JP7005126B2 - 肝臓及び/又は腎臓機能の診断剤 - Google Patents
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Description
一般式(1-0)中、Rは-O(CH2)n-、-O(CH2)nOC2H4-、-CH2O(CH2)n-又は-CH2O(CH2)nOC2H4-を示し、nは1~5の整数を示し、Q1は、F又は-OCH3を示す。
一般式(2-0)中、Rは一般式(1-0)中のRと同義である。Q2は、脱離可能な置換基(置換スルホニルオキシ基、ハロゲン原子又は水酸基等)を示す。
下記式で表される[18F]BCPP-BFは、非特許文献(J.Labelled Comp. Radiopharm.,2013年,56巻11号,pp.553-561)に記載された方法により合成した。得られた最終生成物の放射化学的純度は99.8%、比放射能は68.4GBq/μmolであった。
ロテノンの投与が、ラットの肝臓及び腎臓への[18F]BCPP-BFの集積に与える影響を評価した。ロテノンは、ミトコンドリアコンプレックス-1の阻害薬である。
図1に撮像した画像の一例を示す。図1(A)は、PET集積画像をCT画像に重ね合わせた画像の一例である。図1(B)は、腎臓切片のオートラジオグラフィイメージの一例である。図1中、集積量がより多い領域は、より濃い色で示している。図1に示すとおり、ロテノンの前投与により、[18F]BCPP-BFの肝臓及び腎臓への集積量が低下した。したがって、[18F]BCPP-BFの集積は、肝臓及び腎臓のミトコンドリアコンプレックス-1に特異的であると考えられる。
(腎機能障害ラットモデル)
ラット腎のメサンギウム細胞表面に存在するThy-1抗原に特異的な抗Thy-1抗体を使用して腎機能障害ラットモデルを作製した。抗Thy-1抗体は腎臓に障害を与えることが知られている。抗Thy-1抗体(Life Span BioSciences, Inc., Anti-THY1/CD90 Antibody)を1000倍希釈した溶液7.5mL/kgを8週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに静脈内投与して、腎機能障害ラットモデルを作製した。対照として、ラットに同様の手順で溶媒を投与した。
抗Thy-1抗体又は溶媒を投与した1、2、3及び4週間後に、ラットから採尿し、尿中の尿素窒素(BUN)量及び尿タンパク質量を測定した。
抗Thy-1抗体又は溶媒を投与した1週間後に、ラットをイソフルレンで麻酔しながら、小動物用X-CT(SHIMADZU ClairvivoCT)で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用PETカメラ(HAMAMATSU SHR-38000)のガントリー内に固定して、吸収補正のために60分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から約20MBq/0.5mLの[18F]BCPP-BFを投与して、90分間のエミッション計測を実施した。また、対照として約15MBq/0.5mLの[18F]FDGを同様の手順で投与して、90分間のエミッション計測を実施した。PET計測終了後、[18F]BCPP-BF又は[18F]FDG投与15-30分後のPET集積画像を、CT画像に重ね合わせた。X-CT画像から同定した腎臓の皮質及び髄質のPET画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への[18F]BCPP-BF又は[18F]FDGの集積量とした。
図2は、腎皮質及び腎髄質における[18F]BCPP-BF又は[18F]FDGの集積量(放射能集積量(SUV))を示すグラフである。図2(A)は、[18F]FDGの集積量を示すグラフである。[18F]FDGでは、正常個体(対照)と比較して、抗Thy-1抗体の投与による腎臓への集積量の変化は認められなかった。図2(B)は、[18F]BCPP-BFの集積量を示すグラフである。抗Thy-1抗体の投与により、投与1週間後には、正常個体(対照)と比較して[18F]BCPP-BFの腎臓への集積量の有意な低下が認められた。
(肝機能障害ラットモデル)
過剰量のアセトアミノフェンを投与して肝機能障害ラットモデルを作製した。過剰量のアセトアミノフェンの投与は、肝臓に障害を与えることが知られている。アセトアミノフェンを100、300又は600mg/kgの用量で8週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに腹腔内投与して、肝機能障害ラットモデルを作製した。対照として、ラットに同様の手順で溶媒を投与した。
アセトアミノフェン又は溶媒を投与した2、6及び24時間後に、ラットから採血及び採尿し、血中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)量及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)量、並びに尿中のビリルビン(BIL)量及び尿タンパク質量を測定した。
アセトアミノフェン又は溶媒を投与した直後に、ラットをイソフルレンで麻酔しながら、小動物用X-CT(SHIMADZU ClairvivoCT)で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用PETカメラ(HAMAMATSU SHR-38000)のガントリー内に固定して、吸収補正のために15分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から約20MBq/0.5mLの[18F]BCPP-BFを投与して、90分間のエミッション計測を実施した。PET計測終了後、[18F]BCPP-BF投与15-30分後のPET集積画像を、CT画像に重ね合わせた。X-CT画像から同定した肝臓並びに腎臓の皮質及び髄質のPET画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への[18F]BCPP-BFの集積量とした。
図4は、肝臓並びに腎皮質及び腎髄質における[18F]BCPP-BFの集積量(放射能集積量(SUV))を示すグラフである。図4に示す集積量は、アセトアミノフェンを投与した2時間後のものである。アセトアミノフェンの投与により、肝臓並びに腎皮質及び腎髄質への[18F]BCPP-BFの集積量の有意な低下が認められた。特に腎皮質及び肝臓では、アセトアミノフェン300mg/kgの投与でも[18F]BCPP-BFの集積量の有意な低下が認められた。これまで、ラットに対するアセトアミノフェン300mg/kgという用量は、障害を引き起こさないと言われていた用量である。また、肝臓並びに腎皮質及び腎髄質における[18F]BCPP-BFの集積量の低下は、アセトアミノフェンの用量依存的であった。
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- Q1が18F又は-O11CH3である、請求項1~4のいずれか一項に記載の診断剤。
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