CN115998676A - 地西泮注射液 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
地西泮注射液，所述注射液每10000ml的配方如下：地西泮48g～52g，丙二醇4800g～5200g，乙醇860g～940g，苯甲醇150g～164g，以氢氧化钠和盐酸调节pH至6.2～7.0，注射用水至10000mL。
Description
技术领域：
本发明提供了地西泮制剂。
背景技术：
地西泮(Diazepam)，另有中文译名安定、苯甲二氮卓，是苯二氮卓类的代表性药物之一。地西泮具有抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、失眠、肌肉痉挛及部份癫痫症。
现有的地西泮注射液，为几乎无色至黄绿色的澄明液体。在制备地西泮注射液时，由于地西泮在水中几乎不溶(l:400)，但可溶于乙醇，必须采用助溶、增溶等手段来加大其在水中的溶解度。根据现有技术文献——地西泮的质量研究(江莹，华中科技大学硕士学位论文，2010-11-09)中记载的的现有地西泮注射液处方见下表
根据该文献记载，与我公司制剂配方相比，X厂家和S厂家辅料种类较多，X厂家和S厂家的乙醇用量较大。
此外，化学仿制药参比制剂目录(第二十七批)公布的参比制剂的厂家为RochePharma(Schweiz)AG，其处方组成见下表
从上述处方可以看出，参比制剂中含有苯甲酸和苯甲酸钠，而在人民卫生出版社出版的《药物化学》中提到地西泮的二氮
环上具有内酰胺和亚胺的结构，遇酸或碱在加热条件下发生1、2位和4、5位的水解。苯甲酸为有机弱酸，在水溶液中，可电离出少量氢离子，对地西泮的水解起到催化作用，经实验证实，即使苯甲酸、苯甲酸钠用量降至参比制剂处方用量的1/10，其对地西泮的降解依然存在催化作用。
根据降解机理分析及参比制剂的实际检测情况，地西泮注射液中的主要降解杂质为杂质D，该物质为黄色固体，因此本品溶液颜色的加深和杂质D的增长存在一定相关性。已购买的参比制剂0时(距生产日期约11月)检测溶液颜色为YG7～8，放置在30℃±2℃、65％RH±5％RH条件下12个月时(距生产日期约23月)溶液颜色为YG10以上，杂质D(0.61％)已超过中国药典关于总杂(0.5％)的限度要求进行长期稳定性考察。
因参比制剂上市时间较早，其处方研究存在一定的历史局限性。同时，为了解决地西泮的溶解性和稳定性问题，现有的地西泮注射液均需要加入大量的丙二醇、乙醇等助溶、增溶助剂，以及作为抑菌剂的苯甲醇等辅料。然而根据现有技术报道，注射液中的苯甲醇由于不易被人体吸收，反复多次使用，会长期积留在注射部位，使周围肌肉发生创伤性炎症，甚至变性坏死，最终导致肌肉伸缩障碍、萎缩、硬化。已有苯甲醇所致臀肌挛缩症，注射处皮下组织溶解等不良反应的报道。它还有一定的溶血作用，人红细胞在1.2％的苯甲醇溶液(含0.9％氯化钠)中，37℃条件下45分钟后即产生溶血。因此如何优化地西泮注射液的处方，提高稳定性，避免产生溶血等不良反应成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容：
为解决前述技术问题，发明采用的技术方案为：
地西泮注射液，所述注射液每10000ml的配方如下：
地西泮48g～52g,丙二醇4800g～5200g，乙醇860g～940g，苯甲醇150g～164g，以氢氧化钠和盐酸调节pH至6.2～7.0，注射用水至10000ml。
所述的地西泮注射液，进一步的所述注射液每10000ml的配方如下：
地西泮50g,丙二醇5000g，乙醇900g，苯甲醇157g，以氢氧化钠和盐酸调节pH至6.3～6.7，注射用水至10000ml。
在研究中我们发现，虽然苯甲醇含量达到15.7mg/mL，但采用本发明技术方案中通过优选辅料配比，得到的地西泮注射液与现有技术相比，在具有良好的存储稳定性基础上，具有更低的溶血率。其溶血特性不但优于参比制剂，也优于处方相近的对比例1/2(均为现有技术文献中记载的市售地西泮注射液处方)，通过降低溶血率能够提高地西泮注射液的使用安全性，降低不良反应的方式概率。
具体实施方式：
地西泮注射配制方法如下(以10000mL计)：
1)将处方量地西泮溶于处方量乙醇，再加入处方量丙二醇和苯甲醇，得到溶液(1)、向溶液(1)加入注射用水中至处方量80％，测定pH值是否在6.5～7.0，如不该范围可用10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液调节至6.5～7.0，加注射用水至全量10000ml，再将药液经0.22μm滤芯过滤后，灌封。以121℃蒸汽灭菌12分钟。
实施例及对比例的地西泮注射液配方如下(以10000mL计，所用乙醇均为95％药用乙醇)
另取Roche制药生产的规格为10mg/2mL的地西泮注射液作为参比药物(，每10000mL配方为：地西泮50g，苯甲酸钠495g，苯甲酸25g，乙醇900g，苯甲醇157g，丙二醇4140g，注射用水至10000ml)
药品稳定性实验实施例
取实施例1方法制备的地西泮注射液，灌封为2mL规格的针剂，并按照中国药典2020版的规定进行药品稳定性实验，结果如下：
注：“*”表示0、6个月时检测。
上述稳定性实验结果表明，本发明提供的地西泮注射液能够在长期储存保持稳定性，符合药典的相关规定。
兔红细胞体外溶血试验实施例
供试品实施例1及对比例1～3的地西泮注射液
对照品阴性对照品：0.9％氯化钠注射液
阳性对照品：去离子水
参比制剂：地西泮注射液(Roche)
实验动物日本大耳白兔，雄性，普通级。
组别设置取试管20支，分为2组。第1组共10管，其中1-1和1-2管加入实施例1
注射液，1-3和1-4管加入对比例1注射液；1-5和1-6管加入对比例2注射
液；1-7和1-8管加入参比制剂，1-9管为阴性对照管，1-10管为阳性对照管；
第2组为第1组的复管,试管编号自2-1起。
试验方法常规制备2％兔红细胞悬液，采用直接观察法和酶标仪测定法
进行兔红细胞体外溶血试验，评价地西泮注射液对兔红细胞的体外溶血和致
凝聚作用。
2％红血球混悬液的制备
实验动物静脉注射20％乌来糖麻醉后，心脏取血24mL，置于含玻璃珠的三角瓶中，不断摇动15分钟，以除去纤维蛋白，然后将血分装(每管约1～2mL)转移入离心管中，每管加入氯化钠注射液至5mL左右，混匀后1500转/min，离心10min，弃去上清液，再加氯化钠注射液混匀离心，如此反复清洗5次至上清呈无色透明。取3mL红细胞加147mL生理盐水稀释成2％的红血球混悬液，溶血性试验加液参照下表：
直接观察法
1～2组观察并记录15min、30min、45min、1h、2h、3h的结果。孵育3h后，各管取适量上清液进行酶标仪测定，剩余样品按表3判断是否出现红细胞凝聚。如溶液中有红细胞凝聚的现象，应进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴氯化钠注射液，置显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚
实验结果如下：
直接观察法观察结果见下表
备注：(1)有溶血用+表示，无溶血用－表示，有红细胞凝聚用×表示，无红细胞凝聚用－表示。
(2)2-1～2-10号试管为1-1～1-10号试管的复管，其它与此相同。
实验结果表明，在1组试管中，注射液加入量较高的1-2、1-4、1-6及1-8产生了一定的溶血性，注射液加入量较低的1-1、1-3、1-5及1-7及阴性对照管均未观察到溶血反应。在各管均未观察到红细胞凝聚反应。
酶标仪测定法
1～2组孵育3hr后，每管取上清液1mL于1.5ml EP管中，以2000转/min离心5min，离心前后进行拍照。每个EP管中取200ul上清液加入96孔板中，每个EP管加样3个复孔，酶标仪测定545nm波长下吸光度，求其平均值，并计算各管溶血率，第2组试管为第1组试管的复管。
2组试管分别计算各组吸光度的平均值(X)和溶血率。
溶血率(％)＝(试验管吸光度－阴性对照管吸光度)/(阳性对照管吸光度－阴性对照管吸光度)×100％。若第1组和第2管试验管溶血率均小于5％，表明无溶血。(公式中吸光度均为扣除空白板本底后的数值)。
结果如下表
兔红细胞体外溶血试验酶标仪测定结果
酶标仪测定的结果表明，本发明提供的地西泮注射液其溶血率低于参比制剂，也低于处方相近的对比例1/2。
Claims (2)
1.地西泮注射液，所述注射液每10000ml的配方如下：
地西泮48g～52g，丙二醇4800g～5200g，乙醇860g～940g，苯甲醇150g～164g，以氢氧化钠和盐酸调节pH至6.2～7.0，注射用水至10000mL。
2.如权利要求1所述的地西泮注射液，进一步的所述注射液每10000ml的配方如下：
地西泮50g，丙二醇5000g，乙醇900g，苯甲醇157g，以氢氧化钠和盐酸调节pH至6.3～6.7，注射用水至10000mL。
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