CN115998669A - 一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针及其制备方法和应用 - Google Patents
一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种硫化铜纳米酶‑抗菌肽‑透明质酸复合微针及其制备方法和应用。本发明以氯化铜和硫化钠为原料制备硫化铜纳米酶,以透明质酸钠和羧甲基纤维素钠为原料,同时负载硫化铜纳米酶和PAF26抗菌肽,再通过模板法成功制备了一种可降解的复合微针。通过实验研究证实,本发明的复合微针呈尖锐的四棱锥形状,具有良好的生物相容性和机械性能,能够有效突破角质层屏障,实现硫化铜纳米酶和PAF26的透皮递送和释放。所述复合微针不仅具有显著的抗真菌作用,能够有效抑制深层皮肤真菌感染,而且无耐药性产生,其在治疗深层皮肤真菌感染方面具有明显的优势和广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针及其制备方法和应用。
背景技术
真菌疾病每年影响全球约10亿人,并导致150多万人死亡。皮肤和软组织真菌感染被认为是世界上第四大最常见的健康疾病。皮肤深层真菌感染由于药物难以到达病灶,在治疗中面临巨大挑战。目前,治疗皮肤真菌感染主要是用外用乳膏、软膏和洗液等。虽然这些药物对皮肤浅表真菌感染有效,但由于药物透皮效率低,对皮肤深层真菌感染治疗效果较差。此外,真菌通常会形成生物膜,并对现有的抗真菌药物(如唑类、两性霉素B和多烯类)迅速产生耐药性。因此,开发新颖、高效、便捷的皮肤深层真菌感染治疗策略和制剂具有重要意义。
微针给药系统是一种能够突破角质层屏障且无痛的透皮给药技术,与传统的透皮给药策略相比,具有透皮效率高、患者依从性好、易于自主给药等优势。近年来,纳米酶作为一种特殊的纳米技术,以其良好的稳定性、低廉的生产成本和能模拟天然酶的活性等优点,在抗菌领域引起了人们广泛的关注。硫化铜纳米酶具有良好的类氧化酶和类过氧化物酶活性,可以通过产生活性氧达到有效的抗菌活性,并可避免耐药性。但硫化铜纳米酶产生的活性氧存在半衰期短、扩散困难等缺陷,限制了其应用。PAF26抗菌肽作为一种只有6个氨基酸残基的寡肽,具有良好的抗真菌和穿透细胞被膜的活性,而且不易产生耐药性。更重要的是,PAF26穿透细胞被膜(细胞壁和/或质膜)的能力可以促进硫化铜纳米酶生成的活性氧进入真菌,克服活性氧的缺陷。
发明内容
针对现有皮肤深层真菌感染局部用药存在的抗菌活性低、透皮效率差,给药频率高和易产生耐药性等不足。本发明的目的在于提供一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针,该复合微针不仅可以突破角质层屏障,将硫化铜纳米酶和PAF26抗菌肽递送至皮肤深层真菌感染部位,充分发挥两者的协同抗菌作用,并能够有效避免耐药菌株的产生。
本发明的另一目的在于提供硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针的制备方法。
本发明的另一目的在于提供硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针的应用。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供了一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针,包括基质和同时负载在基质上的活性成分;所述基质为透明质酸钠和羧甲基纤维素钠;所述活性成分为硫化铜纳米酶和抗菌肽。
进一步的,按质量百分比计,所述复合微针的组分为:硫化铜纳米酶0.5%~1.5%,抗菌肽8%~12%,透明质酸钠70%~80%,羧甲基纤维素钠10%~20%,余量为溶剂。
进一步的,所述抗菌肽为PAF26抗菌肽。
进一步的,所述透明质酸钠的分子量为20kDa-80kDa,所述羧甲基纤维素钠的粘度为800mPa·s~1200mPa·s。
进一步的,所述复合微针的密度为300根/cm2-400根/cm2,针尖高度为400μm-800μm,针尖距离为300μm-400μm。
进一步的,所述复合微针的背衬层为透明质酸钠。
进一步的,所述复合微针具有良好的机械性能、溶解性以及生物相容性。
进一步的,所述复合微针中的硫化铜纳米酶和PAF26会随着微针针尖的降解而逐渐释放,且具有一定的持续释放能力。
本发明还提供了所述的复合微针的制备方法,包括以下步骤:
S1:按照如下质量百分比称取:无水氯化铜3%-5%,柠檬酸钠18%-25%,九水合硫化钠70%-80%;将无水氯化铜与柠檬酸钠先溶于100mL超纯水中,室温搅拌溶解成溶液;将硫化钠溶于1mL超纯水中,逐滴滴加到氯化铜柠檬酸溶液,搅拌均匀;将该溶液在80℃-120℃加热10-40分钟,用超纯水透析,冷冻干燥得到硫化铜纳米酶;
S2:用超纯水将硫化铜纳米酶、透明质酸钠、羧甲基纤维素钠配置成25%-35%的水溶液,加热溶解,冷却至室温后,加入抗菌肽溶解搅拌均匀,离心脱气后得到针尖基质溶液;
S3:利用超纯水制备25%-35%的透明质酸钠溶液,加热溶解,离心脱气得到背衬基质溶液。
S4:将针尖基质溶液浇注模具中,离心,去掉多余基质材料,重复2-4次;加入背衬基质溶液,离心2-4次,脱水,剥离得到复合微针。
进一步的,所述步骤S1中,搅拌速率为400-800转/分钟,透析时间为8-14小时。
进一步的,所述步骤S2和S3中加热的温度为60℃-90℃,加热时间为5分钟-10分钟,离心转速为8000-10000转/分钟,离心时间为3-8分钟。
进一步的,所述步骤S4中,离心转速为3000-5000转/分钟,离心时间为3-8分钟。脱水温度为20-30℃,脱水时间为20-30小时,脱水后水分含量小于1%。
本发明还提供了所述的复合微针在制备抗真菌感染的外用药物中的应用。
进一步的,所述真菌感染为白色念珠菌感染。
进一步的,所述复合微针能够使白色念珠菌不产生耐药性。
进一步的,所述复合微针能够有效治疗皮肤深层白色念珠菌感染。
与现有技术相比,本发明具有如下优点和有益效果:
本发明制备的复合微针不仅具备良好的透皮效率、可溶性和生物相容性,还具有良好的抗真菌作用,且不产生耐药性。对白色念珠菌显示出明显的抑制活性;而且羧甲基纤维素钠的加入可有效地增强复合微针在皮肤中的溶解,加快背衬层的剥离,提高患者的依从性。PAF26抗菌肽对真菌被膜的破坏可以增强硫化铜纳米酶催化产生的活性氧进入真菌,显著提高抗真菌活性,因此,本发明的复合微针在皮肤深层真菌感染方面具有明显的治疗优势。
附图说明
图1是本发明实施例1的复合微针在不同放大倍数下的扫描电镜图。
图2是本发明实施例1、实施例2、实施例3和实施例6的复合微针的机械性能图。
图3是本发明实施例4的复合微针的透皮释放率。
图4是本发明实施例1和实施例5的复合微针的透皮测定结果;其中,图4a是实施例5插入皮肤的效果图,图4b是实施例1刺破后皮肤的恢复图。
图5是本发明实施例1、实施例2和实施例3的复合微针对L929成纤维细胞的相容性评价结果,其中图5a共孵育24小时,图5b共孵育48小时。
图6是本发明实施例1、实施例2和实施例3的复合微针和两性霉素B对白色念珠菌的体外抑制效果图。
图7是本发明实施例1的复合微针和两性霉素B对白色念珠菌的耐药性考察。
图8是本发明实施例1、实施例2、实施例3、实施例6的复合微针、针尖基质材料和市售酮康唑乳膏,在体内治疗皮肤深层真菌感染的评价结果;其中,图8a为各组制剂治疗后在预定时间点的结节图像;图8b为各组制剂治疗后在预定时间点的皮肤真菌体外培养图;图8c为第10天各组小鼠皮肤的PAS染色图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点,下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。下述实施例中,如无特殊说明,所使用的实验方法均为常规方法;所用材料、试剂等均可从生物或化学试剂公司购买。
本发明中硫化铜纳米酶的制备步骤为:
按照如下质量百分比称取样品:无水氯化铜3%-5%,柠檬酸钠18%-25%,九水合硫化钠70%-80%;将无水氯化铜与柠檬酸钠先溶于100mL超纯水中,室温搅拌溶解成溶液;硫化钠溶于1mL超纯水中,逐滴滴加到氯化铜柠檬酸溶液,搅拌均匀;将该溶液在80℃-120℃加热10-40分钟,用超纯水透析,冷冻干燥即得硫化铜纳米酶。
实施例1
一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针的制备方法为:称取250mg透明质酸钠(分子量50kDa),50mg羧甲基纤维素钠(粘度800~1200mPa·s),混匀后加入1mL的硫化铜纳米酶水溶液(3mg/mL),加热至80℃助溶5分钟。取30mg的PAF26溶于前述溶液中,充分混匀,离心脱气得到针尖基质材料。同时称取300mg透明质酸钠(分子量50kDa),溶于1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟,离心脱气得到背衬基质材料。
将针尖基质材料浇注于模具中,离心,去掉多余基质材料,重复3次。加入背衬基质材料,离心3次,脱水至1%,剥离得到硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针。
实施例2
一种硫化铜纳米酶-透明质酸-羧甲基纤维素钠复合微针的制备方法为:称取250mg透明质酸钠(分子量50kDa),50mg羧甲基纤维素钠(粘度800~1200mPa·s),混匀后加入1mL的硫化铜水纳米酶溶液(3mg/mL),加热至80℃助溶5分钟。离心脱气得到针尖基质材料。同时称取300mg透明质酸钠(分子量50kDa),溶于1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟,离心脱气得到背衬基质材料。
将针尖基质材料浇注模具中,离心,去掉多余基质材料,重复3次。加入背衬基质材料,离心3次,脱水至1%,剥离得到硫化铜纳米酶-透明质酸-羧甲基纤维素钠复合微针。
实施例3
一种PAF26-透明质酸-羧甲基纤维素钠复合微针的制备方法为:称取250mg透明质酸钠(分子量50kDa),50mg羧甲基纤维素钠(粘度800~1200mPa·s),混匀后加入1mL超纯水,加热至80℃助溶5分钟。取30mg的PAF26溶于前述溶液中,充分混匀,离心脱气得到针尖基质材料。同时称取300mg透明质酸钠(分子量50kDa),溶于1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟,离心脱气得到背衬基质材料。
将针尖基质材料浇注模具中,离心,去掉多余基质材料,重复3次。加入背衬基质材料,离心3次,脱水至1%,剥离得到PAF26-透明质酸-羧甲基纤维素钠复合微针。
实施例4
一种罗丹明B(RhB)-复合微针的制备方法为:称取250mg透明质酸钠(分子量50kDa),50mg羧甲基纤维素钠(粘度800~1200mPa·s),30mg RhB,混匀后加入1mL的硫化铜纳米酶水溶液(3mg/mL),加热至80℃助溶5分钟。取30mg的PAF26溶于前述溶液中,充分混匀,离心脱气得到针尖基质材料。同时称取300mg透明质酸钠(分子量50kDa),溶于1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟,离心脱气得到背衬基质材料。
将针尖基质材料浇注模具中,离心,去掉多余基质材料,重复3次。加入背衬基质材料,离心3次,脱水至1%,剥离得到RhB-复合微针。
实施例5
一种曲利苯蓝-复合微针的制备方法为:称取250mg透明质酸钠(分子量50kDa),50mg羧甲基纤维素钠(粘度800~1200mPa·s),混匀后溶于0.5mL的硫化铜纳米酶水溶液(6mg/mL)和0.5mL曲利苯蓝溶液(0.4%)的混合液中,加热至80℃助溶5分钟。取30mg的PAF26溶于前述溶液中,充分混匀,离心脱气得到针尖基质材料。同时称取300mg透明质酸钠(分子量50kDa),溶于1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟,离心脱气得到背衬基质材料。
将针尖基质材料浇注模具中,离心,去掉多余基质材料,重复3次。加入背衬基质材料,离心3次,脱水至1%,剥离得到曲利苯蓝-复合微针。
实施例6
一种透明质酸-羧甲基纤维素钠复合微针的制备方法为:称取250mg透明质酸钠(分子量50kDa),50mg羧甲基纤维素钠(粘度10mPa·s),混匀后加入1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟。同时称取300mg透明质酸钠(分子量50kDa),溶于1mL超纯水中,加热至80℃助溶5分钟,离心脱气得到背衬基质材料。
将针尖基质材料浇注模具中,离心,去掉多余基质材料,重复3次。加入背衬基质材料,离心3次,脱水至1%,剥离得到透明质酸-羧甲基纤维素钠复合微针。
实施例7
(1)微针的形貌表征
将实施例1制备的复合微针喷金90s,在20.0kV加速电压下,用扫描电子显微镜观察其表面形貌如图1所示:可以观察到复合微针呈10×10尖四棱锥体针阵列组成,针高600μm,基宽330μm,中心距600μm。
(2)复合微针的机械性能测试
微针机械性能决定其穿透皮肤的能力。将实施例1、实施例2、实施例3和实施例6制备的复合微针放置在质构仪下板上,压缩速率为1mm/分钟,形变量为80%,记录压缩过程中平均每针所受的压力变化如图2所示。当压缩位移为400μm时,各组复合微针所受的压力均大于0.7N/针,完全满足复合微针刺透皮肤。
(3)复合微针的透皮释放率
微针的透皮释放率可以反应其药物递送效率。将实施例4所制备的复合微针利用透皮仪测定其在24小时内的透皮效率。取新鲜小鼠腹部皮肤,置于透皮仪上,释放介质选用磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。微针插入皮肤后,在不同的预设时间点取出2mL释放介质,并补充相同体积的新鲜介质。实验结束后,利用紫外分光光度计测定释放介质中RhB浓度,并计算累计释放量,作累积释放曲线如图3所示:复合微针在24小时时的累计释放量达到75%左右,证明其具有良好的透皮释放能力。
(4)复合微针的透皮效果与皮肤恢复能力检测
取新鲜猪皮,将实施例5所得复合微针插入猪皮,按压1分钟后去掉背衬层。如图4a所示:微针在猪皮上留下了明显的蓝色阵列,证明该微针具有良好的透皮能力。
将实施例1所制得的复合微针插入小鼠在体背部皮肤,按压2分钟后,取下微针,实时观察小鼠皮肤的恢复情况。如图4b所示:小鼠背部皮肤在微针扎后10分钟,可完全恢复至正常状态,且没有出现红肿等异常现象,证明本发明所述的复合微针无皮肤刺激和过敏反应。
(5)生物相容性测试
将实施例1、实施例2和实施例3所制备的复合微针针尖取下,用细胞培养基溶解制备不同浓度的待测液。将培养的L929成纤维细胞以5000个/孔的密度接种于96孔板中,培养过夜后吸去原培养基。加入不同浓度的微针待测液,培养24小时或48小时后,测定每孔的细胞存活率。实施例1、实施例2和实施例3的复合微针待测液的细胞存活率统计如图5所示:各组复合微针针尖材料与L929成纤维细胞分别共孵育24小时(图5a)或48小时(图5b)后,L929细胞的存活率均高于80%,表明本发明复合微针具有良好的生物相容性。
(6)体外抑菌实验
采用平板计数法测定复合微针对白色念珠菌的抗菌活性。将实施例1、实施例2和实施例3所制备的复合微针针尖取下,用PBS溶解制备不同浓度的待测液。将稀释后的待测液或两性霉素B与对数生长期中期的白色念珠菌进行共培养2小时后,将100μL悬液稀释1000倍。将100μL稀释的悬液接种于酵母提取物蛋白胨葡萄糖培养基上,培养24小时。对白色念珠菌培养结果进行拍照并计数,结果如图6所示:实施例1所制备的复合微针具有与两性霉素B相似的抑菌效果,且优于实施例2和实施例3所制备的微针,表明本发明所述的复合微针具有良好的抗真菌活性。
(7)耐药性实验
将实施例1的复合微针针尖取下,用PBS溶解制备不同浓度的待测液。将不同浓度的待测液与白色念珠菌共培养,考察其最小抑菌浓度(MIC)。让真菌连续生长6代,考察其MIC的变化。同时,利用两性霉素B作为对照,按照同样的方法进行实验。培养期间两组白色念珠菌MIC的变化情况如图7所示:两性霉素B培养6代后,其MIC增加了17.5倍,而实施例1所制备的复合微针MIC无明显变化,证明本发明所述的复合微针不会使白色念珠菌产生耐药性。
(8)体内治疗皮肤深层真菌感染效果评价
将BALB/C小鼠(雄性,20-22g)麻醉脱毛后,在裸露背部用注射器注射50μL的活性白念珠菌,浓度为5×106CFU/mL。在第2、4、6、8天分别给予酮康唑(KCZ)软膏、硫化铜纳米酶/PAF26针尖基质材料、实施例1复合微针、实施例2复合微针、实施例3复合微针和实施例6复合微针进行治疗,并将未治疗组设为空白对照组。用相机拍摄结节,并在给药期间每两天取感染皮肤进行体外真菌培养。第10天处死小鼠,在4%多聚甲醛中收集皮肤组织,并对皮肤组织进行石蜡包埋、切片、过碘酸希夫反应染色。
图8为酮康唑乳膏、硫化铜/PAF26针尖基质材料、实施例1复合微针、实施例2复合微针、实施例3复合微针和实施例6复合微针体内治疗皮肤深层真菌感染研究结果。如图8a和图8b所示:实施例1复合微针具有最佳的结节抑制效果和真菌杀伤效果,在第10天复合微针治疗组的结节被明显抑制,仅为初始结节大小的19%,且体外真菌培养结果也显示真菌几乎被完全清除。而其他组治疗效果较差,特别是未治疗组、酮康唑乳膏、硫化铜/PAF26针尖基质材料和实施例6复合微针组。
过碘酸希夫反应的染色结果如图8c所示:实施例1复合微针具有最佳治疗效果,其治疗后的皮肤结构与正常皮肤组织具有相似的结构特征,表明本发明所述的复合微针具有治疗皮肤深层真菌感染的明显优势。
本发明以硫化铜纳米酶、PAF26抗菌肽、透明质酸、羧甲基纤维素钠为原料,通过模具法制备了一种新型的复合微针。该复合微针具有明显的四棱锥针型结构,可以有效穿透表皮,有效释放硫化铜纳米酶和PAF26抗菌肽,进而实现显著的抗真菌效果。该复合微针还具有良好的生物相容性,对白色念珠菌具有明显的抗菌活性。此外,该复合微针对小鼠皮肤深层真菌感染具有良好的治疗效果。本研究将为临床皮肤深层真菌感染的治疗提供一种新策略和新制剂,具有广阔的应用前景。
以上实施例仅用于说明而并非限制本发明所描述的技术方案。尽管本说明书参照上述的实施例对本发明已进行了详细的说明,但是本领域的技术人员应当理解,所属技术领域人员仍然可以对本发明进行修改或者等同替换,而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进,均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (10)
1.一种硫化铜纳米酶-抗菌肽-透明质酸复合微针,其特征在于,所述复合微针包括基质和同时负载在基质上的活性成分;所述基质为透明质酸钠和羧甲基纤维素钠;所述活性成分为硫化铜纳米酶和抗菌肽。
2.根据权利要求1所述的复合微针,其特征在于,按质量百分比计,所述复合微针的组分为:硫化铜纳米酶0.5%~1.5%,抗菌肽8%~12%,透明质酸钠70%~80%,羧甲基纤维素钠10%~20%,余量为溶剂。
3.根据权利要求1所述的复合微针,其特征在于,所述抗菌肽为PAF26抗菌肽。
4.根据权利要求2所述的复合微针,其特征在于,所述透明质酸钠的分子量为20kDa-80kDa,所述羧甲基纤维素钠的粘度为800mPa·s~1200mPa·s。
5.根据权利要求1所述的复合微针,其特征在于,所述复合微针的密度为300根/cm2-400根/cm2,针尖高度为400μm-800μm,针尖距离为300μm-400μm。
6.权利要求1-5任一项所述的复合微针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:将氯化铜、柠檬酸钠和硫化钠作为原料,水热法制得硫化铜纳米酶;
S2:将透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、硫化铜纳米酶和抗菌肽作为原料加热混合后,脱气后制得针尖基质溶液;
S3:将透明质酸钠加热溶解,脱气后制得背衬基质溶液;
S4:将所述针尖基质溶液浇注于模具中,离心后;加入背衬基质溶液,离心脱水,剥离得到复合微针。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中水热法的加热温度为80℃-120℃,加热时间为10分钟-40分钟。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S2和S3中加热的温度为60℃-90℃,加热时间为5分钟-10分钟,所述步骤S4中脱水温度为20℃-30℃,脱水时间为20小时-30小时,脱水后水分含量小于1%。
9.权利要求1-5任一项所述的复合微针在制备抗真菌感染的外用药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述真菌感染为白色念珠菌感染。
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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