性好，患者不会感到明显的异物植入；采用自身聚合的聚氰基丙烯酸酯作为粘合剂的增稠剂，通过控制增稠剂的添加量，达到粘合剂的粘度可控目的，既能在适用部位有效栓塞又不会被血液冲淡引起异位栓塞。

附图说明

图1是喷雾干燥设备示意图；

图2是实施例3的聚合物粉末大小均一，分散均匀粒径图片；

图3是实施例11粘合剂的分子量检测图；

图4是实施例5聚合物的分子量检测图；

图5是对比例2聚合物的颗粒图。

具体实施方式

为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。

实施例1-6聚氰基丙烯酸酯的制备

一种用于小血管栓塞的粘合剂，该粘合剂的组分如下：

氰基丙烯酸酯单体，聚氰基丙烯酸酯粉末，增塑剂，阻聚剂，抗氧化剂，该粘合剂粘度≤1000cp。

所述的氰基丙烯酸酯单体为聚ɑ-氰基丙烯酸正丁酯；

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯；

所述的阻聚剂为二氧化硫；

所述的抗氧化剂为丁基羟基茴香醚；

其中，聚氰基丙烯酸酯的制备方法如下：

室温下将氰基丙烯酸酯单体加入良溶剂溶解配制成氰基丙烯酸酯液体(添加量，氰基丙烯酸酯单体：良溶剂＝10:100，W/T)，磁力搅拌30min，将液体用蠕动泵加入喷雾干燥设备中进行干燥，进料速度为20mL/min，喷嘴气体流量为30L/h，进料温度25℃。干燥温度150℃，干燥时间30s，即得聚氰基丙烯酸酯粉末。收集粉末，称重，计算产率。

实施例1-6的聚氰基丙烯酸酯粉末制备过程中添加的组分种类不相同，具体见下表1，其余均相同；并进行产率、分子量、甲醛含量及粒径性能检验。

对比例1

与实施例的区别在于，采用的聚氰基丙烯酸酯粉末制备方法不同，具体的如下：

采用沉淀法制备聚氰基丙烯酸酯粉末。即室温下，将氰基丙烯酸正丁酯10g在机械搅拌下缓慢加入到异丙醇50g(第一不良溶液)中，反应1h后，加入纯化水100g(第二不良溶液)继续搅拌30min，将混合溶液转移至布氏漏斗中，连接循环水式真空泵进行过滤，然后真空干燥6h，收集粉末，称重，计算产率。

对比例2

采用乳液聚合法制备聚氰基丙烯酸酯粉末。即在酸性介质中加入1％的Dextran表面活性剂，将氰基丙烯酸正丁酯10g在磁力搅拌下加入到上述溶液中，反应3h后，用NaOH溶液调节至中性，然后真空干燥10h，收集，称重，计算产率。

实施例与对比例1-2的组分配比，组分种类均不相同，具体见下表1；并进行产率、分子量、甲醛含量及粒径性能检验。

1.产率公式：干燥后粉末质量/氰基丙烯酸正丁酯投料质量；

2.分子量检测：凝胶渗透色谱检测；

3.甲醛残留：使用紫外分光光度仪检测；

4.粒径检测：使用倒置荧光显微镜检测。

表1聚氰基丙烯酸酯产品性能检验

上述数据看出，实施例1-6聚氰基丙烯酸酯粉末重均分子量集中10万-20万左右，分散系数在1.0-2.0范围内，分子量分布均一，甲醛残留低。

对比例1聚氰基丙烯酸酯粉末重均分子量为5001，偏低，在作为增稠剂加入粘合剂中起不到阻聚效果，导致粘合剂的固化时间快，固化时间太快，粘合剂未完全填充小血管就固化，治疗效果差。

对比例2聚氰基丙烯酸酯颗粒出现两个重均分子量(见图5)，颗粒大小不均一，分散系数大，溶解性差，易从粘合剂中渗透出去。

实施例7-12、对比例3-4用于小血管栓塞的粘合剂的制备。

用于小血管栓塞的粘合剂的制备方法如下：

在玻璃瓶中加入主成分ɑ-氰基丙烯酸正丁酯、增塑剂为柠檬酸三乙酯、阻聚剂为二氧化硫、抗氧化剂为丁基羟基茴香醚，室温下搅拌1h；在搅拌的前提下，缓慢加入增稠剂聚ɑ-氰基丙烯酸正丁酯粉末(实施例3制备)；所有原料加入后，继续搅拌3h待固体粉末完全溶解；最后用0.65μm过滤网进行过滤。实施例7-12及对比例3-4仅组分配比不同，组分种类均相同，具体见下表2。

表2粘合剂组分

对实施例7-12及对比例3-4，进行固化时间、柔韧性、粘度、甲醛残留、搭接-剪切拉伸承载强度、伤口闭合强度、推注性能检验性能评价：

1.固化时间：在直径为90mm的平皿中，加入0.3g/L的NaHCO₃溶液30-50mL，在距液面约1cm处滴下一滴样品，记录样品固化时间。

2.柔韧性：粘合剂固化后成膜，用直径0.3cm的玻璃棒从任意位置挑起，弯折180度，来回5次，膜不破裂。

3.粘度：参考GB/T 2794-2013《胶黏剂粘度的测定单圆筒旋转粘度计法》。

4.甲醛残留：紫外分光光度法。

5.搭接-剪切拉伸承载强度：参考YY/T 0729.1《组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分：搭接-剪切拉伸承载强度》。

6.伤口闭合强度：参考YY/T 0729.4《组织粘合剂粘接性能试验方法第4部分：伤口闭合强度》。

7.推注性：使用注射器吸取粘合剂，后连接一段白色透明的50cm长的输送导管，每一次推压注射器，目视粘合剂应能从输送导管中连续流出。

具体结果见下表3。

表3性能测评

上述数据看出，实施例7-12，随着增稠剂含量的增加，粘合剂的粘度呈上升趋势，甲醛残留呈下降趋势。

对比例3，不添加增塑剂等，粘合剂的固化速度太快，粘合剂未完全填充血管就固化，治疗效果差，同时甲醛残留高。

对比例4，添加增稠剂过多，粘合剂较粘稠，医生注射所需推注力大，体验感差，费时。

本发明中的粘合剂粘度小于1000cp，具有一定的粘度使得不会被血液冲淡，降低栓塞的风险，且粘度恰当，粘性并未太高，减小了推注注射器的阻力，方便医生操作。

此外，本发明氰基丙烯酸酯粘合剂固化时间适中，20-180s范围，并没有像一般的氰基丙烯酸酯粘合剂一样在室内温度下快速固化，使得粘合剂固化形成的凝块大小与要封堵的血管内径相应度极高，既能避免异位栓塞，又不引起血管壁变薄；是由于聚氰基丙烯酸酯在制备过程中，有效的控制了聚氰基丙烯酸酯的高分子量，高分子量的聚酯具有一定的阻聚特征，减缓单体的固化速度，起到适当固化、栓塞血管作用。

Claims (10)

1.一种用于小血管栓塞粘合剂，其特征在于，所述粘合剂包括如下重量份组分：氰基丙烯酸酯单体60-90份，聚氰基丙烯酸酯粉末5-30份，增塑剂5-30份，阻聚剂0.01-0.5份，抗氧化剂0.01-0.5份；

所述粘合剂粘度≤1000cp，固化时间20-180s；

所述聚氰基丙烯酸酯的重均分子量在10万-20万之间。

2.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于，所述的氰基丙烯酸酯单体为ɑ-氰基丙烯酸乙酯、ɑ-氰基丙烯酸正丁酯、ɑ-氰基丙烯酸正辛酯、ɑ-氰基丙烯酸异丁酯、ɑ-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。

3.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种。

4.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于，所述的阻聚剂为磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、二氧化硫中的至少一种。

5.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于，所述的抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、羟基茴香醚、叔丁基儿茶酚、硝基苯、对苯二酚中的至少一种。

6.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于，以聚氰基丙烯酸酯粉末为增稠剂，所述的聚氰基丙烯酸酯是聚ɑ-氰基丙烯酸乙酯、聚ɑ-氰基丙烯酸丁酯、聚ɑ-氰基丙烯酸辛酯、聚ɑ-氰基丙烯酸异丁酯、聚ɑ-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。

7.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于，所述聚氰基丙烯酸酯粉末的制备方法如下：

室温下将氰基丙烯酸酯单体或者氰基丙烯酸酯溶液中加入良溶剂溶解配制成氰基丙烯酸酯液体，磁力搅拌后将液体用蠕动泵加入喷雾干燥设备中进行干燥，即得聚氰基丙烯酸酯粉末。

8.如权利要求7所述的粘合剂，其特征在于，所述良溶剂为丙酮、甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一种；对于添加量，氰基丙烯酸酯：良溶剂=10:0~200，w/t。

9.如权利要求7所述的粘合剂，其特征在于，氰基丙烯酸酯液体加入喷雾干燥设备时的进料速度为1-35mL/min，进料温度22-27℃；所述喷雾干燥中的喷嘴气体流量为5-60L/h；干燥温度150-300℃，干燥时间1-60s。

10.用于小血管栓塞粘合剂的制备方法，包括如下步骤：

将氰基丙烯酸酯、增塑剂、阻聚剂、抗氧化剂室温下搅拌均匀；在搅拌的条件下，缓慢加入聚氰基丙烯酸酯粉末；所有原料加入后，继续搅拌待固体粉末完全溶解；最后过滤，即得；

所述的粘合剂中：氰基丙烯酸酯单体60-90份，聚氰基丙烯酸酯粉末5-30份，增塑剂5-30份，阻聚剂0.01-0.5份，抗氧化剂0.01-0.5份。

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