CN115990232B - 一种治疗复发性尿路感染的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗尿路感染的中药组合物，是由以下重量份的原料药制成：太子参2‑6份、生地3‑7份、萹蓄7‑11份、怀牛膝7‑11份、大血藤7‑11份、碧玉散(包)4‑8份、四季青3‑7份、土茯苓7‑11份、延胡索3‑7份、乌药2‑6份、菥蓂7‑11份、金蝉花4‑8份。本发明还提供了所述中药组合物的用途。其优点在于：本中药组合物以太子参生地为君，益气滋肾；怀牛膝既利尿通淋、又补肾壮腰，萹蓄归膀胱经、善走下焦以清利通淋，共为臣；佐土茯苓、大血藤、四季青进一步加强清利下焦湿热之功；佐使药中选配碧玉散、乌药、延胡索三味是本方一大特色；配伍金蝉花亦是本方一大特色，金蝉花味甘而补肾，性寒又适合治疗尿感下焦之湿热，两两相宜。

Description

一种治疗复发性尿路感染的中药组合物及其应用

【技术领域】

本发明涉及一种治疗复发性尿路感染的中药组合物及其应用，具体地说，是以中草药为原料制备的中成药。

【背景技术】

尿路感染(Urinarytractinfection，UTI)简称尿感，是指病原体在尿路中异常繁殖所致的感染性疾病，多见于育龄期女性、老年人、免疫力低下及尿路畸形者。多种病原体如细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等均可引起感染。临床上将半年内发作大于等于2次或1年内发作大于等于3次且病史2年以上的尿路感染特称为复发性尿路感染(RecurrenturinarytractinfectionRUTI)。

复发性尿路感染不容易被控制和彻底治愈，尤其在老年人和有合并症的患者。对反复发作的尿路感染西医常常采用大剂量抗生素进行治疗，将多种抗生素合用并长时间应用。随着耐药菌株的不断涌现、诱生尿路感染的病原菌种类的构成不断演变，以及自我保健知识的提高，目前到医院就诊的单纯性UTI越来越少，而RUTI患者越来越多，也越来越难治愈，近年来中西医结合治疗反复发作性尿路感染已引起越来越多临床医师的关注。

中国专利文献CN：200710065712.1，公开了一种治疗肾尿结石的药物，该中药组合物由下列重量份数比的重要原料制成：金钱草20-80，瞿麦20-80，石韦10-70，怀牛膝5-40，鸡内金10-60，黄柏10-60，赤芍5-30，地龙5-35，肉苁蓉5-45，生地黄10-40，海金沙10-50，牡丹皮10-28，太子参10-30，三棱5-18，莪术10-16，延胡索10-40，萹蓄10-40，大黄4-20，金银花10-40，槟榔10-30。结果证明了本发明的药物对肾脏功能有改善作用，对肾结石、尿结石、输尿管结石、膀胱结石等都有很好的治疗效果；对于反复发作性泌尿系统感染也有较好的疗效。该申请治疗肾尿结石的药物由20味药组成，药味数较多，且没有动物实验来验证治疗肾尿结石的药物也可以对反复发作性泌尿系统感染有一定的疗效。

本课题组曾报道利用大肠埃希氏菌E.coliO111B4株制备了急性、慢性尿路感染大鼠模型，并研究了个人的经验方---“泰淋方”对急性尿路感染和慢性尿路感染的疗效，获得了较好的效果；后来，本申请人也完成了上海市多中心临床研究，以评价“泰淋方”单用或联合抑菌疗法对复发性尿路感染的疗效，进一步证明了“泰淋方”的良好疗效^[1-6]。即便如此，我们的前期研究也发现有两个临床难题还函待解决：一是RUTI反复发作日久，患者存在肾实质损伤进展(感染性肾间质纤维化)、肾小球滤过功能逐渐降低的实际问题；二是诱发RUTI的各种细菌种类构成比发生了变化，这也是除耐药菌株增多以外的另一个导致RUTI越来越难治的原因。这两个实际问题都提示需要对以前的方剂进行针对性调整和优化。基于此，我们在前期实验和临床研究工作基础上，将泰淋方进一步优化改良，即泰淋2方(本发明中药组合物)，经动物实验证实其效果更为显著。

【发明内容】

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗复发性尿路感染的中药组合物。

本发明的再一目的是，提供一种上述药物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗尿路感染的中药组合物，是由以下重量份的原料药制成：太子参2-6份、生地3-7份、萹蓄7-11份、怀牛膝7-11份、大血藤7-11份、碧玉散(包)4-8份、四季青3-7份、土茯苓7-11份、延胡索3-7份、乌药2-6份、菥蓂7-11份、金蝉花4-8份；

优选地，所述的中药组合物是由以下重量份的原料药制成：太子参2-4份、生地3-5份、萹蓄8-10份、怀牛膝8-10份、大血藤8-10份、碧玉散(包)5-7份、四季青3-5份、土茯苓8-10份、延胡索3-5份、乌药2-4份、菥蓂8-10份、金蝉花5-7份；

更优选地，所述的中药组合物是由以下重量份的原料药制成：太子参2份、生地3份、萹蓄9份、怀牛膝9份、大血藤9份、碧玉散(包)6份、四季青3份、土茯苓9份、延胡索3份、乌药2份、菥蓂9份、金蝉花6份。

所述的中药组合物的药剂是片剂、胶囊剂、颗粒、口服液、合剂或糖浆剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗尿路感染药物中的应用。

优选地，所述的尿路感染为复发性尿路感染和/或单纯性尿路感染和/或男性前列腺炎和/或女性阴道炎。

本发明优点在于：

1.RUTI由于反复发作，反复抗生素和中药治疗，久久不愈，中医病机上属于本虚标实、虚实夹杂，而非是单纯的下焦湿热。即：既有脾肾(气阴)亏虚之本虚，又有下焦湿热留恋、肝郁气滞之邪实。因此，本方处方新思路是切合疾病根本病机，采用益气滋肾、清热利湿、疏肝通淋的标本兼顾方法，而不是临床惯用的单纯清热利湿方法。

2.太子参益气、生地滋肾，共为君。怀牛膝甘微苦既利尿通淋、又补肾壮腰，萹蓄归膀胱经、善走下焦以清利通淋，共为臣。佐土茯苓、大血藤、四季青进一步加强清利下焦湿热之功。佐使药中选配碧玉散、乌药、延胡索三味是本方一大特色，一则碧玉散之滑石骠急滑利善于通淋，更助萹蓄、土茯苓之属清利下焦湿热之功；二则乌药归属肾、膀胱经，温肾行气又善调畅气机，既助君药生地黄的补肾之功，又能缓解病家因尿感反复不愈、气机郁而不畅诸症；三则延胡索配伍乌药，在增强疏肝理气之时，还能更好缓解RUTI患者少腹拘急隐痛之症。配伍金蝉花亦是本方一大特色，RUTI时常迁延多年，甚至数十年不愈，如若未能规范有效治疗，因为感染反复、逆行侵犯肾实质，会引起肾小管功能减退、甚至肾实质瘢痕，导致肾功能减退，金蝉花味甘性寒，近年被证实能延缓多种肾病进展、保护肾小管功能，味甘而补肾；同时其性寒又适合治疗尿感下焦之湿热，两两相宜。

【附图说明】

图1是各组大鼠肾脏的大体观察及HE染色结果图；

图2是各组大鼠肾组织的α-SMA免疫组化图；

图3是α-SMA免疫组化半定量积分图(**versusA：P<0.01；^##versusB：P<0.01；^&versusC：0.01<P<0.05)；

图4是各组大鼠肾组织的Vimentin免疫组化结果图；

图5是Vimentin免疫组化半定量积分图(**versusA：P<0.01；^##versus B:P<0.01；^&versusC：0.01<P<0.05)。

【具体实施方式】

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1治疗泌尿道感染的中药组合物(一)

太子参2份、生地3份、萹蓄9份、怀牛膝9份、大血藤9份、碧玉散(包)6份、四季青3份、土茯苓9份、延胡索3份、乌药2份、菥蓂9份、金蝉花6份。

实施例2治疗泌尿道感染的中药组合物(二)

太子参2份、生地3份、萹蓄10份、怀牛膝7份、大血藤11份、碧玉散(包)6份、四季青3份、土茯苓10份、延胡索3份、乌药6份、菥蓂9份、金蝉花5份。

实施例3治疗泌尿道感染的中药组合物(三)

太子参2份、生地5份、萹蓄7份、怀牛膝11份、大血藤9份、碧玉散(包)5份、四季青5份、土茯苓7份、延胡索7份、乌药2份、菥蓂8份、金蝉花7份。

实施例4治疗泌尿道感染的中药组合物(四)

太子参4份、生地3份、萹蓄11份、怀牛膝9份、大血藤8份、碧玉散(包)7份、四季青3份、土茯苓11份、延胡索3份、乌药2份、菥蓂10份、金蝉花4份。

实施例5治疗泌尿道感染的中药组合物(五)

太子参2份、生地7份、萹蓄9份、怀牛膝8份、大血藤10份、碧玉散(包)4份、四季青7份、土茯苓9份、延胡索3份、乌药4份、菥蓂7份、金蝉花8份。

实施例6治疗泌尿道感染的中药组合物(六)

太子参6份、生地3份、萹蓄8份、怀牛膝10份、大血藤7份、碧玉散(包)8份、四季青3份、土茯苓8份、延胡索5份、乌药2份、菥蓂11份、金蝉花6份。

实施例7治疗泌尿道感染的中药组合物(七)

太子参2份、生地3份、萹蓄11份、怀牛膝9份、大血藤8份、碧玉散(包)7份、四季青3份、土茯苓11份、延胡索3份、乌药2份、菥蓂10份、金蝉花4份。

实施例8治疗泌尿道感染的中药组合物(八)

太子参4份、生地7份、萹蓄9份、怀牛膝8份、大血藤10份、碧玉散(包)4份、四季青7份、土茯苓9份、延胡索3份、乌药4份、菥蓂7份、金蝉花8份。

实施例9治疗泌尿道感染的中药组合物(九)

太子参2份、生地3份、萹蓄8份、怀牛膝10份、大血藤7份、碧玉散(包)8份、四季青3份、土茯苓8份、延胡索5份、乌药2份、菥蓂11份、金蝉花6份。

实施例10治疗泌尿道感染的中药组合物(十)

太子参6份、生地3份、萹蓄10份、怀牛膝7份、大血藤11份、碧玉散(包)6份、四季青3份、土茯苓10份、延胡索3份、乌药6份、菥蓂9份、金蝉花5份。

需要说明的是：药物清洗后加适量水煎煮，先武火煮沸，后换文火再煎煮20-30分钟，细纱布过滤后饮用，饭后服用，一日2-3次。

实施例11治疗泌尿道感染的中药组合物颗粒的制备

取实施例1-10任一所述的中药组合物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，分装20g/袋。

实施例12治疗泌尿道感染的中药组合物片剂/胶囊的制备

取实施例1-10任一所述的中药组合物，加9-11倍量水，煎煮2-3.5小时，滤出药汁。再加9倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例13治疗泌尿道感染的中药组合物合剂/口服液/糖浆剂的制备

取实施例1-10任一所述的中药组合物，加8-11倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮3小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂。

实施例14动物实验

1.实验材料

1.1动物

SD大鼠24只，雄性，180-200g，购自上海斯莱克实验动物有限公司。

1.2药物

A组/正常组制备：生理盐水；

B组/模型组制备：生理盐水；

C组/左氧氟沙星组制备：左氧氟沙星；

D组/泰淋2方组制备：太子参2份、生地3份、萹蓄9份、怀牛膝9份、大血藤9份、碧玉散(包)6份、四季青3份、土茯苓9份、延胡索3份、乌药2份、菥蓂9份、金蝉花6份。

1.3菌株

致病性大肠埃希氏菌株(E.coliO111B4)，由上海市疾病预防研究中心提供；利用倾斜平板法制备106/ml浓度菌液待用，使用前测CFU值核实浓度。

2.方法

2.1造模分组及给药

大鼠分为4组(A组/正常组、B组/模型组、C组/左氧氟沙星组、D组泰淋2方组)，每组6只。B、C、D组的造模方法如下：动物术前常规禁水24小时，环扎大鼠阴茎。吸入麻醉下，沿下腹部正中剪开，充分暴露左侧输尿管及膀胱，在输尿管中段用圆针、0号手术线向侧腹部穿针，暂不结扎。向膀胱内注射菌液0.5ml，关闭腹腔。结扎手术线，24小时后解除结扎线和阴茎环扎线，恢复正常饮水。

泰淋2方煎煮浓缩至3g/ml备用。左氧氟沙星片(浙江普利药业有限公司)：0.25/片。C、D组用药方法：造模前5天开始分别灌服左旋氧氟沙星溶液、“泰淋2方”水煎剂，每日1次，直至造模后第30天；A、B组每日灌服等体积生理盐水。泰淋2方和左氧氟沙星灌胃剂量按人-动物体表面积比将临床常用剂量换算而得，均购自上海市中医医院药房。

2.2取材及检测指标

E.coliO111B4逆行感染导致肾小管损伤的检测：造模后第30天留取新鲜尿液检测各组肾小管标志蛋白(尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白)；

E.coliO111B4逆行感染对肾小球功能影响的检测：腹主静脉采血查血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；

E.coliO111B4逆行感染导致感染性间质纤维化的检测：处死动物后取肾脏行大体标本观察和HE染色行病理形态学检测，同时采用免疫组化方法检测各组左肾组织中肾小管-间质纤维化的标志蛋白α-SMA、Vimentin的表达水平，并对免疫组化染色进行半定量分析，以评价各组在感染性肾间质纤维化方面的差异；

免疫组化半定量分析方法如下：每只大鼠左肾均送检免疫组化检测，每只左肾组化切片光镜下随机选取10连续的高倍视野，并根据光镜下肾小管-间质区域中阳性染色的分布情况计算相应分值，然后分组统计分析。无阳性染色为0分；偶见阳性染色为1分；局灶性阳性染色为2分；弥漫性阳性染色为3分。

2.3统计学方法

多组间计量资料比较用方差分析。所得数据采用SPSS22.0统计软件进行分析。

3.结果

3.1尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白检测结果

与A组相比，B组大鼠尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白均明显升高(P<0.01)，提示模型大鼠与正常大鼠相比出现了明显的肾小管损伤。C、D两组与B组相比，尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白均有显著性回落，提示两组大鼠经过治疗后肾小管损伤显著减轻；并且D组尿α1微球蛋白较C组降低更明显，两组间比较P<0.05，提示泰淋2方对模型大鼠肾小管功能的保护优于左氧氟沙星。具体见表1

表1尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白检测结果

注：**为与A组相比P＜0.01；##为与B相比P＜0.01；+为与C相比P＜0.05；

3.2Scr、BUN结果

实验结果表明，各组血清肌酐和尿素氮的组间比较均未显示出显著性差异。具体结果见表2

表2Scr、BUN结果

3.3大体观察及HE染色结果

大体：A组双侧肾脏大小对称，色红润(因说明书附图中呈现灰色，以此说明)，表面光滑，形态正常；B组左侧肾脏较明显肿胀，体积大于右侧，表面可见散在粟粒状黄灰色化脓灶；C、D组左侧肾脏略有肿胀，表面未见化脓灶，右侧肾脏大小形态正常、同A组。

HE染色：A组双侧肾脏及B、C、D组右肾光镜下均未见到明显异常。B组左肾光镜下可见多灶性肾盂黏膜上皮细胞坏死、脱落及纤维组织增生，淋巴细胞浸润明显；C、D组左肾光镜下化脓性炎性改变显著减轻，散在淋巴细胞灶性浸润，肾间质灶性纤维化偶见。(见图1)

3.4α-SMA、Vimentin免疫组化结果

α-SMA组化：A组肾组织中血管壁可见棕黄色(因说明书附图中呈灰色，以此说明)α-SMA阳性表达，肾小管及肾间质其他区域未见未见有阳性表达；B组左肾组织的肾小管上皮细胞及间质区棕黄色α-SMA阳性表达显著增多；与B组左肾相比，C、D两组左肾中肾小管-间质阳性表达明显减少，以D组减少更明显(见图2、图3)。

Vimentin组化：A组肾组织中Vimentin阳性染色见于肾小球和血管壁，均为棕黄色，肾小管及间质的非血管区域未见有阳性表达；B组左肾组织可见显著增多的Vimentin阳性表达，包括肾小管上皮细胞内和肾间质区；与B组左肾相比，C、D两组左肾的肾小管-间质区Vimentin阳性表达显著减少，D组左肾组织的肾小管-间质阳性表达减少更明显(见图4、图5)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

参考文献：

[1]龚学忠,徐映茹,原道川.益气滋肾清利法治疗复发性尿路感染探微[J].中华中医药杂志,2021,36(9):5336-5339.

[2]龚学忠,徐映茹,简桂花等.泰淋方联合抗生素中西医结合方案治疗复发性尿路感染的多中心、随机、对照临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2021,22(3):222-226.

[3]龚学忠,郑平东,杨践,周家俊,何立群.泰淋方对慢性逆行性肾盂肾炎大鼠肾皮质瘢痕的影响[J].上海中医药杂志,2010,44(4):72-75,83.

[4]龚学忠,郑平东,杨践,冯诤.益气滋肾清利法对慢性肾盂肾炎患者肾小管功能的影响[J].江苏中医药,2007,39(8):19-21.

[5]龚学忠,郑平东,杨践,孟秋,李海宇."泰淋方"对慢性肾盂肾炎大鼠肾小管功能的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2006,7(3):138-140.

[6]龚学忠,孟秋,杨践,何立群,郑平东.益肾清利化瘀汤对急性肾盂肾炎大鼠病理改变的影响[J].深圳中西医结合杂志,2003,13(5):280-282.

Claims (6)

1.一种治疗尿路感染的中药组合物，其特征在于，是由以下重量份的原料药制成：太子参2-6份、生地3-7份、萹蓄7-11份、怀牛膝7-11份、大血藤7-11份、碧玉散4-8份、四季青3-7份、土茯苓7-11份、延胡索3-7份、乌药2-6份、菥蓂7-11份、金蝉花4-8份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，是由以下重量份的原料药制成：太子参2-4份、生地3-5份、萹蓄8-10份、怀牛膝8-10份、大血藤8-10份、碧玉散5-7份、四季青3-5份、土茯苓8-10份、延胡索3-5份、乌药2-4份、菥蓂8-10份、金蝉花5-7份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，是由以下重量份的原料药制成：太子参2份、生地3份、萹蓄9份、怀牛膝9份、大血藤9份、碧玉散6份、四季青3份、土茯苓9份、延胡索3份、乌药2份、菥蓂9份、金蝉花6份。

4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的药剂是片剂、胶囊剂、颗粒、口服液、合剂或糖浆剂。

5.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗尿路感染药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的尿路感染为复发性尿路感染和/或单纯性尿路感染。