CN116159177A - 一种用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其制备方法。本发明的粘合剂是通过以下步骤获得的：（1）聚氰基丙烯酸酯粉末的制备；（2）粘合剂的制备：将氰基丙烯酸酯50‑85份、增塑剂5‑30份、阻聚剂0.01‑0.5份、抗氧化剂0.01‑0.5份搅拌均匀，并缓慢加入聚氰基丙烯酸酯粉末10‑30份，继续搅拌至溶解完全、过滤，即得。本发明所制备粘合剂重均分子量在0.5万‑10万，粘度在500‑3000 cp，甲醛含量低，植入血管中，不会被血液冲淡，且不随血液流动，降低了异位栓塞的风险，同时也降低了过敏和炎症的风险，此外，粘合剂的固化时间小于20 s，在植入到靶静脉位置时，能快速聚合，形成凝块封堵血管。

Description

一种用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其制备方法。
背景技术
大隐静脉是位于下肢内侧的浅表静脉，自足部至大腿根部，再到下肢深静脉中。一般来讲，静脉壁的弹性性能较差和静脉血管内过高的压力是导致大隐静脉曲张的直接原因。病变的浅静脉表现为伸长、扩张和蜿蜒屈曲，多发生于持久从事站立工作和体力劳动的人群，如教师、售货员、外科医生等。
粘合剂注射闭合是近几年兴起的非热闭合治疗大隐静脉曲张方式，该方法能避免热闭合治疗可能引起的热损伤和疼痛感，同时又能有效地闭合静脉主干。
其中，氰基丙烯酸酯粘合剂的发展最为迅速，与其它几种粘合剂相比，氰基丙烯酸酯粘合剂具有众多优点，如：单组分、无溶剂，流动性好、室温即可快速固化；化学性能稳定，不会降解出有害物质；粘度低的同时具有较高的粘结强度。
但是，大隐静脉血管粗，要求粘合剂的粘度高一些，成胶速度要快，所以治疗大隐静脉所需的粘合剂需具备一定的粘稠度，过高的粘度不易植入大隐静脉的适用部位，反之，粘度太稀，易被血液冲洗到非治疗处，引发异位栓塞，严重时造成死亡，常见的增加粘度的方式是引入其他增稠剂，但是生物安全性又得不到保障。
此外，氰基丙烯酸酯类粘合剂在用于静脉栓塞方面同样存在一定临床风险，主要表现在两个方面：第一为过敏反应/炎症反应；第二为肺栓塞/脑梗/血栓风险。
其中，过敏反应/炎症反应是由于固化后的医用胶释放的甲醛容易与人体组织中的胺基发生反应导致；肺栓塞/脑梗/血栓是由于粘合剂在血管中固化所形成的的凝块大小与封堵的靶血管内径不相符导致。其中市售用于大隐静脉栓塞的产品就有很多此类不良事件的报道，并且目前报道的此类粘合剂的制备工艺仍存在这些问题。
如专利US 20150314022A1中披露了，对粘合剂采用干热灭菌方式，温度范围110-120℃，时间1-2h，随着灭菌温度的升高，气体分子间运动加强，氰基丙烯酸酯中的甲醛能够迅速释放到粘合剂中，在治疗大隐静脉时，发生炎症的概率大大提高。
CN113679876A中采用了醋酸丁酯纤维素作为增稠剂，虽提高了医用组织粘合剂的粘度，但因引入了其他材料，影响了生物安全性和物理化学性能的平衡，对患者造成刺激等不良反应。
CN114796590A中通过热引发自由基聚合来得到自增粘型医用胶，通过控制热引发固化的时间来有效调控医用胶的粘度(600-3000cp)，制备过程中虽不引入其他物质，但是随着聚合反应的进行，温度的升高，氰基丙烯酸酯中的残留甲醛快速释放到医用胶中，不易挥发，进而加剧炎症、刺激的发生率，造成患者不适。
综上分析，目前安全、有效用于大隐静脉栓塞的粘合剂应具备三个特点：一是甲醛含量低，有效降低过敏反应/炎症反应的风险；二是粘度可控，既能有效在适用部位栓塞又不能引起异位栓塞；三是快速固化，粘合剂可以快速栓塞大隐静脉，也能避免异位栓塞。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其制备方法。
本发明的用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂是先采用沉淀的方法制备出聚氰基丙烯酸酯粉末。主要依据是：聚氰基丙烯酸酯粉末在不同溶剂中的溶解性差异显著，而第一不良溶剂中含有微量的氢氧根离子，氰基丙烯酸酯发生微弱聚合反应，形成粒径较小的乳状液，得到低分子量聚合物，在第二不良溶液中含有较多量的氢氧根离子，快速聚合，终止反应，析出，分层，得到聚氰基丙烯酸酯粉末的晶型均一。
本发明用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂的制备方法，具体是按照以下步骤实现的：
(1)聚氰基丙烯酸酯粉末的制备
室温下，将氰基丙烯酸酯在机械搅拌下缓慢加入到第一不良溶剂中，聚合，然后加入第二不良溶剂，聚合沉淀，过滤、干燥得到聚氰基丙烯酸酯粉末；
(2)粘合剂的制备
将氰基丙烯酸酯、增塑剂、阻聚剂、抗氧化剂于室温下搅拌均匀，并缓慢加入步骤(1)所制备的聚氰基丙烯酸酯粉末，继续搅拌至固体粉末溶解完全，过滤，即得用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂。
以上的步骤中，所述的氰基丙烯酸酯单体选自氰基丙烯酸酯为α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。
优选的，氰基丙烯酸酯单体为α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯中的至少一种。
所述的聚氰基丙烯酸酯选自聚α-氰基丙烯酸乙酯、聚ɑ-氰基丙烯酸丁酯、聚α-氰基丙烯酸辛酯、聚α-氰基丙烯酸异丁酯、聚α-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。
优选的，聚氰基丙烯酸酯选自聚α-氰基丙烯酸正丁酯、聚α-氰基丙烯酸正辛酯中的至少一种。
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种。
优选的，增塑剂为柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯中的至少一种。
所述的阻聚剂为磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、二氧化硫中的至少一种。
优选的，阻聚剂为磷酸、二氧化硫中的至少一种。
所述的抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、羟基茴香醚、叔丁基儿茶酚、硝基苯、对苯二酚中的至少一种。
优选的，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、对苯二酚中的至少一种。
上述步骤(1)中，所述的第一不良溶剂为弱酸性水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇、异戊醇中的至少一种。
优选的，第一不良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
上述步骤(1)中，所述的第二不良溶剂为纯化水、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、醋酸钠溶液、乙酸钾中的至少一种。
优选的，第二不良溶剂为水、碳酸氢钠溶液中的至少一种。
其中，第一不良溶剂的质量为氰基丙烯酸酯质量的5～20倍，第二不良溶剂的质量为氰基丙烯酸酯质量的10～50倍。
此外，本发明的粘合剂各配方原料的重量份数为：氰基丙烯酸酯单体50-85份、聚氰基丙烯酸酯10-30份、增塑剂5-30份、阻聚剂0.01-0.5份、抗氧化剂0.01-0.5份。
此外，按照上述步骤制备获得的用于治疗大隐静脉曲张的粘合剂及其应用，也在本发明的保护范围之内。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供了一种粘度可控，粘度为500-3000cp的，甲醛含量低，能快速固化(固化时间＜20s)，用于大隐静脉栓塞治疗的粘合剂及其制备方法。
(2)本发明采用自身聚合的聚氰基丙烯酸酯作为粘合剂的增稠剂，通过控制增稠剂的添加量，达到粘合剂的粘度可控目的，既能在适用部位有效栓塞，又不会被血液冲淡引起异位栓塞。
(3)本发明的聚氰基丙烯酸酯粉末在制备过程中，经多次洗涤，有效地清除了聚合过程的甲醛，使得粘合剂中较低的甲醛残留，且有效控制低分子量，使分子量保持在0.5万-10万的范围内，较低分子量的聚酯仍具有一定聚合特征，和单体一起促进固化，起到快速固化、闭合血管作用。
(4)本发明的粘合剂不引入其他物质，生物相容性好，不仅降低了炎症、过敏不良反应的发生率，而且患者不会感到明显的异物植入。
附图说明
图1为实施例5聚氰基丙烯酸酯粉末的分子量检测图；
图2为实施例5聚氰基丙烯酸酯粉末的粒径范围图；
图3为实施例5聚氰基丙烯酸酯粉末的粒径图片；
图4为实施例5聚氰基丙烯酸酯粉末的甲醛残留检测图；
图5为对比例4粘合剂在烘箱内部的放置位置图；
图6为对比例4粘合剂的固化图。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好地理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
实施例1-5
室温下，将氰基丙烯酸正丁酯在机械搅拌下缓慢加入到异丙醇中，反应1h后，加入纯化水继续搅拌30min，将混合溶液转移至布氏漏斗中，连接循环水式真空泵进行过滤，然后真空干燥6h，收集粉末，称重，计算产率。
各实施例的组分种类均相同，仅组分配比不同，具体组分的配比情况见表1。
表1实施例1-5各组分的配比情况
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
α-氰基丙烯酸正丁酯(g) 10 10 10 10 10
异丙醇(g) 50 80 100 200 200
纯化水(g) 100 200 300 400 500
实施例6-10
室温下，将氰基丙烯酸正丁酯在机械搅拌下缓慢加入到乙醇中，反应1h后，加入碳酸氢钠继续搅拌30min，将混合溶液转移至布氏漏斗中，连接循环水式真空泵进行过滤，后真空干燥6h，收集粉末，称重，计算产率。
各实施例的组分种类均相同，仅组分配比不同，具体组分的配比情况见表2。
表2实施例6-10各组分的配比情况
Figure BDA0004058592070000071
实施例11-16
在玻璃瓶中加入α-氰基丙烯酸正丁酯、增塑剂柠檬酸三乙酯、阻聚剂二氧化硫、抗氧化剂丁基羟基茴香醚，室温下搅拌1h，并缓慢加入增稠剂聚α-氰基丙烯酸正丁酯粉末(实施例5制备)；
将所有原料加入后，继续搅拌3h直至固体粉末完全溶解，最后用0.65μm过滤网进行过滤。
各实施例的组分种类均相同，仅组分配比不同，具体组分的配比情况见表3。
表3实施例11-16各组分的配比情况
Figure BDA0004058592070000072
Figure BDA0004058592070000081
对比例1-3
室温下，将氰基丙烯酸正丁酯在机械搅拌下缓慢加入到异丙醇中，反应1h后，直接将混合溶液转移至布氏漏斗中，连接循环水式真空泵进行过滤，后真空干燥6h，收集粉末，称重，计算产率。
各对比例的组分种类均相同，仅组分配比不同，具体组分的配比情况见表4。
表4对比例1-3的组分配比情况
实施例 对比例1 对比例2 对比例3
α-氰基丙烯酸正丁酯(g) 10 10 10
异丙醇(g) 10 20 30
纯化水(g) 20 40 80
对比例4
采用文献报道的热聚合方法制备粘度高的粘合剂，具体步骤如下：
在容器中加入氰基丙烯酸正丁酯75g、柠檬酸三乙酯25g、二氧化硫50mg、丁基羟基茴香醚60mg，所有原料加入后于室温下搅拌1h，待固体粉末完全溶解，后放入电热鼓风干燥箱中进行加热，加热温度为140℃，时间3h。各组分的配比均相同，仅干燥箱内放置位置不同，如图5所示，分别放置在烘箱内部四个角及中心位置。
Figure BDA0004058592070000082
Figure BDA0004058592070000091
上述数据看出，采用热聚合方法制备的粘合剂工艺很不稳定，干燥箱不同位置粘度差异较大，甚至出现固化的现象，并且甲醛的残留高，伤口闭合强度低。
实施例17
对实施例1-5及对比例1-3所制备获得的聚氰基丙烯酸酯粉末进行产率、分子量、甲醛含量性能检验。
其中，分子量采用凝胶渗透色谱检测；甲醛残留使用紫外分光光度仪检测，检测结果见表5。
表5实施例1-5及对比例1-3的聚氰基丙烯酸酯粉末性质情况
检测项目 产率(％) 重均分子量 分子量分散系数 甲醛含量(ppm)
实施例1 93 5001 1.27 13
实施例2 92 18231 1.23 15
实施例3 95 98596 1.13 37
实施例4 96 50016 1.17 6
实施例5 94 10023 1.00 5
实施例6 95 15000 1.07 17
实施例7 93 27931 1.12 18
实施例8 94 68879 1.23 19
实施例9 95 100006 1.14 51
实施例10 96 9078 1.05 17
对比例1 75 203001 2.38 584
对比例2 72 204897 2.49 449
对比例3 77 203475 2.35 365
本发明所要制备的氰基丙烯酸酯粉末，由于其在不同溶剂中的溶解性差异，因此采用两步沉淀的方法制备聚氰基丙烯酸酯粉末。具体机理为：第一不良溶剂中含有微量的氢氧根离子，氰基丙烯酸酯发生聚合反应生成低分子量聚合物，在第二不良溶液中终止聚合，析出，使得聚氰基丙烯酸酯粉末的晶型均一。
另外，氰基丙烯酸酯在不良溶剂中经多次洗涤，有效地降低了聚氰基丙烯酸酯粉末的残留甲醛含量。
并且，从上表的数据中也可以看出，实施例1-5聚氰基丙烯酸酯粉末重均分子量集中在0.5万-10万，分散系数在1.0-1.27范围内，较小，甲醛含量低。
实施例6-10中，特别是实施例3、实施例9，由于制备的氰基丙烯酸酯粉末的重均分子量较大，与之而来的也是较高的甲醛含量，因此对于氰基丙烯酸酯粉末的分子量的控制也是很有必要的。
对比例1-3，甲醛含量明显上升，重均分子量也变大，分散系数也高；这是由于聚氰基丙烯酸酯粉末在第一不良溶液中析出困难，产率低，极易团聚，同时第二不良溶剂的洗涤不充分，聚氰基丙烯酸酯粉末甲醛含量明显上升很多。
实施例18
对实施例11-16所获得的粘合剂的固化时间、柔韧性、粘度、甲醛残留、搭接—剪切拉伸承载强度、伤口闭合强度等性能进行检验。
性能评价方法及标准
(1)固化时间：在直径为90mm的平皿中，加入0.3g/L的NaHCO3溶液30-50mL，在距液面约1cm处滴下一滴样品，记录样品固化时间。
(2)柔韧性：粘合剂固化后成膜，用直径为0.3cm的玻璃棒从任意位置挑起，弯折180度，膜不破裂。
(3)粘度：参考GB/T 2794—2013《胶黏剂黏度的测定单圆筒旋转黏度计法》。
(4)甲醛残留：使用紫外分光光度仪检测。
(5)搭接—剪切拉伸承载强度：参考YY/T 0729.1《组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分：搭接—剪切拉伸承载强度》。
(6)伤口闭合强度：参考YY/T 0729.4《组织粘合剂粘接性能试验方法第4部分：伤口闭合强度》。
各项性能的检测结果见表6。
表6实施例11-16的粘合剂性能情况
Figure BDA0004058592070000111
从上述数据中可以看出，随着增稠剂含量的增加，粘合剂的粘度呈上升趋势，甲醛残留呈下降趋势。
另外，当前市售用于大隐静脉栓塞治疗的同类产品的甲醛残留为689ppm，远远高于本发明所制备的粘合剂中甲醛残留含量。
实施例19
生物学评价：参考GBT 16886.12-2005医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品中标准表面积和浸提液体积表，模拟临床使用情况，粘合剂封堵血管固化成不规则形状固体，因此采用严格的浸提比例，0.2g/mL。
Figure BDA0004058592070000121
将实施例13制备的粘合剂液滴固化按照0.2g/mL的浸提比例，在37℃下浸泡24h得到试验液，根据GB/T16886.5(浸提液介质为MEM培养基)测试细胞毒性；在37℃下浸泡72小时得到试验液，根据GB/T16886.10(浸提液介质为生理盐水和棉籽油)测试皮内刺激性和致敏，发现细胞毒性(细胞增值率83.42％)、皮内刺激性、致敏性均合格，临床使用安全。
相较于现有技术，粘合剂的生物学评价常用固化成膜后按照面积浸提，虽然细胞毒性、皮内刺激、致敏性均合格，例如采用了1.25cm2/mL的浸提比例，浸提时间24h，此条件下粘合剂稀释比例比本发明更大，氰基丙烯酸酯单体的溶出更少，毒性相应也小，结果更容易合格。

Claims (10)

1.一种用于治疗大隐静脉曲张粘合剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）聚氰基丙烯酸酯粉末的制备
室温下，将氰基丙烯酸酯在机械搅拌下缓慢加入到第一不良溶剂中，聚合，然后加入第二不良溶剂，聚合沉淀，过滤、干燥得到聚氰基丙烯酸酯粉末；
（2）粘合剂的制备
将氰基丙烯酸酯、增塑剂、阻聚剂、抗氧化剂于室温下搅拌均匀，并缓慢加入步骤（1）所制备的聚氰基丙烯酸酯粉末，继续搅拌至固体粉末溶解完全，过滤，即得粘合剂。
2.如权利要求1所述的粘合剂的制备方法，其特征在于，所述的氰基丙烯酸酯单体选自α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。
3.如权利要求1所述的粘合剂的制备方法，其特征在于，所述的聚氰基丙烯酸酯选自聚α-氰基丙烯酸乙酯、聚α-氰基丙烯酸丁酯、聚α-氰基丙烯酸辛酯、聚α-氰基丙烯酸异丁酯、聚α-氰基丙烯酸异辛酯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的阻聚剂为磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、二氧化硫中的至少一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、羟基茴香醚、叔丁基儿茶酚、硝基苯、对苯二酚中的至少一种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的第一不良溶剂为弱酸性水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇、异戊醇中的至少一种；
第二不良溶剂为纯化水、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、醋酸钠溶液、乙酸钾中的至少一种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一不良溶剂的质量为氰基丙烯酸酯质量的5～20倍，第二不良溶剂的质量为氰基丙烯酸酯质量的10～50倍。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各原料的重量份数为：氰基丙烯酸酯单体50-85份、聚氰基丙烯酸酯10-30份、增塑剂5-30份、阻聚剂0.01-0.5份、抗氧化剂0.01-0.5份。
10.按照如权利要求1所述的方法所制备的粘合剂在治疗大隐静脉曲张中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117298328A (zh) * 2023-11-30 2023-12-29 四川国屹医疗科技有限公司 一种医用粘合剂

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