CN103191050A - 一种扎那米韦注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高浓度的扎那米韦注射液，其浓度为10-100mg/ml。每1000体积份该注射液的原料组成为：扎那米韦10-100重量份，潜溶剂和/或增溶剂50-600体积份。试验表明，扎那米韦注射液给药后不会引起过敏性反应，临床使用安全、可靠。
Description
技术领域
本发明涉及一种扎那米韦注射液，具体涉及一种高浓度的扎那米韦注射液，属于化学剂制领域。
背景技术
扎那米韦(zanamivir)分子式：C12H20N4O7，相对分子质量：332.3，化学名称：5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]-2，6-氢-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，化学机构式如下：
扎那米韦是预防和治疗甲、乙型流感全球或区域性大流行必需的储备药物。扎那米韦的结构与流感病毒神经氨酸酶的天然底物-唾液酸受体非常类似，可与病毒神经氨酸酶的活性部位结合，通过抑制神经氨酸酶的作用，改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，因而可有效用于流感治疗。
扎那米韦略溶于水，当扎那米韦注射液中扎那米韦浓度高于15mg/ml时，在水溶液中不能完全溶解，扎那米韦日常剂量为成人600mg，小于15mg/ml的制剂规格较小，应用不方便，无法满足临床的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高浓度的扎那米韦注射液；
本发明的另一个目的在于提供该扎那米韦注射液的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
每1000体积份本发明扎那米韦注射液的原料组成为：
扎那米韦10-100重量份 潜溶剂和/或增溶剂50-600体积份；
其中，当潜溶剂与增溶剂共用时，潜溶剂∶增溶剂为5-10∶1；所述重量/体积关系为g/ml。
优选地，扎那米韦20-50重量份。
优选地，所述潜溶剂包括二甲基乙酰胺、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200或聚乙二醇300中的一种或几种。
优选地，所述潜溶剂还可以是N-甲基-2-吡咯酮、N-丁基-2-吡咯酮中的至少一种。
优选地，所述的增溶剂为非离子型表面活性剂；进一步优选为泊洛沙姆、吐温、司盘在内中的一种或几种。
本发明扎那米韦注射液通过如下方法制备而成：
将增溶剂和/或潜溶剂及注射用水混合，加入扎那米韦原料药，溶解，加入0.15～0.3％的活性碳脱色，过滤，补足注射用水，调节pH＝7.0-9.5，经滤膜过滤后，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌5-10分钟，检漏。
优选地，pH值为7.7-9.5，更优选pH值为7.9-8.5，更优选pH值为8.04，8.05，8.06，8.07，8.11，8.12，8.13，8.14；121℃过热灭菌8分钟。
附图说明
图1：静脉推注生理盐水对家兔耳缘血管刺激试验的病理照片(HE×44)
图2：静脉推注扎那米韦注射液对家兔耳缘血管刺激试验的病理照片(HE×34)
实验例1：稳定性实验研究
取实施例1制备注射液样品，进行稳定性试验，按照《中国药典》2010年版附录XIXC的“原料药与制剂稳定性试验指导原则”进行，结果如表1所示。
表1稳定性试验结果
取实施例3制备注射液样品，进行稳定性试验，按照《中国药典》2010年版附录XIXC的“原料药与制剂稳定性试验指导原则”进行，结果如表2所示。
表2稳定性试验结果
稳定性结果表明，本品40℃加速6个月，性状、澄明度、pH值、含量、均无明显变化，有关物质略有上升，但仍在合格范围内，对产品质量无影响。25℃长期实验24个月，性状、澄明度、pH值、含量、均无明显变化，有关物质略有上升，但仍在合格范围内，对产品质量无影响。通过稳定性实验证明本品质量稳定、安全，处方工艺合理，符合药用要求。
实验例2：安全性试验
为安保证本品的安全性，参照国家药品食品监督管理局的“化学药品刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”(2005年3月印发)的方法进行了试验，简述如下：
供试品：取实施例1所制备的注射液
1.局部刺激性试验
取新西兰兔3.0～3.5kg 6只，随机分成2组，每组3只，A组作为给药期观察，B组作为恢复期观察。采用同体左右侧自身对比法：左耳耳缘静脉滴注0.2％受试品50ml后，右耳耳缘静脉滴注生理盐水50ml，每组药液各40min左右滴注完毕，连续滴注3天。每次给药前、后及给药结束后1/6～48小时肉眼观察耳缘静脉血管和全身情况，结果见表3。药后在距离注射部位1cm处，用1％福尔马林固定，做病理组织学检查，以判断受试药作用的血管局部是否有刺激性，结果见图1、2和表4。恢复期：B组继续观察饲养15天后同上述方法取给药双耳耳缘做病理组织学检查以了解试药对血管局部刺激性作用的可逆程度。
试验结果表明肉眼观察法和耳缘静脉血管病理组织学检查结果均表明扎那米韦注射液对家兔血管无刺激性。
表3肉眼观察结果
表4扎那米韦注射液对家兔耳缘血管刺激试验结果(静脉推注)病理组织学检查结果
2.溶血性试验
取兔血，去纤维以生理盐水洗涤并制成2％的红细胞悬液。取洁净试管7支，其中5支为供试品管，剩余2支分别为阴性对照和阳性对照。各试管中依次加入2％红细胞悬液及各试剂和受试品，混匀后立即置于37℃±0.5℃的恒温箱进行温育，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，共观察3小时。观察方法分别采用肉眼观察法和分光光度法。
试验结果表明分别采用肉眼观察法和分光光度法检测，均表明受试扎那米韦注射液对红细胞生理状态不产生影响。
3.过敏性试验
取一级健康豚鼠15只，体重250～300g。按体重随机分为3组，每组5只，分别为阴性对照、阳性对照、样品组。阴性对照：生理盐水0.5ml/只；阳性对照：0.4％牛血清白蛋白2mg/只；剂量组：0.5ml/只。采用跖iv致敏两次后改用ip致敏3次，隔日1次，共5次。于第五次致敏后间隔10天，采用跖iv途径一次激发。致敏期间，每日观察每只动物的症状。初次，最后一次致敏和激发当日测定每组每只动物的体重。激发时，静脉注射后至30分钟，观察每只动物症状的出现及消失时间。最长观察3小时。
致敏期间未观察到其他异常反应，过敏反应观察，激发后阳性组动物约2～4分钟开始不安宁，逐渐有呼吸急促、呼吸困难，约10分钟左右表现步态不稳、喘息等，1小时半左右恢复。阴性组及给药组均无上述反应。
试验表明，扎那米韦注射液给药后不会引起过敏性反应，本发明扎那米韦注射液在临床使用安全、可靠。
具体实施方式
实施例1
丙二醇 300ml
乙醇 100ml
扎那米韦 20g
取丙二醇300ml和乙醇100ml与配方量注射用水混合，加入扎那米韦搅拌使溶解，加入氢氧化钠或盐酸适量调节pH值至8.0，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
实施例2
丙二醇 350ml
乙醇 50ml
扎那米韦 50g
取丙二醇350ml和乙醇50ml与配方量50％注射用水混合，加入氢氧化钠或盐酸适量调节pH值至7.0，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
实施例3
丙二醇 400ml
扎那米韦 15g
取丙二醇400ml与配方量50％注射用水混合，加入扎那米韦搅拌使溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值至8.0，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
实施例4
甘油 300ml
扎那米韦 90g
取甘油300ml与配方量50％注射用水混合，加入扎那米韦搅拌使溶解，加入配方量的氯化钠溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值至9.5，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
实施例5
甘油 300ml
扎那米韦 30g
取甘油300ml与配方量50％注射用水混合，加入扎那米韦搅拌使溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值至9.5，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
实施例6
聚乙二醇200 300ml
乙醇 100ml
扎那米韦 40g
取聚乙二醇(200)300ml和乙醇100ml与配方量50％注射用水混合，加入扎那米韦搅拌使溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值至8.0，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
实施例7
聚乙二醇300 300ml
乙醇 100ml
扎那米韦 20g
取聚乙二醇(300)300ml和乙醇100ml与配方量50％注射用水混合，加入扎那米韦搅拌使溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值至8.0，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，加注射用水至1000毫升，过滤除菌，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌8分钟，检漏。
Claims (11)
1.一种扎那米韦注射液，其特征在于每1000体积份该注射液的原料组成为：
扎那米韦10-100重量份 潜溶剂和/或增溶剂50-600体积份；
所述重量/体积关系为g/ml。
2.如权利要求1所述的扎那米韦注射液，其特征在于：当潜溶剂与增溶剂共用时，潜溶剂∶增溶剂为5-10∶1。
3.如权利要求1所述的扎那米韦注射液，其特征在于扎那米韦为20-50重量份。
4.如权利要求1所述的扎那米韦注射液，其特征在于所述潜溶剂为二甲基乙酰胺、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200或聚乙二醇300中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的扎那米韦注射液，其特征在于所述潜溶剂为N-甲基-2-吡咯酮、N-丁基-2-吡咯酮中的至少一种。
6.如权利要求1所述的扎那米韦注射液，其特征在于所述的增溶剂为非离子型表面活性剂；进一步优选为泊洛沙姆、吐温、司盘在内中的一种或几种。
7.如权利要求1-6任一所述的扎那米韦注射液的制备方法，其特征在于将增溶剂和/或潜溶剂及注射用水混合，加入扎那米韦原料药，溶解，加入0.15～0.3％的活性碳脱色，过滤，补足注射用水，调节pH至7.0-9.5，经滤膜过滤后，灌封于安瓿中，121℃过热灭菌5-10分钟，检漏，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于调节pH至7.7-9.5。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于调节pH至7.9-8.5。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于调节pH至8.04，8.05，8.06，8.07，8.11，8.12，8.13或8.14。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于121℃过热灭菌8分钟。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 袁松范: "注射剂中应用的辅料", 《国外医药——合成药、生化药、制剂分册》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103520097A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-22 | 北京金康驰医药投资有限公司 | 一种扎那米韦注射液及其制备方法 |
| WO2022111543A1 (zh) * | 2020-11-24 | 2022-06-02 | 深圳埃格林医药有限公司 | 扎那米韦在制备治疗或预防先兆子痫的药物中的用途 |
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