TW202233191A - 組織、臟器之相互作用之檢測劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種含有通式(1-0)所表示之化合物作為有效成分之組織、臟器之相互作用之檢測劑。
Figure 110140111-A0101-11-0001-1
[通式(1-0)中，R表示-O(CH 2) n-、-O(CH 2) nOC 2H 4-、-CH 2O(CH 2) n-或-CH 2O(CH 2) nOC 2H 4-，n表示1～5之整數，Q 1表示F或-OCH 3]

Description

組織、臟器之相互作用之檢測劑
本發明係關於一種組織、臟器之相互作用之檢測劑。
近年來，已知構成生物體之各種臟器並非各自單獨地發揮功能，而是彼此密切關聯並作為一個系統維持平衡而發揮功能，藉此維持健康狀態。又，亦已知該平衡之紊亂成為各種疾病之原因，不僅影響成為疾病之主要原因之臟器，亦會影響與其具有密切關係之臟器，進而自疾病中恢復亦受到來自其他臟器之因子之幫助(所謂之臟器關聯)。
作為該臟器關聯之例子，例如已知所謂之「心腎關聯症候群」，即心臟之功能降低時，因其影響腎臟之功能亦降低，反之，於腎臟之功能降低之情形時，心臟之功能亦再次降低。又，例如揭示了糖尿病為阿茲海默氏癡呆症之後天性危險因素，且暗示了腦與末梢臟器(特別是胰腺)之關聯(例如，非專利文獻1～3)。又，例如揭示了對於增加胰腺β細胞之數量之機制，重要的是經由肝臟、腦及胰腺之神經系統(例如，非專利文獻4)，且暗示了肝臟、腦及胰腺之關聯。 先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1：Neurology，2010年，75卷，9號，764-770頁 非專利文獻2：The Journals of Gerontology，2005年，60卷，4號，471-475頁 非專利文獻3：Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2010年，107卷，15號，7036-7041頁 非專利文獻4：Nature Communications，2017年，8卷，論文編號1930
[發明所欲解決之問題]
認為所謂之臟器關聯例如為經由激素等生理活性物質之臟器間之相互作用、經由神經系統之臟器間之相互作用等經由某些網路之臟器間之相互作用之結果。
先前，作為評價各臟器之功能之方法，已知如下方法：對各臟器特有之生物化學指標(例如，血中肌酸酐濃度、血中尿素氮(BUN)濃度、血中天冬胺酸轉胺酶(AST)濃度、血中丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度、血中胰島素濃度、血中腦利尿鈉肽濃度)進行測定而進行評價。然而，由於各臟器之功能變動反映至各生物化學指標之時間不同、各生物化學指標可受到複數個因素之影響、進而各生物化學指標之測定方法之感度不同等，故而於使用先前之生物化學指標之評價方法中，無法準確掌握各臟器功能之相關關係，不易對所謂之臟器關聯等臟器間之相互作用進行檢測及評價。
因此，本發明之目的在於提供一種可檢測所謂之臟器關聯等生物體之組織、臟器間之相互作用的組織、臟器之相互作用之檢測劑。又，本發明之目的亦在於：提供一種檢測組織、臟器之相互作用之方法；提供一種用於檢測組織、臟器之相互作用之組織、臟器之相互作用檢測程式；及提供一種用於檢測組織、臟器之相互作用之組織、臟器之相互作用檢測裝置。 [解決問題之技術手段]
本發明係關於一種含有通式(1-0)所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(1-0)」)作為有效成分之組織、臟器之相互作用之檢測劑。
[化1]
Figure 02_image009
通式(1-0)中，R表示-O(CH 2) n-、-O(CH 2) nOC 2H 4-、-CH 2O(CH 2) n-或-CH 2O(CH 2) nOC 2H 4-，n表示1～5之整數，Q 1表示F或-OCH 3。
化合物(1-0)可用於線粒體複合物-I(以下，亦稱為「MC-I」)之功能評價。化合物(1-0)累積於各臟器，進而成為與各臟器之MC-I活性成正比之累積量，故而可根據化合物(1-0)之累積量評價各臟器之功能。
又，如下述實施例所示，於使用正常大鼠(認為可成為健康狀態下之組織、臟器之關聯模型)及糖尿病模型大鼠(認為可成為由胰腺功能降低所導致之高血糖誘發其他臟器之功能降低之狀態下之組織、臟器之關聯模型)之試驗中，各組織、臟器中之化合物(1-0)之累積量顯示出於組織、臟器間良好之相關關係(正相關關係)。此意指可藉由根據化合物(1-0)之累積量，判定各組織、臟器之功能有無相關關係，而檢測各組織、臟器間之相互作用。即，本發明之組織、臟器之相互作用之檢測劑以化合物(1-0)作為有效成分，故而可用於檢測各組織、臟器間之相互作用之用途。進而，如下述實施例所示，即便於認為反映各組織、臟器之功能之各組織、臟器特有之生物化學指標不存在相關之情形時，化合物(1-0)之累積量亦顯示出於組織、臟器間良好之相關關係(正相關關係)。即，可藉由本發明之組織、臟器之相互作用之檢測劑對使用先前之生物化學指標之評價方法無法檢測之組織、臟器間之相互作用進行檢測。
又，本發明亦關於一種組織、臟器之相互作用之檢測方法，其包括如下步驟：將本發明之檢測劑投予至對象；對作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之有效成分(化合物(1-0))進行檢測；對作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分(化合物(1-0))之累積量進行定量解析；及基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分(化合物(1-0))之累積量有無相關關係。
進而，本發明亦關於一種組織、臟器之相互作用檢測裝置，其具備：獲取機構，其獲取藉由對投予了本發明之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之有效成分(化合物(1-0))之檢測資料；定量解析機構，其根據所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分(化合物(1-0))之累積量進行定量解析；及判定機構，其基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分(化合物(1-0))之累積量有無相關關係。
進而，本發明亦關於一種組織、臟器之相互作用檢測程式，其用於使電腦作為如下機構發揮功能：獲取機構，其獲取藉由對投予了本發明之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之有效成分(化合物(1-0))之檢測資料；定量解析機構，其根據所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分(化合物(1-0))之累積量進行定量解析；及判定機構，其基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分(化合物(1-0))之累積量有無相關關係。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可檢測所謂之臟器關聯等生物體之組織、臟器間之相互作用的組織、臟器之相互作用之檢測劑。又，根據本發明，可：提供一種檢測組織、臟器之相互作用之方法；提供一種用於檢測組織、臟器之相互作用之組織、臟器之相互作用檢測程式；及提供一種用於檢測組織、臟器之相互作用之組織、臟器之相互作用檢測裝置。
以下，對本發明之實施方式進行詳細說明。但是，本發明並不限定於以下之實施方式。
於本說明書中，所謂「組織、臟器之相互作用之檢測劑」意指無論健康狀態及疾病狀態，用於對生物體之複數個組織及/或臟器間之相互作用進行檢測之用途的用劑。本發明之組織、臟器之相互作用之檢測劑係可對生物體之複數個組織及/或臟器之功能進行評價，且經由判定該等間有無相關關係，而檢測生物體之複數個組織及/或臟器間之相互作用。因此，本發明之組織、臟器之相互作用之檢測劑亦可被視為基於組織及/或臟器間之相互作用之該組織及/或臟器間之關聯之檢測劑。再者，「組織及/或臟器間之關聯」中亦包含所謂之「臟器關聯」。
[組織、臟器之相互作用之檢測劑] 本實施方式之組織、臟器之相互作用之檢測劑(以下，亦簡稱為「檢測劑」)含有通式(1-0)所表示之化合物作為有效成分。
[化2]
Figure 02_image011
化合物(1-0)中，R為-O(CH 2) n-、-O(CH 2) nOC 2H 4-、-CH 2O(CH 2) n-或-CH 2O(CH 2) nOC 2H 4-。R較佳為-O(CH 2) n-或-O(CH 2) nOC 2H 4-。
化合物(1-0)中，n為1～5之整數。於化合物(1-0)中之R為-O(CH 2) n-之情形時，n較佳為2～5之整數，更佳為3～5之整數，進而較佳為4。又，於化合物(1-0)中之R為-O(CH 2) nOC 2H 4-之情形時，n較佳為1～4之整數，更佳為1～3之整數，進而較佳為2。
化合物(1-0)中，Q 1為F或-OCH 3，較佳為 18F或-O 11CH 3。Q 1為 18F或-O 11CH 3之化合物(1-0)可發射正電子，故而適宜用作用於PET(Positron Emission Tomography，正電子發射斷層攝影)法之標記化合物(PET探針)。又，於Q 1為-O 11CH 3之情形時，半衰期短至20分鐘，故而亦可對於同一受驗者1天進行複數次測量。於Q 1為 18F之情形時，半衰期為110分鐘，比-O 11CH 3長，故而可延長1次之測量時間，進而可利用具有回旋加速器之設施將經標記合成之PET探針遞送至具有PET相機之另一設施。
吡啶環中之與嗒𠯤環鍵結之-OCH 2-之鍵結位置及R之鍵結位置並無特別限制，較佳為與嗒𠯤環鍵結之-OCH 2-之鍵結位置為吡啶環之5位，R之鍵結位置為吡啶環之2位。以下所示之通式(1-0')所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(1-0')」)為與嗒𠯤環鍵結之-OCH 2-之鍵結位置為吡啶環之5位，R之鍵結位置為吡啶環之2位時之結構式。
[化3]
Figure 02_image013
通式(1-0')中，R、n及Q 1與通式(1-0)中之R、n及Q 1同義。
就成為更加適於組織、臟器之相互作用之檢測用途者之方面而言，化合物(1-0)較佳為通式(1-0'')所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(1-0'')」)或通式(1-0''')所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(1-0''')」)，更佳為式(1'')所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(1'')」)或式(1''')所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(1''')」)。
[化4]
Figure 02_image015
[化5]
Figure 02_image017
通式(1-0'')及通式(1-0''')中，n及Q 1與通式(1-0)中之n及Q 1同義。
[化6]
Figure 02_image019
[化7]
Figure 02_image021
式(1'')及式(1''')中，Q 1與通式(1-0)中之Q 1同義。
化合物(1-0)例如可由對應之前驅物合成。化合物(1-0')、化合物(1-0'')、化合物(1-0''')、化合物(1'')及化合物(1''')亦相同。
作為化合物(1-0)之對應之前驅物，例如可例舉下述通式(2-0)所表示之化合物(以下，亦稱為「化合物(2-0)」)。作為化合物(1-0')、化合物(1-0'')、化合物(1-0''')、化合物(1'')及化合物(1''')之對應之前驅物，例如可例舉：於化合物(2-0)中，R以及吡啶環中之與嗒𠯤環鍵結之-OCH 2-之鍵結位置及R之鍵結位置與化合物(1-0')、化合物(1-0'')、化合物(1-0''')、化合物(1'')及化合物(1''')相同之化合物。
[化8]
Figure 02_image023
通式(2-0)中，R與通式(1-0)中之R同義。Q 2表示可脫離之取代基(取代磺醯氧基、鹵素原子或羥基等)。
作為取代磺醯氧基，例如可例舉甲苯磺醯氧基(-OTs)、甲磺醯氧基(-OMs)、三氟甲磺醯氧基(-OTf)、硝基苯磺醯氧基(-ONs)，適宜使用-OTs。
作為鹵素原子，可例舉：氟、氯、溴、碘。
前驅物例如可藉由國際公開第2014/30709號所記載之方法來合成。
化合物(1-0)由於MC-I特異性地累積於各組織、臟器，故而與各組織、臟器之功能之程度相關而累積量改變。即，若各組織、臟器之功能降低，則化合物(1-0)之累積量減少，若各組織、臟器之功能亢進，則化合物(1-0)之累積量增加。因此，本實施方式之檢測劑可經由化合物(1-0)之累積量之測定，對各組織、臟器之功能進行評價，可經由判定複數個組織、臟器之功能有無相關關係，對生物體之複數個組織及/或臟器間之相互作用進行檢測。
化合物(1-0)之累積量之測定不限於此，例如可藉由如下方式實施：使螢光色素等與化合物(1-0)結合，或者利用單光子核種( 123I、 99mTc等)或正電子核種進行標記，藉此製成標記化合物，檢測該標記。正電子標記例如可藉由使化合物(1-0)之Q 1為-O 11CH 3或 18F而進行。於進行了正電子標記之情形時，利用PET法所使用之裝置測定消滅放射線，藉此可定量且隨時間對化合物(1-0)之體內分佈進行影像化。
又，化合物(1-0)之累積量之測定不僅可藉由上述影像診斷法實施，例如亦可藉由如下方法實施：對藉由解剖或生檢等方法自投予了標記化合物之生物體中採集之細胞、組織、臟器之放射能等進行測量。於該情形時，可與影像診斷法同樣地，評價組織、臟器間之相關關係。
本實施方式之檢測劑例如可藉由將化合物(1-0)溶解於任意緩衝液中來製造。於該情形時，本實施方式之檢測劑以溶液形式提供，除緩衝成分以外，亦可含有界面活性劑、防腐劑、穩定劑等其他成分。
[組織、臟器之相互作用之檢測方法] 本實施方式之組織、臟器之相互作用之檢測方法包括如下步驟：將本發明之檢測劑投予至對象；對作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之化合物(1-0)進行檢測；對作為評價對象之組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量進行定量解析；及基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量有無相關關係。
作為對象，例如可例舉人、猴、小鼠及大鼠，但並不限定於該等。
將檢測劑投予至對象之方法只要化合物(1-0)到達作為評價對象之組織及臟器就並無特別限制，通常為靜脈內投予。
檢測劑之投予量為足夠於作為評價對象之組織及臟器中檢測出化合物(1-0)之投予量即可，並無特別限制，根據所投予之對象及檢測化合物(1-0)之方法適宜地設定即可。例如，於使用包含Q 1為 18F或-O 11CH 3之化合物(1-0)之檢測劑，利用PET法所使用之裝置檢測化合物(1-0)之情形時，檢測劑之投予量(以下，亦稱為「投予放射能量」)可為1 MBq/kg體重～1000 MBq/kg體重。化合物(1-0)之放射性比度可為10～10,000 GBq/μmol。又，檢測劑之投予放射能量取決於所使用之PET相機之感度及對象個體之體積，於嚙齒類(小鼠、大鼠)中，以0.1～0.5 mL之生理鹽水溶液之形式投予約200～500 MBq/kg體重。於除人以外之靈長類(猴類)之情形時，以0.5～2 mL之生理鹽水投予40～200 MBq/kg體重，於人之情形時，以1～5 mL之生理鹽水溶液之形式投予2～10 MBq/kg體重。
對作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之化合物(1-0)進行檢測之方法並無特別限制，可按照公知之方法實施。例如，於使用包含Q 1為 18F或-O 11CH 3之化合物(1-0)之檢測劑之情形時，可藉由PET法檢測化合物(1-0)。PET法中之測定方法並無特別限制，可按照公知之方法實施。又，例如，作為利用PET法進行測量之方法，可於投予檢測劑後即刻進行60分鐘之動態測量，亦可投予檢測劑等待30～40分鐘，待化合物(1-0)充分累積於作為評價對象之組織及/或臟器中後，進行10～20分鐘之PET測量。
對作為評價對象之組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量進行定量解析之方法並無特別限制，可按照公知之方法實施。例如，可例舉以下之方法。首先，將藉由PET法所獲得之化合物(1-0)之累積影像與藉由CT(computed tomography，電腦斷層掃描)測量等所獲得之組織及/或臟器之形態影像重疊，鑑定組織及/或臟器之PET影像。繼而，將於組織及/或臟器之PET影像上設定目標區域，利用作為對象之個體之體重及投予放射能量進行標準化而得之值作為化合物(1-0)於組織及/或臟器中之累積量。又，亦可使用藉由使用可檢測組織及/或臟器之探針之PET法所得之影像代替組織及/或臟器之形態影像。
又，對作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之化合物(1-0)進行檢測及定量解析之方法例如亦可採用如下方法：對藉由解剖或生檢等方法自投予了標記化合物之生物體中採集之細胞、組織、臟器之放射能等進行測量。對所採集之細胞、組織、臟器之放射能等進行測量之方法並無特別限制，可按照公知之方法實施。具體而言，例如，可使用放射能測定裝置對所採集之細胞、組織、臟器之放射能進行測定。又，可將利用作為對象之個體之體重及投予放射能量對所獲得之放射能之測定值進行標準化而得之值作為化合物(1-0)於組織及/或臟器中之累積量。
判定作為評價對象之組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量有無相關關係之方法為可判定作為評價對象之複數個組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量是否相關的方法即可，並無特別限制。具體而言，例如，可根據於作為評價對象之複數個組織及/或臟器中確認到相關關係之累積量之資料預先算出相關式而作為基準式，根據對象中所測得之累積量之資料與該基準式之背離之程度，判定有無相關關係。於該情形時，例如，於基準式由y＝ax＋b(x及y為任一組織或臟器中之累積量，a及b為常數)所表示之情形時，例如，於滿足ax＋0.9b≦y≦ax＋1.1b之情形時，可判定為有相關關係，於滿足ax＋0.95b≦y≦ax＋1.05b之情形時，可判定為有相關關係，於滿足ax＋0.97b≦y≦ax＋1.03b之情形時，可判定為有相關關係。又，對於多數試樣之複數個組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量之資料，使用機械學習(例如深度學習)，可藉由機械學習判定任意組織、臟器間之化合物(1-0)之累積量有無相關關係。
關於作為評價對象之組織及/或臟器，化合物(1-0)為MC-I特異性地累積(即，可累積於所謂之臟器)，故而並無特別限制，具體而言，例如可例舉：腦、心臟、肝臟、胰腺、腎臟、棕色脂肪細胞(棕色脂肪組織)、肌肉。
又，本發明亦可被視為用於檢測組織、臟器之相互作用之資料收集方法，其包括如下步驟：根據藉由對投予了本發明之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之化合物(1-0)之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量進行定量解析之步驟；及基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之化合物(1-0)之累積量有無相關關係。表示判定步驟所獲得之各組織、臟器間之累積量有無相關關係之資料可用於檢測各組織、臟器間之相互作用。
[組織、臟器之相互作用檢測裝置] 本實施方式之組織、臟器之相互作用檢測裝置具備：獲取機構，其獲取藉由對投予了上述本發明之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之有效成分之檢測資料；定量解析機構，其根據所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分之累積量進行定量解析；及判定機構，其基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分之累積量有無相關關係。
對本實施方式之組織、臟器之相互作用檢測裝置D之構成進行說明。圖1係表示一實施方式之組織、臟器之相互作用檢測裝置D之硬體性構成的概略圖。圖2係表示一實施方式之組織、臟器之相互作用檢測裝置D之功能性構成的概略圖。
如圖1所示，組織、臟器之相互作用檢測裝置D物理上構成為通常之電腦，包括CPU(Central Processing Unit，中央處理單元)D11、ROM(Read Only Memory，唯讀記憶體)D12及RAM(Random Access Memory，隨機存取記憶體)D13等主記憶裝置、鍵盤、滑鼠及觸控屏幕等輸入元件D14、顯示器(包括觸控屏幕)等輸出元件D15、用於與其他裝置之間進行資料之收發之網路卡等通信模組D16、硬碟等輔助記憶裝置D17等。下述組織、臟器之相互作用檢測裝置D之各功能藉由如下方式實現：藉由於CPU D11、ROM D12、RAM D13等硬體上安裝規定電腦軟體，於CPU D11之控制下使輸入元件D14、輸出元件D15、通信模組D16動作，並且進行主記憶裝置D12、D13及輔助記憶裝置D17中之資料之讀出及寫入。
如圖2所示，組織、臟器之相互作用檢測裝置D具備獲取機構D1、定量解析機構D2、判定機構D3、及輸出機構D4作為功能性構成要素。
獲取機構D1獲取藉由對投予了上述本發明之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之有效成分之檢測資料。檢測資料例如可為有效成分之累積影像資料，其包括自包含作為評價對象之組織及/或臟器之區域中之有效成分之標記發射之信號強度(例如，螢光強度、輻射強度)之資訊。
定量解析機構D2根據獲取機構D1所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分之累積量進行定量解析。關於定量解析，例如將有效成分之累積影像與藉由CT測量等而獲得之組織及/或臟器之形態影像重疊，鑑定有效成分之累積影像中之組織及/或臟器，算出以作為對象之個體之體重及投予放射能量對所鑑定之區域之信號強度(例如，螢光強度、輻射強度)進行標準化而成之值作為有效成分於組織及/或臟器中之累積量資料。組織及/或臟器之形態影像資料、以及作為對象之個體之體重及投予放射能量資料可預先藉由獲取機構D1來獲取。
判定機構D3基於定量解析機構D2所得之有效成分於組織及/或臟器中之累積量資料，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分之累積量有無相關關係。關於有無相關關係之判定，例如可藉由如下方式判定相關關係：將根據於作為評價對象之複數個組織及/或臟器中確認到相關關係之累積量之資料預先算出之相關式儲存於主記憶裝置D12、D13或輔助記憶裝置D17中作為基準式，判定利用定量解析機構D2進行定量解析之結果與該基準式之背離之程度。關於背離程度之判定，例如，於基準式由y＝ax＋b(x及y為任一組織或臟器中之累積量，a及b為常數)所表示之情形時，例如，於滿足ax＋0.9b≦y≦ax＋1.1b之情形時，可判定為有相關關係，於滿足ax＋0.95b≦y≦ax＋1.05b之情形時，亦可判定為有相關關係，於滿足ax＋0.97b≦y≦ax＋1.03b之情形時，亦可判定為有相關關係。又，例如，於利用機械學習(例如深度學習)判定有無相關關係之情形時，將藉由機械學習預先學習之結果儲存於主記憶裝置D12、D13或輔助記憶裝置D17，輸入定量解析機構D2所獲得之有效成分於組織及/或臟器中之累積量資料，藉此可判定有無該相關關係。
輸出機構D4輸出判定機構D3所判定之結果。結果可輸出至輸出元件，亦可自通信模組輸出至其他裝置，還可輸出至輔助記憶裝置進行記錄。
[組織、臟器之相互作用檢測程式] 本實施方式之組織、臟器之相互作用檢測程式使電腦作為上述獲取機構D1、定量解析機構D2、判定機構D3及輸出機構D4發揮功能。於電腦安裝組織、臟器之相互作用檢測程式，藉此電腦作為組織、臟器之相互作用檢測裝置D動作。組織、臟器之相互作用檢測程式例如記錄於電腦可讀取之記錄媒體而提供。記錄媒體可為非暫時性記錄媒體。作為記錄媒體，可例示：軟碟、CD(Compact Disc，光碟)、DVD(Digital Versatile Disc，數位多功能光碟)等記錄媒體、ROM等記錄媒體、半導體記憶體等。
對藉由組織、臟器之相互作用檢測裝置D所進行之組織、臟器之相互作用之檢測方法進行說明。圖3係一實施方式之組織、臟器之相互作用之檢測方法之流程圖。
[獲取步驟S1] 首先，獲取機構D1獲取藉由對投予了上述本發明之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之有效成分之檢測資料。視需要，藉由獲取機構D1，獲取組織及/或臟器之形態影像資料、以及作為對象之個體之體重及投予放射能量資料。
[定量解析步驟S2] 繼而，定量解析機構D2根據所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分之累積量進行定量解析。
[判定步驟S3] 繼而，判定機構D3基於定量解析步驟S2所算出之有效成分於組織及/或臟器中之累積量資料，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之有效成分之累積量有無相關關係。
[表示步驟S4] 繼而，輸出機構D4輸出判定步驟S3所判定之結果(例如顯示於輸出元件等)。例如，對表示作為評價對象之組織及/或臟器是否相互作用之資料、有效成分於各組織及/或臟器中之累積量資料、該累積量資料及基準式進行繪圖，藉由輸出機構D4輸出所獲得之圖(影像)資料等。 [實施例]
以下，基於實施例進一步對本發明進行具體說明。但是，本發明並不限定於該等。
[試驗例1：組織、臟器之相互作用之檢測(1)] (PET探針之合成) 按照非專利文獻(J. Labelled Comp. Radiopharm.，2013年，56卷11號，pp.553-561)所記載之方法，合成下述式所表示之[ 18F]BCPP-BF。所獲得之最終產物之放射化學純度為99.0%，放射性比度為73.4 GBq/μmol。 [化9]
Figure 02_image025
又，為了特定出胰腺之位置，準備識別於小動物之胰腺中高度表現之胺基酸轉運體(LAT-1)之探針(D-[ 11C]MT)。D-[ 11C]MT藉由國際公開第2005/115971號之實施例1中所記載之方法來合成。所獲得之最終產物之放射化學純度為99.0%，放射性比度為66.4 GBq/μmol。
(II型糖尿病模型大鼠中之各組織、臟器功能之評價) 自Charles River Laboratories Japan, Inc.購入與成年人之II型糖尿病類似之病情發病之公Zucker Leprfa/Leprfa大鼠(以下，亦稱為「胖(Fatty)大鼠」)與作為對照之公Zucker Leprfa/＋大鼠(以下，亦稱為「瘦(Lean)大鼠」)，分別於5週齡、8週齡、16週齡及26週齡之時點供PET測量，測定[ 18F]BCPP-BF於各組織、臟器(腦、心臟、腎臟、肝臟、棕色脂肪細胞(棕色脂肪組織))中之累積量。
利用異氟烷(isoflurane)對大鼠進行麻醉，固定於動物用PET相機(SHR-38000，浜松光子股份有限公司製造)之支架內。為了吸收修正，實施15分鐘之傳輸測量後，自大鼠之尾靜脈投予約20 MBq/0.5 mL之D-[ 11C]MT，實施60分鐘之發射測量。繼而，自大鼠之尾靜脈投予約20 MBq/0.5 mL之[ 18F]BCPP-BF，實施60分鐘之發射測量。
PET測量結束後，於利用D-[ 11C]MT投予40-60分鐘後之PET累積影像所鑑定之胰腺設定目標區域，算出[ 18F]BCPP-BF於目標區域之累積量。繼而，以各個體之體重及投予放射能量對所算出之累積量進行標準化，作為[ 18F]BCPP-BF於胰腺中之累積量(放射能累積量(SUV))。關於除胰腺以外之組織、臟器，於利用[ 18F]BCPP-BF之PET累積影像所鑑定之各組織、臟器各者設定目標區域，以與胰腺相同之方法算出放射能累積量(SUV)。再者，腦之放射能累積量(SUV)係於PET測量後即刻自大鼠摘除腦來計算。又，就各組織、臟器之[ 18F]BCPP-BF之放射能累積量(SUV)，評價各組織、臟器間有無相關關係。
(生物化學指標之測定) 自剛PET測量後之大鼠中採血，使用生物化學自動分析裝置(日立高新技術公司製造之7180)測定血中BUN濃度、血中肌酸酐濃度、血中AST濃度、血中ALT濃度及血中胰島素濃度。血中BUN濃度、血中肌酸酐濃度、血中AST濃度、血中ALT濃度及血中胰島素濃度可用作反映胰腺、腎臟及肝臟之功能之生物化學指標。
(結果) 圖4係表示[ 18F]BCPP-BF於各組織、臟器(腦、心臟、棕色脂肪細胞、胰腺、肝臟、腎臟)中之累積量之圖。除5週齡之棕色脂肪細胞(組織)及腎臟以外，於任一週齡及臟器中，胖大鼠中之累積量與瘦大鼠中之累積量相比，均顯著降低。認為表示伴隨著糖尿病之發病，各組織、臟器之功能降低。
圖5～圖9係表示[ 18F]BCPP-BF於各組織、臟器中之累積量之關係之圖。圖5～圖9中，不作區分地對胖大鼠中之累積量與瘦大鼠中之累積量進行繪圖。
圖5(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及心臟中之累積量之關係之圖。圖5(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。圖5(C)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及胰腺中之累積量之關係之圖。圖5(D)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及肝臟中之累積量之關係之圖。圖5(E)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及腎臟中之累積量之關係之圖。圖6(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。圖6(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及胰腺中之累積量之關係之圖。圖6(C)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及肝臟中之累積量之關係之圖。圖6(D)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及腎臟中之累積量之關係之圖。圖7(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於棕色脂肪細胞及胰腺中之累積量之關係之圖。圖7(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於棕色脂肪細胞及肝臟中之累積量之關係之圖。圖7(C)係表示[ 18F]BCPP-BF於棕色脂肪細胞及腎臟中之累積量之關係之圖。圖8(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。圖8(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於胰腺及腎臟中之累積量之關係之圖。圖9係表示[ 18F]BCPP-BF於肝臟及腎臟中之累積量之關係之圖。
如圖5～圖9所示，[ 18F]BCPP-BF於各組織、臟器(腦、心臟、棕色脂肪細胞、胰腺、肝臟、腎臟)中之累積量表示任2個組織、臟器間均有顯著之相關關係(正相關關係)。認為此意指可藉由判定[ 18F]BCPP-BF之累積量有無相關關係，檢測各組織、臟器間之相互作用。
再者，圖21係對正常大鼠(瘦大鼠)與糖尿病模型大鼠(胖大鼠)進行區分而對[ 18F]BCPP-BF於腦及心臟中之累積量之關係(圖21(A))、[ 18F]BCPP-BF於腎臟及心臟中之累積量之關係(圖21(B))、[ 18F]BCPP-BF於胰腺及肝臟中之累積量之關係(圖21(C))進行繪圖而成之圖。如圖21所示，正常大鼠與糖尿病模型大鼠之曲線之斜率等趨於略有不同，但與圖5～圖9之結果一併考慮，則可知於使用所有週齡之正常大鼠與糖尿病大鼠之累積量資料之情形時，各組織、臟器間存在良好之相關關係，可知可不考慮對象之狀態。
又，圖10及圖11係表示各生物化學指標之關係之圖。圖10及圖11不作區分地對胖大鼠中之各生物化學指標與瘦大鼠中之各生物化學指標進行繪圖。此處，圖10(A)係表示血中胰島素濃度與血中BUN濃度之關係之圖。圖10(B)係表示血中胰島素濃度與血中肌酸酐濃度之關係之圖。圖10(C)係表示血中胰島素濃度與血中AST濃度之關係之圖。圖10(D)係表示血中胰島素濃度與血中ALT濃度之關係之圖。圖11(A)係表示血中AST濃度與血中BUN濃度之關係之圖。圖11(B)係表示血中AST濃度與血中肌酸酐濃度之關係之圖。圖11(C)係表示血中ALT濃度與血中BUN濃度之關係之圖。圖11(D)係表示血中ALT濃度與血中肌酸酐濃度之關係之圖。
如圖10及圖11所示，任一生物化學指標之間均未確認到顯著之相關關係。該等結果意指可藉由本發明之組織、臟器之相互作用之檢測劑對使用先前之生物化學指標之評價方法無法檢測之組織、臟器間之相互作用進行檢測。
[試驗例2：組織、臟器之相互作用之檢測(2)] (PET探針之合成) 按照國際公開第2014/030709號之實施例所記載之方法，合成下述式所表示之[ 18F]BCPP-EF。所獲得之最終產物之放射化學純度為99.8%，放射性比度為73.6 GBq/μmol。 [化10]
Figure 02_image027
(II型糖尿病模型大鼠之各組織、臟器功能之評價) 使用[ 18F]BCPP-EF代替[ 18F]BCPP-BF，除此以外，進行與試驗例1相同之操作，算出各組織、臟器之[ 18F]BCPP-EF之放射能累積量(SUV)。又，對於各組織、臟器之[ 18F]BCPP-EF之放射能累積量(SUV)，評價各組織、臟器間有無相關關係。
(結果) 圖12～圖16係表示[ 18F]BCPP-EF於各組織、臟器中之累積量之關係之圖。圖12～圖16中，不作區分地對胖大鼠中之累積量與瘦大鼠中之累積量進行繪圖。
圖12(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及心臟中之累積量之關係之圖。圖12(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。圖12(C)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及胰腺中之累積量之關係之圖。圖12(D)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及肝臟中之累積量之關係之圖。圖12(E)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及腎臟中之累積量之關係之圖。圖13(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。圖13(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及胰腺中之累積量之關係之圖。圖13(C)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及肝臟中之累積量之關係之圖。圖13(D)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及腎臟中之累積量之關係之圖。圖14(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於棕色脂肪細胞及胰腺中之累積量之關係之圖。圖14(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於棕色脂肪細胞及肝臟中之累積量之關係之圖。圖14(C)係表示[ 18F]BCPP-EF於棕色脂肪細胞及腎臟中之累積量之關係之圖。圖15(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。圖15(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於胰腺及腎臟中之累積量之關係之圖。圖16係表示[ 18F]BCPP-EF於肝臟及腎臟中之累積量之關係之圖。
如圖12～圖16所示，[ 18F]BCPP-EF於各組織、臟器(腦、心臟、棕色脂肪細胞、胰腺、肝臟、腎臟)中之累積量表示任2個組織、臟器間均有顯著之相關關係(正相關關係)。認為此意指藉由判定[ 18F]BCPP-EF之累積量有無相關關係，可檢測各組織、臟器間之相互作用。
[試驗例3：組織、臟器之相互作用之檢測(3)] (PET探針之合成) 作為用於比較之PET探針，合成下述式所表示之[ 11C]HM。[ 11C]HM為檢測活性氧物種之PET探針。 [化11]
Figure 02_image029
[ 11C]HM按照下述圖解(scheme)來合成。 [化12]
Figure 02_image031
向封入有純氮氣(G等級，Japan Fine Products製造)之靶以約20 μA之電流值照射利用回旋加速器(HM-18，住友重機械工業製造)加速至18 MeV之質子。將藉由 14N(p,α) 11C核反應所製造之[ 11C]CO 2回收至自動合成裝置(住友重機械工業製造)，導入至500 μL之經冷卻之0.1 M LiAlH 4/四氫呋喃(THF)溶液(ABX advanced biochemical compounds製造)。將THF蒸餾去除後，添加0.5 mL之氫碘酸(Nacalai Tesque製造)，對所生成之[ 11C]碘甲烷進行蒸餾，通過加熱至200℃之三氟甲磺酸銀管柱，藉此轉換為[ 11C]三氟甲磺酸甲酯。
將1.5 mg之前驅物(化合物C1-1)溶解於0.2 mL之甲基乙基酮中，導入上述[ 11C]三氟甲磺酸甲酯，於50℃下進行3分鐘甲基化，合成化合物C1-2。繼而，添加6 N鹽酸/乙醇＝133 μL/320 μL，於80℃下進行4分鐘去保護反應，合成化合物C1-3。繼而，添加硼氫化鈉/1 N 氫氧化鈉＝8 mg/820 μL，合成[ 11C]HM(化合物C1)。
利用高效液相層析法(管柱：YMC Pack Pro C18，10*250 mm，5 μm(YMC、USA)；流動相：20 mM磷酸緩衝液 pH值為2.8(0.5%抗壞血酸＋0.05%NaHSO 3)/乙腈＝500/500；流速：6 mL/分鐘；檢測波長：254 nm)對反應液進行分取。將溶劑蒸餾去除，向殘渣中添加0.1% Tween80/生理食鹽而製成最終製劑。
利用劑量校正器(curie meter)(IGC-7，Hitachi Aloka股份有限公司製造)測定最終製劑之放射能，利用分析用高效液相層析法(管柱：Finepak C18-S，4.6*150 mm(日本分光股份有限公司製造)；流動相：乙腈(和光純藥工業股份有限公司製造)/30 mM 乙酸銨(Nacalai Tesque股份有限公司製造)/乙酸(和光純藥工業股份有限公司製造)＝500/500/2；流速：2 mL/分鐘；檢測波長：254 nm)分析其一部分(n＝4)。結果如下。 生產量：2.54±1.18 GBq(EOS) 平均放射性比度：50.4±16.9 GBq/μmol(EOS) 平均合成時間：30.1±3.8分鐘
(II型糖尿病模型大鼠之各組織、臟器功能之評價) 使用[ 11C]HM代替[ 18F]BCPP-BF，除此以外，進行與試驗例1相同之操作，算出各組織、臟器之[ 11C]HM之放射能累積量(SUV)。又，對於各組織、臟器之[ 11C]HM之放射能累積量(SUV)，評價各組織、臟器間有無相關關係。 (結果)
圖17～圖20係表示[ 11C]HM於各組織、臟器中之累積量之關係之圖。圖17～圖20中，不作區分地對胖大鼠中之累積量與瘦大鼠中之累積量進行繪圖。
圖17(A)係表示[ 11C]HM於心臟及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。圖17(B)係表示[ 11C]HM於心臟及胰腺中之累積量之關係之圖。圖17(C)係表示[ 11C]HM於心臟及肝臟中之累積量之關係之圖。圖17(D)係表示[ 11C]HM於心臟及腎臟中之累積量之關係之圖。圖18(A)係表示[ 11C]HM於棕色脂肪細胞及胰腺中之累積量之關係之圖。圖18(B)係表示[ 11C]HM於棕色脂肪細胞及肝臟中之累積量之關係之圖。圖18(C)係表示[ 11C]HM於棕色脂肪細胞及腎臟中之累積量之關係之圖。圖19(A)係表示[ 11C]HM於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。圖19(B)係表示[ 11C]HM於胰腺及腎臟中之累積量之關係之圖。圖20係表示[ 11C]HM於肝臟及腎臟中之累積量之關係之圖。
如圖17～圖20所示，於使用檢測活性氧物種之PET探針即[ 11C]HM之情形時，任何組織、臟器中之累積量之間未確認到顯著之相關關係。
由試驗例1～3之結果可知，藉由使用MC-I特異性累積之探針，基於該探針之累積量，可檢測組織、臟器間之相互作用。
D:組織、臟器之相互作用檢測裝置 D1:獲取機構 D2:定量解析機構 D3:判定機構 D4:輸出機構 D11:CPU D12:ROM D13:RAM D14:輸入元件 D15:輸出元件 D16:通信模組 D17:輔助記憶裝置
圖1係表示一實施方式之組織、臟器之相互作用檢測裝置之硬體性構成的概略圖。 圖2係表示一實施方式之組織、臟器之相互作用檢測裝置之功能性構成的概略圖。 圖3係一實施方式之組織、臟器之相互作用之檢測方法之流程圖。 圖4(A)～(F)係表示[ 18F]BCPP-BF於各組織、臟器(腦、心臟、棕色脂肪細胞、胰腺、肝臟、腎臟)中之累積量之圖。 圖5(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及心臟中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及胰腺中之累積量之關係之圖。(D)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及肝臟中之累積量之關係之圖。(E)係表示[ 18F]BCPP-BF於腦及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖6(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及胰腺中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及肝臟中之累積量之關係之圖。(D)係表示[ 18F]BCPP-BF於心臟及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖7(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於棕色脂肪細胞及胰腺中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於棕色脂肪細胞及肝臟中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 18F]BCPP-BF於棕色脂肪細胞及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖8(A)係表示[ 18F]BCPP-BF於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-BF於胰腺及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖9係表示[ 18F]BCPP-BF於肝臟及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖10(A)係表示血中胰島素濃度與血中BUN濃度之關係之圖。(B)係表示血中胰島素濃度與血中肌酸酐濃度之關係之圖。(C)係表示血中胰島素濃度與血中AST濃度之關係之圖。(D)係表示血中胰島素濃度與血中ALT濃度之關係之圖。 圖11(A)係表示血中AST濃度與血中BUN濃度之關係之圖。(B)係表示血中AST濃度與血中肌酸酐濃度之關係之圖。(C)係表示血中ALT濃度與血中BUN濃度之關係之圖。(D)係表示血中ALT濃度與血中肌酸酐濃度之關係之圖。 圖12(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及心臟中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及胰腺中之累積量之關係之圖。(D)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及肝臟中之累積量之關係之圖。(E)係表示[ 18F]BCPP-EF於腦及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖13(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及胰腺中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及肝臟中之累積量之關係之圖。(D)係表示[ 18F]BCPP-EF於心臟及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖14(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於棕色脂肪細胞及胰腺中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於棕色脂肪細胞及肝臟中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 18F]BCPP-EF於棕色脂肪細胞及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖15(A)係表示[ 18F]BCPP-EF於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 18F]BCPP-EF於胰腺及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖16係表示[ 18F]BCPP-EF於肝臟及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖17(A)係表示[ 11C]HM於心臟及棕色脂肪細胞中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 11C]HM於心臟及胰腺中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 11C]HM於心臟及肝臟中之累積量之關係之圖。(D)係表示[ 11C]HM於心臟及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖18(A)係表示[ 11C]HM於棕色脂肪細胞及胰腺中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 11C]HM於棕色脂肪細胞及肝臟中之累積量之關係之圖。(C)係表示[ 11C]HM於棕色脂肪細胞及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖19(A)係表示[ 11C]HM於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。(B)係表示[ 11C]HM於胰腺及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖20係表示[ 11C]HM於肝臟及腎臟中之累積量之關係之圖。 圖21(A)係表示正常大鼠及糖尿病模型大鼠各者之[ 18F]BCPP-BF於腦及心臟中之累積量之關係之圖。(B)係表示正常大鼠及糖尿病模型大鼠各者之[ 18F]BCPP-BF於腎臟及心臟中之累積量之關係之圖。(C)係表示正常大鼠及糖尿病模型大鼠各者之[ 18F]BCPP-BF於胰腺及肝臟中之累積量之關係之圖。
Figure 110140111-A0101-11-0001-2

Claims (8)

  1. 一種組織、臟器之相互作用之檢測劑，其含有通式(1-0)所表示之化合物作為有效成分， [化1]
    Figure 03_image007
    [通式(1-0)中，R表示-O(CH 2) n-、-O(CH 2) nOC 2H 4-、-CH 2O(CH 2) n-或-CH 2O(CH 2) nOC 2H 4-，n表示1～5之整數，Q 1表示F或-OCH 3]。
  2. 如請求項1之檢測劑，其中上述有效成分為通式(1-0')所表示之化合物， [化2]
    Figure 03_image034
    [通式(1-0')中，R、n及Q 1與通式(1-0)中之R、n及Q 1同義]。
  3. 如請求項1之檢測劑，其中上述有效成分為通式(1-0'')所表示之化合物或通式(1-0''')所表示之化合物， [化3]
    Figure 03_image036
    [化4]
    Figure 03_image038
    [通式(1-0'')及通式(1-0''')中，n及Q 1與通式(1-0)中之n及Q 1同義]。
  4. 如請求項1之檢測劑，其中上述有效成分為下述式(1'')所表示之化合物或下述式(1''')所表示之化合物， [化5]
    Figure 03_image040
    [化6]
    Figure 03_image042
    [式(1'')及式(1''')中，Q 1與通式(1-0)中之Q 1同義]。
  5. 如請求項1至4中任一項之檢測劑，其中Q 1為 18F或-O 11CH 3。
  6. 一種組織、臟器之相互作用之檢測方法，其包括如下步驟：將如請求項1至5中任一項之檢測劑投予至對象；對作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之上述有效成分進行檢測；對作為評價對象之組織及/或臟器中之上述有效成分之累積量進行定量解析；及基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之上述有效成分之累積量有無相關關係。
  7. 一種組織、臟器之相互作用檢測裝置，其具備： 獲取機構，其獲取藉由對投予了如請求項1至5中任一項之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之上述有效成分之檢測資料； 定量解析機構，其根據所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之上述有效成分之累積量進行定量解析；及 判定機構，其基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之上述有效成分之累積量有無相關關係。
  8. 一種組織、臟器之相互作用檢測程式，其用於使電腦作為如下機構發揮功能： 獲取機構，其獲取藉由對投予了如請求項1至5中任一項之檢測劑之對象進行測定而獲得之作為評價對象之組織及/或臟器中所累積之上述有效成分之檢測資料； 定量解析機構，其根據所獲取之檢測資料，對作為評價對象之組織及/或臟器中之上述有效成分之累積量進行定量解析；及 判定機構，其基於定量解析之結果，判定作為評價對象之組織及/或臟器中之上述有效成分之累積量有無相關關係。
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