CN115925672B - 一种噁喹酸中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噁喹酸中间体的制备方法，所述方法为在微波管中加入水、胡椒胺和丙烯酸酯，微波加热，生成N‑丙酸酯胡椒胺，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，再微波加热；产物冷却到5‑20℃，静置，油水分离，油状物即为目标产物。该方法原料易得、反应条件温和、以水做溶剂绿色环保、安全、简单高效、操作简便，自动化程度高，适于工业化生产。

Description

一种噁喹酸中间体的制备方法
技术领域
本发明属于原料药合成领域，尤其是涉及一种噁喹酸中间体的制备方法。
背景技术
噁喹酸(Oxilinic acid)，又称氧环噁喹酸，属喹诺酮类的第二代产品，用以防治水稻谷枯病，白叶枯病，水稻细菌性条斑病，甘蓝、生菜、葱、蒜、马铃薯，软腐病，番茄青枯病，西瓜，芒果，李子的细菌性软腐病，柑，橘，果树溃疡病等。具有较强的广谱性，对革兰氏阴性菌和一部分阳性菌有较强的抗菌效力，并与抗生素无交叉耐药性，但对真菌与结核杆菌没有抗菌作用，具有用量低，抑菌效果好等优点，对鱼类常见致病菌如鳗弧菌、爱得华氏菌、杀鲑气单胞菌、噬水气单胞菌、鳗败血假单胞菌等有较好的抗菌作用,常用于治疗鱼类结节症、弧菌症、赤鳍病、赤点症、立鳞病、溃疡病、肠炎等以及虾的细菌性疾病。其对水生动物常见致病菌的最小抑菌质量浓度(MIC)为3.8～5.6μg/ml，是治疗水产动物疾病较为理想的药物之一，已在欧盟、美国、南美、东亚及东南亚等地广泛使用。
目前噁喹酸的工业化生产工艺是以N-乙基胡椒胺和乙氧甲叉为起始原料，在120-130℃缩合，然后在浓硫酸、醋酐中关环得到噁喹酸。其中，N-乙基胡椒胺是合成低杂噁喹酸的关键原料，而现有的N-乙基胡椒胺合成路线中，一种是用乙醇做还原剂，还原硝基胡椒环的方法得到乙基胡椒胺；
这一生产工艺，最主要的缺点是反应时间长，产生甲基杂质多，产品需要精馏。另一种是以胡椒胺为原料，经过乙酰基保护，上乙基，然后脱乙酰基得到乙基胡椒胺。
在这一生产过程中，虽然甲基杂质较第一种方法略低，但是反复的保护与去保护，增加了生产步骤和成本，而且反应过程中的产生的其他废物比较多，污染大。因此急需开发一种反应条件温和、绿色环保、简单、安全高效，成本低廉的乙基胡椒胺的合成新工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种噁喹酸中间体的制备方法，以解决现有生产工艺时间长，步骤多，产生的副产品含量高，产率低等问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种噁喹酸中间体的制备方法，所述制备方法为：
1)微波管中加入水、胡椒胺和丙烯酸酯，微波加热，生成N-丙酸酯胡椒胺；
2)向步骤1)产物中加入氢氧化钠或氢氧化钾，再微波加热；
3)将步骤2)产物冷却到5-20℃，静置，油水分离，油状物即目标产物。
进一步的，步骤1)所述的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。
进一步的，所述丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯为胡椒胺的1-1.2倍(摩尔比)。
进一步的，步骤2)所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，步骤2)所述的强碱为丙烯酸甲或乙酯的1-1.2倍(摩尔比)。
进一步的，步骤1)所述微波加热的功率为100-1000W，微波的频率为2450MHz。
进一步的，步骤1)所述微波加热的功率为300-600W，微波的频率为2450MHz。
进一步的，步骤1)所述的微波加热温度为80-100℃，反应时间为5-15min。
进一步的，步骤2)所述的微波加热温度为100-120℃，反应时间为10-20min。
进一步的，所述制备方法中水的质量为胡椒胺的4-8倍。
相对于现有技术，本发明所述的一种氟苯尼考中间体的制备方法，具有以下优势：
1.本发明采用微波技术与水相反应结合，工艺步骤简单，易操作。
2.微波反应速率快数十甚至数千倍，反应时间大大缩短，提高了生产效率。
3.本发明的制备方法几乎没有甲基杂质等副反应发生，产品纯度接近99％，收率高，绿色环保，后处理简单。
4.反应使用水做溶剂，大大提高了安全性，降低了生产成本。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明噁喹酸中间体制备方法的示意图；
具体实施方式
以下具体说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。本领域的技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，2.07g(24mmol)的丙烯酸甲酯，水11g,加入微波管，放入600W的微波炉中，100℃反应5min,冷却到室温，加入氢氧化钠1.15g(28.8mmol)，微波升温到100℃反应20min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.07g，收率93％，产品纯度98.6％。
实施例2
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，2.00g(20mmol)的丙烯酸乙酯，水22g,加入微波管，放入300W的微波炉中，80℃反应15min,冷却到室温，加入氢氧化钾1.23g(22mmol)，微波升温到120℃反应10min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.14g，收率95％，产品纯度98.9％。
实施例3
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，2.20g(22mmol)的丙烯酸乙酯，水16.5g,加入微波管，放入100W的微波炉中，90℃反应15min,冷却到室温，加入氢氧化钾1.23g(22mmol)，微波升温到110℃反应15min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.10g，收率94％，产品纯度99.1％。
实施例4
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，1.89g(22mmol)的丙烯酸甲酯，水16.5g,加入微波管，放入1000W的微波炉中，100℃反应10min,冷却到室温，加入氢氧化钠0.88g(22mmol)，微波升温到110℃反应15min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.17g，收率96％，产品纯度99.2％。
实施例5
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，2.40g(24mmol)的丙烯酸乙酯，水11g,加入微波管，放入500W的微波炉中，80℃反应15min,冷却到室温，加入氢氧化钠0.96g(22mmol)，微波升温到100℃反应20min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.24g，收率98％，产品纯度99.5％。
实施例6
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，1.72g(20mmol)的丙烯酸甲酯，水22g,加入微波管，放入800W的微波炉中，90℃反应15min,冷却到室温，加入氢氧化钾1.35g(24mmol)，微波升温到120℃反应10min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.20g，收率97％，产品纯度99.3％。
实施例7
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，2.22g(22mmol)的丙烯酸乙酯，水16g,加入微波管，放入700W的微波炉中，100℃反应5min,冷却到室温，加入氢氧化钠1.06g(26.4mmol)，微波升温到100℃反应15min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.17g，收率96％，产品纯度99.2％。
实施例8
称取2.74g(20mmol)的胡椒胺，2.07g(24mmol)的丙烯酸甲酯，水22g,加入微波管，放入400W的微波炉中，100℃反应10min,冷却到室温，加入氢氧化钾1.48g(26.4mmol)，微波升温到120℃反应10min，冷却到20℃，油水分离，干燥，得到N-乙基胡椒胺3.14g，收率95％，产品纯度99.2％。
实施例中采用其他强碱，如氢氧化钙(熟石灰)等，效果相同。本发明的制备方法如图1所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种噁喹酸中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：
1)微波管中加入水、胡椒胺和丙烯酸酯，微波加热，生成N-丙酸酯胡椒胺；
2)向步骤1)产物中加入强碱，再微波加热；
3)将步骤2)产物冷却到5-20℃，静置，油水分离，油状物即为目标产物；
步骤1)所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯；
步骤2)所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
2.根据权利要求1所述的噁喹酸中间体的制备方法，其特征在于：所述丙烯酸酯与胡椒胺的摩尔比为1-1.2：1。
3.根据权利要求1所述的噁喹酸中间体的的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的强碱与丙烯酸酯的摩尔比为1-1.2：1。
4.根据权利要求1所述的噁喹酸中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)所述微波加热的功率为100-1000W，微波的频率为2450MHz。
5.根据权利要求1所述的噁喹酸中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的微波加热温度为80-100℃，反应时间为5-15min。
6.根据权利要求1所述的噁喹酸中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的微波加热温度为100-120℃，反应时间为10-20min。
7.根据权利要求1所述的噁喹酸中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法中水的质量为胡椒胺的4-8倍。
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