CN116056730A - 组织、脏器的相互作用的检测剂 - Google Patents

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CN116056730A CN202180054613.1A CN202180054613A CN116056730A CN 116056730 A CN116056730 A CN 116056730A CN 202180054613 A CN202180054613 A CN 202180054613A CN 116056730 A CN116056730 A CN 116056730A
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Abstract

本发明涉及一种含有通式(1‑0)所表示的化合物作为有效成分的组织、脏器的相互作用的检测剂。
Figure DDA0004107588370000011
[通式(1‑0)中，R表示‑O(CH2)n‑、‑O(CH2)nOC2H4‑、‑CH2O(CH2)n‑或‑CH2O(CH2)nOC2H4‑，n表示1～5的整数，Q1表示F或‑OCH3]。

Description

组织、脏器的相互作用的检测剂
技术领域
本发明涉及一种组织、脏器的相互作用的检测剂。
背景技术
近年来，已知构成生物体的各种脏器并非各自单独地发挥功能，而是彼此密切关联并作为一个系统维持平衡而发挥功能，由此维持健康状态。又，还已知该平衡的紊乱成为各种疾病的原因，不仅影响成为疾病的主要原因的脏器，还会影响与其具有密切关系的脏器，进而自疾病中恢复还受到来自其它脏器的因素的帮助(所谓的脏器关联)。
作为该脏器关联的例子，例如已知所谓的“心肾综合征”，即当心脏的功能降低时，因其影响肾脏的功能也降低，反之，当肾脏的功能降低的情形时，心脏的功能也再次降低。又，例如公开了糖尿病为阿尔茨海默型痴呆症的后天性危险因素，且教导了脑与末梢脏器(特别是胰腺)的关联(例如，非专利文献1～3)。又，例如公开了对于增加胰腺β细胞的数量的机制，重要的是通过肝脏、脑及胰腺的神经系统(例如，非专利文献4)，且教导了肝脏、脑及胰腺的关联。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Neurology，2010年，75卷，9号，764-770页
非专利文献2：The Journals of Gerontology，2005年，60卷，4号，471-475页
非专利文献3：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2010年，107卷，15号，7036-7041页
非专利文献4：Nature Communications，2017年，8卷，论文编号1930
发明内容
[发明所要解决的技术问题]
认为所谓的脏器关联例如为通过激素等生理活性物质的脏器间的相互作用、通过神经系统的脏器间的相互作用等通过某些网络的脏器间的相互作用的结果。
现有作为评价各脏器的功能的方法，已知如下方法：对各脏器特有的生化指标(例如，血中肌酐浓度、血中尿素氮(BUN)浓度、血中天冬氨酸转氨酶(AST)浓度、血中丙氨酸转氨酶(ALT)浓度、血中胰岛素浓度、血中脑利尿钠肽浓度)进行测定而进行评价。然而，由于各脏器的功能变动反映至各生化指标的时间不同、各生化指标可受到多个因素的影响、进而各生化指标的测定方法的敏感度不同等，因此在使用现有的生化指标的评价方法中，无法准确掌握各脏器功能的相关关系，不易对所谓的脏器关联等脏器间的相互作用进行检测及评价。
因此，本发明的目的在于提供一种可检测所谓的脏器关联等生物体的组织、脏器间的相互作用的组织、脏器的相互作用的检测剂。又，本发明的目的还在于：提供一种检测组织、脏器的相互作用的方法；提供一种用于检测组织、脏器的相互作用的组织、脏器的相互作用检测程序；及提供一种用于检测组织、脏器的相互作用的组织、脏器的相互作用检测装置。
[解决技术问题的技术手段]
本发明涉及一种组织、脏器的相互作用的检测剂，其含有通式(1-0)所表示的化合物(以下，也称为“化合物(1-0)”)作为有效成分。
Figure BDA0004107588350000021
通式(1-0)中，R表示-O(CH2)n-、-O(CH2)nOC2H4-、-CH2O(CH2)n-或-CH2O(CH2)nOC2H4-，n表示1～5的整数，Q1表示F或-OCH3。
化合物(1-0)可用于线粒体复合物-I(以下，也称为“MC-I”)的功能评价。化合物(1-0)累积于各脏器，进而成为与各脏器的MC-I活性成正比的累积量，因此可根据化合物(1-0)的累积量评价各脏器的功能。
又，如下述实施例所示，在使用正常大鼠(认为可成为健康状态下的组织、脏器的关联模型)及糖尿病模型大鼠(认为可成为由胰腺功能降低所导致的高血糖诱发其它脏器的功能降低的状态下的组织、脏器的关联模型)的试验中，各组织、脏器中的化合物(1-0)的累积量显示出在组织、脏器间良好的相关关系(正相关关系)。这意味着可通过根据化合物(1-0)的累积量，判定各组织、脏器的功能有无相关关系，而检测各组织、脏器间的相互作用。即，本发明的组织、脏器的相互作用的检测剂以化合物(1-0)作为有效成分，因此可用于检测各组织、脏器间的相互作用的用途。进而，如下述实施例所示，即使在认为反映各组织、脏器的功能的各组织、脏器特有的生化指标不存在相关的情形时，化合物(1-0)的累积量也显示出在组织、脏器间良好的相关关系(正相关关系)。即，可通过本发明的组织、脏器的相互作用的检测剂对使用现有的生化指标的评价方法无法检测的组织、脏器间的相互作用进行检测。
又，本发明还涉及一种组织、脏器的相互作用的检测方法，其包括：将本发明的检测剂给予至对象的工序；对作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的有效成分(化合物(1-0))进行检测的工序；对作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分(化合物(1-0))的累积量进行定量解析的工序；及基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分(化合物(1-0))的累积量有无相关关系的工序。
进而，本发明还涉及一种组织、脏器的相互作用检测装置，其具备：获取机构，其获取通过对给予了本发明的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的有效成分(化合物(1-0))的检测数据；定量解析机构，其根据所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分(化合物(1-0))的累积量进行定量解析；及判定机构，其基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分(化合物(1-0))的累积量有无相关关系。
进而，本发明还涉及一种组织、脏器的相互作用检测程序，其用于使计算机作为如下机构发挥功能：获取机构，其获取通过对给予了本发明的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的有效成分(化合物(1-0))的检测数据；定量解析机构，其根据所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分(化合物(1-0))的累积量进行定量解析；及判定机构，其基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分(化合物(1-0))的累积量有无相关关系。
[发明效果]
根据本发明，可提供一种可检测所谓的脏器关联等生物体的组织、脏器间的相互作用的组织、脏器的相互作用的检测剂。又，根据本发明，可提供一种检测组织、脏器的相互作用的方法；提供一种用于检测组织、脏器的相互作用的组织、脏器的相互作用检测程序；及提供一种用于检测组织、脏器的相互作用的组织、脏器的相互作用检测装置。
附图说明
图1是表示一实施方式的组织、脏器的相互作用检测装置的硬件性构成的概略图。
图2是表示一实施方式的组织、脏器的相互作用检测装置的功能性构成的概略图。
图3是一实施方式的组织、脏器的相互作用的检测方法的流程图。
图4(A)～(F)是表示[18F]BCPP-BF在各组织、脏器(脑、心脏、棕色脂肪细胞、胰腺、肝脏、肾脏)中的累积量的图。
图5(A)是表示[18F]BCPP-BF在脑及心脏中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-BF在脑及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。(C)是表示[18F]BCPP-BF在脑及胰腺中的累积量的关系的图。(D)是表示[18F]BCPP-BF在脑及肝脏中的累积量的关系的图。(E)是表示[18F]BCPP-BF在脑及肾脏中的累积量的关系的图。
图6(A)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及胰腺中的累积量的关系的图。(C)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及肝脏中的累积量的关系的图。(D)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及肾脏中的累积量的关系的图。
图7(A)是表示[18F]BCPP-BF在棕色脂肪细胞及胰腺中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-BF在棕色脂肪细胞及肝脏中的累积量的关系的图。(C)是表示[18F]BCPP-BF在棕色脂肪细胞及肾脏中的累积量的关系的图。
图8(A)是表示[18F]BCPP-BF在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-BF在胰腺及肾脏中的累积量的关系的图。
图9是表示[18F]BCPP-BF在肝脏及肾脏中的累积量的关系的图。
图10(A)是表示血中胰岛素浓度与血中BUN浓度的关系的图。(B)是表示血中胰岛素浓度与血中肌酐浓度的关系的图。(C)是表示血中胰岛素浓度与血中AST浓度的关系的图。(D)是表示血中胰岛素浓度与血中ALT浓度的关系的图。
图11(A)是表示血中AST浓度与血中BUN浓度的关系的图。(B)是表示血中AST浓度与血中肌酐浓度的关系的图。(C)是表示血中ALT浓度与血中BUN浓度的关系的图。(D)是表示血中ALT浓度与血中肌酐浓度的关系的图。
图12(A)是表示[18F]BCPP-EF在脑及心脏中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-EF在脑及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。(C)是表示[18F]BCPP-EF在脑及胰腺中的累积量的关系的图。(D)是表示[18F]BCPP-EF在脑及肝脏中的累积量的关系的图。(E)是表示[18F]BCPP-EF在脑及肾脏中的累积量的关系的图。
图13(A)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及胰腺中的累积量的关系的图。(C)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及肝脏中的累积量的关系的图。(D)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及肾脏中的累积量的关系的图。
图14(A)是表示[18F]BCPP-EF在棕色脂肪细胞及胰腺中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-EF在棕色脂肪细胞及肝脏中的累积量的关系的图。(C)是表示[18F]BCPP-EF在棕色脂肪细胞及肾脏中的累积量的关系的图。
图15(A)是表示[18F]BCPP-EF在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。(B)是表示[18F]BCPP-EF在胰腺及肾脏中的累积量的关系的图。
图16是表示[18F]BCPP-EF在肝脏及肾脏中的累积量的关系的图。
图17(A)是表示[11C]HM在心脏及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。(B)是表示[11C]HM在心脏及胰腺中的累积量的关系的图。(C)是表示[11C]HM在心脏及肝脏中的累积量的关系的图。(D)是表示[11C]HM在心脏及肾脏中的累积量的关系的图。
图18(A)是表示[11C]HM在棕色脂肪细胞及胰腺中的累积量的关系的图。(B)是表示[11C]HM在棕色脂肪细胞及肝脏中的累积量的关系的图。(C)是表示[11C]HM在棕色脂肪细胞及肾脏中的累积量的关系的图。
图19(A)是表示[11C]HM在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。(B)是表示[11C]HM在胰腺及肾脏中的累积量的关系的图。
图20是表示[11C]HM在肝脏及肾脏中的累积量的关系的图。
图21(A)是表示正常大鼠及糖尿病模型大鼠各者的[18F]BCPP-BF在脑及心脏中的累积量的关系的图。(B)是表示正常大鼠及糖尿病模型大鼠各者的[18F]BCPP-BF在肾脏及心脏中的累积量的关系的图。(C)是表示正常大鼠及糖尿病模型大鼠各者的[18F]BCPP-BF在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。但是，本发明并不限定于以下的实施方式。
在本说明书中，所谓“组织、脏器的相互作用的检测剂”意味着无论健康状态及疾病状态，用于对生物体的多个组织及/或脏器间的相互作用进行检测的用途的制剂。本发明的组织、脏器的相互作用的检测剂可对生物体的多个组织及/或脏器的功能进行评价，且通过判定这些间有无相关关系，而检测生物体的多个组织及/或脏器间的相互作用。因此，本发明的组织、脏器的相互作用的检测剂也可被视为基于组织及/或脏器间的相互作用的该组织及/或脏器间的关联的检测剂。再者，“组织及/或脏器间的关联”中还包含所谓的“脏器关联”。
[组织、脏器的相互作用的检测剂]
本实施方式的组织、脏器的相互作用的检测剂(以下，也简称为“检测剂”)含有通式(1-0)所表示的化合物作为有效成分。
Figure BDA0004107588350000061
化合物(1-0)中，R为-O(CH2)n-、-O(CH2)nOC2H4-、-CH2O(CH2)n-或-CH2O(CH2)nOC2H4-。R优选为-O(CH2)n-或-O(CH2)nOC2H4-。
化合物(1-0)中，n为1～5的整数。在化合物(1-0)中的R为-O(CH2)n-的情形时，n优选为2～5的整数，更优选为3～5的整数，进而优选为4。又，在化合物(1-0)中的R为-O(CH2)nOC2H4-的情形时，n优选为1～4的整数，更优选为1～3的整数，进而优选为2。
化合物(1-0)中，Q1为F或-OCH3，优选为18F或-O11CH3。Q1为18F或-O11CH3的化合物(1-0)可发射正电子，因此适宜用作用于PET法的标记化合物(PET探针)。又，在Q1为-O11CH3的情形时，半衰期短至20分钟，因此也可对于同一受验者1天进行多次测量。在Q1为18F的情形时，半衰期为110分钟，比-O11CH3长，因此可延长1次的测量时间，进而可利用具有回旋加速器的设施将经标记合成的PET探针递送至具有PET相机的另一设施。
吡啶环中的与哒嗪环键合的-OCH2-的键合位置及R的键合位置并无特别限制，优选为与哒嗪环键合的-OCH2-的键合位置为吡啶环的5位，R的键合位置为吡啶环的2位。以下所示的通式(1-0')所表示的化合物(以下，也称为“化合物(1-0')”)为与哒嗪环键合的-OCH2-的键合位置为吡啶环的5位，R的键合位置为吡啶环的2位时的结构式。
Figure BDA0004107588350000071
通式(1-0')中，R、n及Q1与通式(1-0)中的R、n及Q1同义。
就成为更加适于组织、脏器的相互作用的检测用途的方面而言，化合物(1-0)优选为通式(1-0”)所表示的化合物(以下，也称为“化合物(1-0”)”)或通式(1-0”')所表示的化合物(以下，也称为“化合物(1-0”')”)，更优选为式(1”)所表示的化合物(以下，也称为“化合物(1”)”)或式(1”')所表示的化合物(以下，也称为“化合物(1”')”)。
Figure BDA0004107588350000081
通式(1-0”)及通式(1-0”')中，n及Q1与通式(1-0)中的n及Q1同义。
Figure BDA0004107588350000082
式(1”)及式(1”')中，Q1与通式(1-0)中的Q1同义。
化合物(1-0)例如可由对应的前体合成。化合物(1-0')、化合物(1-0”)、化合物(1-0”')、化合物(1”)及化合物(1”')也相同。
作为化合物(1-0)的对应的前体，例如可例举下述通式(2-0)所表示的化合物(以下，也称为“化合物(2-0)”)。作为化合物(1-0')、化合物(1-0”)、化合物(1-0”')、化合物(1”)及化合物(1”')的对应的前体，例如可例举：在化合物(2-0)中，R以及吡啶环中的与哒嗪环键合的-OCH2-的键合位置及R的键合位置与化合物(1-0')、化合物(1-0”)、化合物(1-0”')、化合物(1”)及化合物(1”')相同的化合物。
Figure BDA0004107588350000091
通式(2-0)中，R与通式(1-0)中的R同义。Q2表示可脱离的取代基(取代磺酰氧基、卤素原子或羟基等)。
作为取代磺酰氧基，例如可例举甲苯磺酰氧基(-OTs)、甲磺酰氧基(-OMs)、三氟甲磺酰氧基(-OTf)、硝基苯磺酰氧基(-ONs)，适宜使用-OTs。
作为卤素原子，可例举：氟、氯、溴、碘。
前体例如可通过国际公开第2014/30709号所记载的方法来合成。
化合物(1-0)由于MC-I特异性地累积在各组织、脏器，因此与各组织、脏器的功能的程度相关而累积量改变。即，如果各组织、脏器的功能降低，则化合物(1-0)的累积量减少，如果各组织、脏器的功能亢进，则化合物(1-0)的累积量增加。因此，本实施方式的检测剂可通过化合物(1-0)的累积量的测定，对各组织、脏器的功能进行评价，可通过判定多个组织、脏器的功能有无相关关系，对生物体的多个组织及/或脏器间的相互作用进行检测。
化合物(1-0)的累积量的测定不限于此，例如可通过如下方式实施：使荧光色素等与化合物(1-0)结合，或者利用单光子核素(123I、99mTc等)或正电子核素进行标记，由此制成标记化合物，检测该标记。正电子标记例如可通过使化合物(1-0)的Q1为-O11CH3或18F而进行。在进行了正电子标记的情形时，利用PET法所使用的装置测定消光辐射，由此可定量且随时间对化合物(1-0)的体内分布进行影像化。
又，化合物(1-0)的累积量的测定不仅可通过上述影像诊断法实施，例如也可通过如下方法实施：对通过解剖或活检等方法自给予了标记化合物的生物体中采集的细胞、组织、脏器的放射能等进行测量。在该情形时，可与影像诊断法同样地，评价组织、脏器间的相关关系。
本实施方式的检测剂例如可通过将化合物(1-0)溶解于任意缓冲液中来制造。在该情形时，本实施方式的检测剂以溶液形式提供，除缓冲成分以外，也可含有表面活性剂、防腐剂、稳定剂等其它成分。
[组织、脏器的相互作用的检测方法]
本实施方式的组织、脏器的相互作用的检测方法包括：将本发明的检测剂给予至对象的工序；对作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的化合物(1-0)进行检测的工序；对作为评价对象的组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量进行定量解析的工序；及基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量有无相关关系的工序。
作为对象，例如可例举人、猴、小鼠及大鼠，但并不限定于这些。
将检测剂给予至对象的方法只要化合物(1-0)到达作为评价对象的组织及脏器就并无特别限制，通常为静脉内给予。
作为检测剂的给予量，只要为足够于作为评价对象的组织及脏器中检测出化合物(1-0)的给予量即可，并无特别限制，根据所给予的对象及检测化合物(1-0)的方法适当地设定即可。例如，在使用包含Q1为18F或-O11CH3的化合物(1-0)的检测剂，利用PET法所使用的装置检测化合物(1-0)的情形时，检测剂的给予量(以下，也称为“给予放射能量”)可为1MBq/kg体重～1000MBq/kg体重。化合物(1-0)的放射性比度可为10～10,000GBq/μmol。又，检测剂的给予放射能量取决于所使用的PET相机的敏感度及对象个体的体积，在啮齿类(小鼠、大鼠)中，以0.1～0.5mL的生理盐水溶液的形式给予约200～500MBq/kg体重。在除人以外的灵长类(猴类)的情形时，以0.5～2mL的生理盐水给予40～200MBq/kg体重，在人的情形时，以1～5mL的生理盐水溶液的形式给予2～10MBq/kg体重。
作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的化合物(1-0)进行检测的方法，并无特别限制，可按照公知的方法实施。例如，在使用包含Q1为18F或-O11CH3的化合物(1-0)的检测剂的情形时，可通过PET法检测化合物(1-0)。PET法中的测定方法并无特别限制，可按照公知的方法实施。又，例如，作为利用PET法进行测量的方法，可在给予检测剂后即刻进行60分钟的动态测量，也可给予检测剂等待30～40分钟，待化合物(1-0)充分累积于作为评价对象的组织及/或脏器中后，进行10～20分钟的PET测量。
作为评价对象的组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量进行定量解析的方法，并无特别限制，可按照公知的方法实施。例如，可例举以下的方法。首先，将通过PET法所获得的化合物(1-0)的累积影像与通过CT测量等所获得的组织及/或脏器的形态影像重叠，鉴定组织及/或脏器的PET影像。继而，将在组织及/或脏器的PET影像上设定目标区域，利用成为对象的个体的体重及给予放射能量进行标准化而得的值作为化合物(1-0)在组织及/或脏器中的累积量。又，也可使用通过使用可检测组织及/或脏器的探针的PET法所得的影像代替组织及/或脏器的形态影像。
又，作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的化合物(1-0)进行检测及定量解析的方法，例如也可采用如下方法：对通过解剖或活检等方法自给予了标记化合物的生物体中采集的细胞、组织、脏器的放射能等进行测量。作为对所采集的细胞、组织、脏器的放射能等进行测量的方法，并无特别限制，可按照公知的方法实施。具体而言，例如，可使用放射能测定装置对所采集的细胞、组织、脏器的放射能进行测定。又，可将利用成为对象的个体的体重及给予放射能量对所获得的放射能的测定值进行标准化而得的值作为化合物(1-0)在组织及/或脏器中的累积量。
作为判定作为评价对象的组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量有无相关关系的方法，只要是可判定作为评价对象的多个组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量是否相关的方法即可，并无特别限制。具体而言，例如，可根据在作为评价对象的多个组织及/或脏器中确认到相关关系的累积量的数据预先算出相关式而作为基准式，根据对象中所测得的累积量的数据与该基准式的背离的程度，判定有无相关关系。在该情形时，例如，在基准式由y＝ax+b(x及y为任一组织或脏器中的累积量，a及b为常数)所表示的情形时，例如，在满足ax+0.9b≦y≦ax+1.1b的情形时，可判定为有相关关系，在满足ax+0.95b≦y≦ax+1.05b的情形时，可判定为有相关关系，在满足ax+0.97b≦y≦ax+1.03b的情形时，可判定为有相关关系。又，对于多数试样的多个组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量的数据，使用机械学习(例如深度学习)，可通过机械学习判定任意组织、脏器间的化合物(1-0)的累积量有无相关关系。
关于作为评价对象的组织及/或脏器，化合物(1-0)为MC-I特异性地累积(即，可累积于所谓的脏器)，因此并无特别限制，具体而言，例如可例举：脑、心脏、肝脏、胰腺、肾脏、棕色脂肪细胞(棕色脂肪组织)、肌肉。
又，本发明也可被视为用于检测组织、脏器的相互作用的数据收集方法，其包括：根据通过对给予了本发明的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的化合物(1-0)的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量进行定量解析的工序；及基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的化合物(1-0)的累积量有无相关关系的工序。表示判定工序所获得的各组织、脏器间的累积量有无相关关系的数据可用于检测各组织、脏器间的相互作用。
[组织、脏器的相互作用检测装置]
本实施方式的组织、脏器的相互作用检测装置具备：获取机构，其获取通过对给予了上述本发明的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的有效成分的检测数据；定量解析机构，其根据所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分的累积量进行定量解析；及判定机构，其基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分的累积量有无相关关系。
对本实施方式的组织、脏器的相互作用检测装置D的构成进行说明。图1是表示一实施方式的组织、脏器的相互作用检测装置D的硬件性构成的概略图。图2是表示一实施方式的组织、脏器的相互作用检测装置D的功能性构成的概略图。
如图1所示，组织、脏器的相互作用检测装置D物理上构成为通常的计算机，包括CPU D11、ROM D12及RAM D13等主记忆装置、键盘、鼠标及触摸屏等输入组件D14、显示器(包括触摸屏)等输出组件D15、用于与其它装置之间进行数据的收发的网卡等通信模块D16、硬盘等辅助记忆装置D17等。下述组织、脏器的相互作用检测装置D的各功能通过如下方式实现：通过在CPU D11、ROM D12、RAM D13等硬件上安装规定的计算机软件，在CPU D11的控制下使输入组件D14、输出组件D15、通信模块D16运行，并且进行主记忆装置D12、D13及辅助记忆装置D17中的数据的读出及写入。
如图2所示，组织、脏器的相互作用检测装置D具备获取机构D1、定量解析机构D2、判定机构D3、及输出机构D4作为功能性构成要素。
获取机构D1获取通过对给予了上述本发明的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的有效成分的检测数据。检测数据例如可为有效成分的累积影像数据，其包括自包含作为评价对象的组织及/或脏器的区域中的有效成分的标记发射的信号强度(例如，荧光强度、辐射强度)的信息。
定量解析机构D2根据获取机构D1所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分的累积量进行定量解析。关于定量解析，例如将有效成分的累积影像与通过CT测量等而获得的组织及/或脏器的形态影像重叠，鉴定有效成分的累积影像中的组织及/或脏器，算出以作为对象的个体的体重及给予放射能量对所鉴定的区域的信号强度(例如，荧光强度、辐射强度)进行标准化而成的值作为有效成分在组织及/或脏器中的累积量数据。组织及/或脏器的形态影像数据、以及作为对象的个体的体重及给予放射能量数据可预先通过获取机构D1来获取。
判定机构D3基于定量解析机构D2所得的有效成分在组织及/或脏器中的累积量数据，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分的累积量有无相关关系。关于有无相关关系的判定，例如可通过如下方式判定相关关系：将根据在成为评价对象的多个组织及/或脏器中确认到相关关系的累积量的数据预先算出的相关式储存于主记忆装置D12、D13或辅助记忆装置D17中作为基准式，判定利用定量解析机构D2进行定量解析的结果与该基准式的背离的程度。关于背离程度的判定，例如，在基准式由y＝ax+b(x及y为任一组织或脏器中的累积量，a及b为常数)所表示的情形时，例如，在满足ax+0.9b≦y≦ax+1.1b的情形时，可判定为有相关关系，在满足ax+0.95b≦y≦ax+1.05b的情形时，也可判定为有相关关系，在满足ax+0.97b≦y≦ax+1.03b的情形时，也可判定为有相关关系。又，例如，在利用机械学习(例如深度学习)判定有无相关关系的情形时，将通过机械学习预先学习的结果储存于主记忆装置D12、D13或辅助记忆装置D17，输入定量解析机构D2所获得的有效成分在组织及/或脏器中的累积量数据，由此可判定有无该相关关系。
输出机构D4输出判定机构D3所判定的结果。结果可输出至输出组件，也可自通信模块输出至其它装置，还可输出至辅助记忆装置进行记录。
[组织、脏器的相互作用检测程序]
本实施方式的组织、脏器的相互作用检测程序使计算机作为上述获取机构D1、定量解析机构D2、判定机构D3及输出机构D4发挥功能。通过计算机读取组织、脏器的相互作用检测程序，由此计算机作为组织、脏器的相互作用检测装置D运行。组织、脏器的相互作用检测程序例如记录于计算机可读取的记录介质而提供。记录介质可为非暂时性记录介质。作为记录介质，可例示：软盘、CD、DVD等记录介质、ROM等记录介质、半导体内存等。
对通过组织、脏器的相互作用检测装置D所进行的组织、脏器的相互作用的检测方法进行说明。图3是一实施方式的组织、脏器的相互作用的检测方法的流程图。
[获取工序S1]
首先，获取机构D1获取通过对给予了上述本发明的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的有效成分的检测数据。视需要，通过获取机构D1，获取组织及/或脏器的形态影像数据、以及作为对象的个体的体重及给予放射能量数据。
[定量解析工序S2]
继而，定量解析机构D2根据所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分的累积量进行定量解析。
[判定工序S3]
继而，判定机构D3基于定量解析工序S2所算出的有效成分在组织及/或脏器中的累积量数据，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的有效成分的累积量有无相关关系。
[表示工序S4]
继而，输出机构D4输出判定工序S3所判定的结果(例如显示在输出组件等)。例如，对表示作为评价对象的组织及/或脏器是否相互作用的数据、有效成分在各组织及/或脏器中的累积量数据、该累积量数据及基准式进行绘图，通过输出机构D4输出所获得的图(影像)数据等。
[实施例]
以下，基于实施例进一步对本发明进行具体说明。但是，本发明并不限定于这些。
[试验例1：组织、脏器的相互作用的检测(1)]
(PET探针的合成)
按照非专利文献(J.Labelled Comp.Radiopharm.，2013年，56卷11号，pp.553-561)所记载的方法，合成下述式所表示的[18F]BCPP-BF。所获得的最终产物的放射化学纯度为99.0％，放射性比度为73.4GBq/μmol。
Figure BDA0004107588350000151
又，为了特定出胰腺的位置，准备识别在小动物的胰腺中高度表达的氨基酸转运体(LAT-1)的探针(D-[11C]MT)。D-[11C]MT通过国际公开第2005/115971号的实施例1中所记载的方法来合成。所获得的最终产物的放射化学纯度为99.0％，放射性比度为66.4GBq/μmol。
(II型糖尿病模型大鼠中的各组织、脏器功能的评价)
自Charles River Laboratories Japan,Inc.购入与成年人的II型糖尿病类似的病情发病的雄性Zucker Leprfa/Leprfa大鼠(以下，也称为“胖(Fatty)大鼠”)与作为对照的雄性Zucker Leprfa/+大鼠(以下，也称为“瘦(Lean)大鼠”)，分别于5周龄、8周龄、16周龄及26周龄的时点供PET测量，测定[18F]BCPP-BF在各组织、脏器(脑、心脏、肾脏、肝脏、棕色脂肪细胞(棕色脂肪组织))中的累积量。
利用异氟烷(isoflurane)对大鼠进行麻醉，固定于动物用PET相机(SHR-38000，浜松光子学株式会社制造)的支架内。为了吸收修正，实施15分钟的传输测量后，自大鼠的尾静脉给予约20MBq/0.5mL的D-[11C]MT，实施60分钟的发射测量。继而，自大鼠的尾静脉给予约20MBq/0.5mL的[18F]BCPP-BF，实施60分钟的发射测量。
PET测量结束后，在利用D-[11C]MT给予40-60分钟后的PET累积影像所鉴定的胰腺设定目标区域，算出[18F]BCPP-BF在目标区域的累积量。继而，以各个体的体重及给予放射能量对所算出的累积量进行标准化，作为[18F]BCPP-BF在胰腺中的累积量(放射能累积量(SUV))。关于除胰腺以外的组织、脏器，在利用[18F]BCPP-BF的PET累积影像所鉴定的各组织、脏器各者设定目标区域，以与胰腺相同的方法算出放射能累积量(SUV)。再者，脑的放射能累积量(SUV)系于PET测量后即刻自大鼠摘除脑来计算。又，就各组织、脏器的[18F]BCPP-BF的放射能累积量(SUV)，评价各组织、脏器间有无相关关系。
(生化指标的测定)
自刚PET测量后的大鼠中采血，使用生化自动分析装置(日立高新技术公司制造的7180)测定血中BUN浓度、血中肌酐浓度、血中AST浓度、血中ALT浓度及血中胰岛素浓度。血中BUN浓度、血中肌酐浓度、血中AST浓度、血中ALT浓度及血中胰岛素浓度可用作反映胰腺、肾脏及肝脏的功能的生化指标。
(结果)
图4是表示[18F]BCPP-BF在各组织、脏器(脑、心脏、棕色脂肪细胞、胰腺、肝脏、肾脏)中的累积量的图。除5周龄的棕色脂肪细胞(组织)及肾脏以外，在任一周龄及脏器中，胖大鼠中的累积量与瘦大鼠中的累积量相比，均显著降低。认为表示伴随着糖尿病的发病，各组织、脏器的功能降低。
图5～图9是表示[18F]BCPP-BF在各组织、脏器中的累积量的关系的图。图5～图9中，不作区分地对胖大鼠中的累积量与瘦大鼠中的累积量进行绘图。
图5(A)是表示[18F]BCPP-BF在脑及心脏中的累积量的关系的图。图5(B)是表示[18F]BCPP-BF在脑及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。图5(C)是表示[18F]BCPP-BF在脑及胰腺中的累积量的关系的图。图5(D)是表示[18F]BCPP-BF在脑及肝脏中的累积量的关系的图。图5(E)是表示[18F]BCPP-BF在脑及肾脏中的累积量的关系的图。图6(A)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。图6(B)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及胰腺中的累积量的关系的图。图6(C)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及肝脏中的累积量的关系的图。图6(D)是表示[18F]BCPP-BF在心脏及肾脏中的累积量的关系的图。图7(A)是表示[18F]BCPP-BF在棕色脂肪细胞及胰腺中的累积量的关系的图。图7(B)是表示[18F]BCPP-BF在棕色脂肪细胞及肝脏中的累积量的关系的图。图7(C)是表示[18F]BCPP-BF在棕色脂肪细胞及肾脏中的累积量的关系的图。图8(A)是表示[18F]BCPP-BF在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。图8(B)是表示[18F]BCPP-BF在胰腺及肾脏中的累积量的关系的图。图9是表示[18F]BCPP-BF在肝脏及肾脏中的累积量的关系的图。
如图5～图9所示，[18F]BCPP-BF在各组织、脏器(脑、心脏、棕色脂肪细胞、胰腺、肝脏、肾脏)中的累积量表示任2个组织、脏器间均有显著的相关关系(正相关关系)。认为这意味着可通过判定[18F]BCPP-BF的累积量有无相关关系，检测各组织、脏器间的相互作用。
再者，图21是对正常大鼠(瘦大鼠)与糖尿病模型大鼠(胖大鼠)进行区分而对[18F]BCPP-BF在脑及心脏中的累积量的关系(图21(A))、[18F]BCPP-BF在肾脏及心脏中的累积量的关系(图21(B))、[18F]BCPP-BF在胰腺及肝脏中的累积量的关系(图21(C))进行绘图而成的图。如图21所示，正常大鼠与糖尿病模型大鼠的曲线的斜率等趋于略有不同，但与图5～图9的结果一并考虑，则可知在使用所有周龄的正常大鼠与糖尿病大鼠的累积量数据的情形时，各组织、脏器间存在良好的相关关系，可知可不考虑对象的状态。
又，图10及图11是表示各生化指标的关系的图。图10及图11不作区分地对胖大鼠中的各生化指标与瘦大鼠中的各生化指标进行绘图。此处，图10(A)是表示血中胰岛素浓度与血中BUN浓度的关系的图。图10(B)是表示血中胰岛素浓度与血中肌酐浓度的关系的图。图10(C)是表示血中胰岛素浓度与血中AST浓度的关系的图。图10(D)是表示血中胰岛素浓度与血中ALT浓度的关系的图。图11(A)是表示血中AST浓度与血中BUN浓度的关系的图。图11(B)是表示血中AST浓度与血中肌酐浓度的关系的图。图11(C)是表示血中ALT浓度与血中BUN浓度的关系的图。图11(D)是表示血中ALT浓度与血中肌酐浓度的关系的图。
如图10及图11所示，任一生化指标之间均未确认到显著的相关关系。这些结果意味着可通过本发明的组织、脏器的相互作用的检测剂对使用现有的生化指标的评价方法无法检测的组织、脏器间的相互作用进行检测。
[试验例2：组织、脏器的相互作用的检测(2)]
(PET探针的合成)
按照国际公开第2014/030709号的实施例所记载的方法，合成下述式所表示的[18F]BCPP-EF。所获得的最终产物的放射化学纯度为99.8％，放射性比度为73.6GBq/μmol。
Figure BDA0004107588350000181
(II型糖尿病模型大鼠的各组织、脏器功能的评价)
使用[18F]BCPP-EF代替[18F]BCPP-BF，除此以外，进行与试验例1相同的操作，算出各组织、脏器的[18F]BCPP-EF的放射能累积量(SUV)。又，对在各组织、脏器的[18F]BCPP-EF的放射能累积量(SUV)，评价各组织、脏器间有无相关关系。
(结果)
图12～图16是表示[18F]BCPP-EF在各组织、脏器中的累积量的关系的图。图12～图16中，不作区分地对胖大鼠中的累积量与瘦大鼠中的累积量进行绘图。
图12(A)是表示[18F]BCPP-EF在脑及心脏中的累积量的关系的图。图12(B)是表示[18F]BCPP-EF在脑及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。图12(C)是表示[18F]BCPP-EF在脑及胰腺中的累积量的关系的图。
图12(D)是表示[18F]BCPP-EF在脑及肝脏中的累积量的关系的图。图12(E)是表示[18F]BCPP-EF在脑及肾脏中的累积量的关系的图。图13(A)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。图13(B)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及胰腺中的累积量的关系的图。图13(C)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及肝脏中的累积量的关系的图。图13(D)是表示[18F]BCPP-EF在心脏及肾脏中的累积量的关系的图。图14(A)是表示[18F]BCPP-EF在棕色脂肪细胞及胰腺中的累积量的关系的图。图14(B)是表示[18F]BCPP-EF在棕色脂肪细胞及肝脏中的累积量的关系的图。图14(C)是表示[18F]BCPP-EF在棕色脂肪细胞及肾脏中的累积量的关系的图。图15(A)是表示[18F]BCPP-EF在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。图15(B)是表示[18F]BCPP-EF在胰腺及肾脏中的累积量的关系的图。图16是表示[18F]BCPP-EF在肝脏及肾脏中的累积量的关系的图。
如图12～图16所示，[18F]BCPP-EF在各组织、脏器(脑、心脏、棕色脂肪细胞、胰腺、肝脏、肾脏)中的累积量表示任2个组织、脏器间均有显著的相关关系(正相关关系)。认为这意味着通过判定[18F]BCPP-EF的累积量有无相关关系，可检测各组织、脏器间的相互作用。
[试验例3：组织、脏器的相互作用的检测(3)]
(PET探针的合成)
作为用于比较的PET探针，合成下述式所表示的[11C]HM。[11C]HM为检测活性氧种的PET探针。
Figure BDA0004107588350000191
[11C]HM按照下述图解(scheme)来合成。
Figure BDA0004107588350000201
向封入有纯氮气(G等级，Japan Fine Products制造)的靶以约20μA的电流值照射利用回旋加速器(HM-18，住友重机械工业制造)加速至18MeV的质子。将通过14N(p,α)11C核反应所制造的[11C]CO2回收至自动合成装置(住友重机械工业制造)，导入至500μL的经冷却的0.1M LiAlH4/四氢呋喃(THF)溶液(ABX advanced biochemical compounds制造)。将THF蒸馏去除后，添加0.5mL的氢碘酸(Nacalai Tesque制造)，对所生成的[11C]碘甲烷进行蒸馏，通过加热至200℃的三氟甲磺酸银管柱，由此转换为[11C]三氟甲磺酸甲酯。
将1.5mg的前体(化合物C1-1)溶解于0.2mL的甲基乙基酮中，导入上述[11C]三氟甲磺酸甲酯，在50℃下进行3分钟甲基化，合成化合物C1-2。继而，添加6N盐酸/乙醇＝133μL/320μL，在80℃下进行4分钟去保护反应，合成化合物C1-3。继而，添加硼氢化钠/1N氢氧化钠＝8mg/820μL，合成[11C]HM(化合物C1)。
利用高效液相色谱法(管柱：YMC Pack Pro C18，10*250mm，5μm(YMC、USA)；流动相：20mM磷酸缓冲液pH值为2.8(0.5％抗坏血酸+0.05％NaHSO3)/乙腈＝500/500；流速：6mL/分钟；检测波长：254nm)对反应液进行分取。将溶剂蒸馏去除，向残渣中添加0.1％Tween80/生理食盐而制成最终制剂。
利用剂量校正器(curie meter)(IGC-7，Hitachi Aloka株式会社制造)测定最终制剂的放射能，利用分析用高效液相色谱法(管柱：Finepak C18-S，4.6*150mm(日本分光株式会社制造)；流动相：乙腈(和光纯药工业株式会社制造)/30mM乙酸铵(Nacalai Tesque株式会社制造)/乙酸(和光纯药工业株式会社制造)＝500/500/2；流速：2mL/分钟；检测波长：254nm)分析其一部分(n＝4)。结果如下。
生产量：2.54±1.18GBq(EOS)
平均放射性比度：50.4±16.9GBq/μmol(EOS)
平均合成时间：30.1±3.8分钟
(II型糖尿病模型大鼠的各组织、脏器功能的评价)
使用[11C]HM代替[18F]BCPP-BF，除此以外，进行与试验例1相同的操作，算出各组织、脏器的[11C]HM的放射能累积量(SUV)。又，对在各组织、脏器的[11C]HM的放射能累积量(SUV)，评价各组织、脏器间有无相关关系。
(结果)
图17～图20是表示[11C]HM在各组织、脏器中的累积量的关系的图。图17～图20中，不作区分地对胖大鼠中的累积量与瘦大鼠中的累积量进行绘图。
图17(A)是表示[11C]HM在心脏及棕色脂肪细胞中的累积量的关系的图。图17(B)是表示[11C]HM在心脏及胰腺中的累积量的关系的图。
图17(C)是表示[11C]HM在心脏及肝脏中的累积量的关系的图。图17(D)是表示[11C]HM在心脏及肾脏中的累积量的关系的图。图18(A)是表示[11C]HM在棕色脂肪细胞及胰腺中的累积量的关系的图。图18(B)是表示[11C]HM在棕色脂肪细胞及肝脏中的累积量的关系的图。图18(C)是表示[11C]HM在棕色脂肪细胞及肾脏中的累积量的关系的图。图19(A)是表示[11C]HM在胰腺及肝脏中的累积量的关系的图。图19(B)是表示[11C]HM在胰腺及肾脏中的累积量的关系的图。图20是表示[11C]HM在肝脏及肾脏中的累积量的关系的图。
如图17～图20所示，在使用检测活性氧种的PET探针即[11C]HM的情形时，任何组织、脏器中的累积量之间未确认到显著的相关关系。
由试验例1～3的结果可知，通过使用MC-I特异性累积的探针，基于该探针的累积量，可检测组织、脏器间的相互作用。

Claims (8)

1.一种组织、脏器的相互作用的检测剂，其中，
含有通式(1-0)所表示的化合物作为有效成分，
Figure FDA0004107588340000011
通式(1-0)中，R表示-O(CH2)n-、-O(CH2)nOC2H4-、-CH2O(CH2)n-或-CH2O(CH2)nOC2H4-，n表示1～5的整数，Q1表示F或-OCH3。
2.如权利要求1所述的检测剂，其中，
所述有效成分为通式(1-0')所表示的化合物，
Figure FDA0004107588340000012
通式(1-0')中，R、n及Q1与通式(1-0)中的R、n及Q1同义。
3.如权利要求1所述的检测剂，其中，
所述有效成分为通式(1-0”)所表示的化合物或通式(1-0”')所表示的化合物，
Figure FDA0004107588340000013
Figure FDA0004107588340000021
通式(1-0”)及通式(1-0”')中，n及Q1与通式(1-0)中的n及Q1同义。
4.如权利要求1所述的检测剂，其中，
所述有效成分为下述式(1”)所表示的化合物或下述式(1”')所表示的化合物，
Figure FDA0004107588340000022
式(1”)及式(1”')中，Q1与通式(1-0)中的Q1同义。
5.如权利要求1～4中任一项所述的检测剂，其中，
Q1为18F或-O11CH3。
6.一种组织、脏器的相互作用的检测方法，其中，
包括：
将权利要求1～5中任一项所述的检测剂给予至对象的工序；对作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的所述有效成分进行检测的工序；对作为评价对象的组织及/或脏器中的所述有效成分的累积量进行定量解析的工序；及基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的所述有效成分的累积量有无相关关系的工序。
7.一种组织、脏器的相互作用检测装置，其中，
具备：
获取机构，其获取通过对给予了权利要求1～5中任一项所述的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的所述有效成分的检测数据；
定量解析机构，其根据所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的所述有效成分的累积量进行定量解析；及
判定机构，其基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的所述有效成分的累积量有无相关关系。
8.一种组织、脏器的相互作用检测程序，其中，
用于使计算机作为如下机构发挥功能：
获取机构，其获取通过对给予了权利要求1～5中任一项所述的检测剂的对象进行测定而获得的作为评价对象的组织及/或脏器中所累积的所述有效成分的检测数据；
定量解析机构，其根据所获取的检测数据，对作为评价对象的组织及/或脏器中的所述有效成分的累积量进行定量解析；及
判定机构，其基于定量解析的结果，判定作为评价对象的组织及/或脏器中的所述有效成分的累积量有无相关关系。
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