CN115925624A - N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用 - Google Patents

N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115925624A
CN115925624A CN202211610131.2A CN202211610131A CN115925624A CN 115925624 A CN115925624 A CN 115925624A CN 202211610131 A CN202211610131 A CN 202211610131A CN 115925624 A CN115925624 A CN 115925624A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
polycyclic
pyridone
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211610131.2A
Other languages
English (en)
Inventor
陈万里
杨真
朱英红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN202211610131.2A priority Critical patent/CN115925624A/zh
Publication of CN115925624A publication Critical patent/CN115925624A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类N‑芳基‑多元环并[C]‑2‑吡啶酮衍生物、其合成方法及其应用。本发明提供了一类新型的具有抗纤维化生物活性的化合物，即N‑芳基‑多元环并[C]‑2‑吡啶酮衍生物，该化合物结构新颖、合成操作简单易行、原料便宜易得、反应条件温和，对各种取代基都有很好的兼容性。同时，通过MTT法测定N‑芳基‑多元环并[C]‑2‑吡啶酮衍生化合物的抗纤维化生物活性，吡非尼酮为阳性对照，结果表明此类化合物绝大多数具有比吡非尼酮更好抗纤维化活性。

Description

N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成制备技术领域，具体涉及N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用。
背景技术
纤维化疾病是一种可发生于多种器官的疾病，其发病机制尚未被科学家获悉，但在整个的器官发生纤维化反应的进程中，主要表现是：由炎症、反复损伤等因素引起的组织实质细胞坏死，细胞外基质(ECM)过度积累，致使永久性瘢痕产生和器官衰竭，最终导致死亡。常见于肝癌、肾病、特发性肺纤维化、和心力衰竭等器官疾病。目前，该病发病率有逐年上升的趋势，对患者生活质量影响较大。吡非尼酮是一种口服的吡啶酮衍生物类小分子药物，被欧盟和美国FDA批准用于治疗轻度至中度的特发性纤维化疾病，它具有抗炎，抗氧化和广谱抗纤维化作用，其缺陷在于药效较低，需要高剂量服用，且易引起胃肠道和皮肤的不良反应，副作用大，仍不能满足治愈患者的需要。基于此，通过对吡非尼酮的结构进行修饰和改善，制备出新的对纤维化疾病更有效果的衍生化合物，具有潜在的实际应用价值。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用。本发明通过对吡啶环上5号位上的乙基进行修饰，引入氰基、羧基、酯基、酰胺基等基团，使得该类化合物具有比同类化合物具有更好的抗纤维化生物活性。
本发明的具体技术方案如下：
N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物，其化学通式如下述通式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0003993659280000021
其中，环A选自五元环、六元环、七元环中的一种；R1为-CN或Rx；R2选自甲氧基、卤素原子、甲基、卤代甲基、氢中的一种；Rx选自-CONHR3、-COOR3；R3选自苯基、单取代芳基、多取代芳基、氢中的一种。
作为本发明上述技术方案的优选，所述的R3基团选自氢、对氯苄基、苯基以及邻碘苯基中的一种。
作为本发明上述技术方案的优选，所述的卤代甲基为三氟甲基，所述的卤素原子为氯。
当R1为-CN时，N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法包括以下步骤：
将如式(I)的化合物、氰化试剂以及添加剂溶于第一有机溶剂中，形成第一反应体系，反应得到如式(III1)的目标化合物；所述的添加剂为路易斯碱；
Figure BDA0003993659280000022
其中，X为卤素原子。
在上述技术方案中，在反应结束后通常还包括对反应溶液的后处理，包括如下步骤：对反应液旋蒸浓缩除去大部分的第一有机溶剂，室温下加NaOH水溶液用以除去过量氰化试剂与水反应产生的氢氰酸，CH2Cl2多次萃取，再依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析，展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1，收集含目标化合物的洗脱液，旋蒸浓缩除去溶剂并干燥，即得产物。
作为本发明上述技术方案的优选，所述的氰化试剂为三甲基腈硅烷(TMSCN)。
作为本发明上述技术方案的优选，所述的第一有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种；作为优选，所述的第一有机溶剂为乙腈。
作为上述技术方案的优选，所述的添加剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、单水氢氧化锂中的一种；作为优选，选用碳酸钾。
作为上述技术方案的优选，反应在回流温度下进行，反应时间为10～24h。
当R1为Rx，且Rx为-COOH时，N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法包括以下步骤：
将如式(III1)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙腈衍生物与强碱性水溶液加入到第二有机溶剂中形成第二反应体系，反应得到如式(III2)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙酸衍生物；
Figure BDA0003993659280000031
作为本发明上述技术方案的优选，所述的第二有机溶剂能与水互溶；优选为乙醇。
作为本发明上述技术方案的优选，所述的强碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种的水溶液。
当R1为Rx，且Rx不为-COOH时，N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法包括以下步骤：
使如式(III2)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙酸衍生物和胺类或醇类化合物在碱性的第三反应体系中反应，反应得到如式(III3)的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物；
Figure BDA0003993659280000041
作为本发明上述技术方案的优选，所述的第三反应体系至少包括路易斯碱、有机溶剂、羰基活化试剂以及缩合试剂。
在上述技术方案中，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷，第二路易斯碱选自DIPEA等有机胺类化合物，羰基活化试剂优选为EDCI，缩合试剂优选为HOBT。
本发明还提供了N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物在制备抗纤维化疾病的药物方面的应用。
通过MTT法测定N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的IC50值，吡非尼酮作阳性对照物，结果表明这一类化合物具有比吡非尼酮更好的抗纤维化生物活性，由此可见，本发明所提供的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物在抗纤维化方面具有更广的应用前景。
综上所述，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种新的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物，比现有药品具有更高的抗纤维化病变的生理活性。
附图说明
图1为化合物A1的1H谱；
图2为化合物A1的13C谱；
图3为化合物A3的1H谱；
图4为化合物A3的13C谱；
图5为化合物A9的1H谱；
图6为化合物A9的13C谱；
图7为化合物A13的1H谱；
图8为化合物A13的13C谱；
图9为化合物A15的1H谱；
图10为化合物A15的13C谱；
图11为化合物A16的1H谱；
图12为化合物A16的13C谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
在25ml单口圆底烧瓶中，加入底物a(0.11g，0.3mmol)、TMSCN(1.8eqiv，0.54mmol)、无水乙腈(5ml)、碳酸钾(1.8eqiv，0.54mmol)，回流温度下搅拌。薄层色谱法(TLC)监测反应进程，当底物a的点消失则反应完全，反应结束后，旋蒸除去溶剂无水乙腈，加氢氧化钠水溶液洗去碳酸钾、二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Mg2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1，得到黄色油状物A1，产率为73％。产物的1H谱、13C谱见附图1、2，高分辨数据如下：
(A1)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.54-7.52(m，1H)，7.38-7.33(m，3H)，6.93(s，1H)，2.79-2.68(m，2H)，2.59-2.53(m，6H)，1.82-1.75(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ160.95，146.19，138.41，132.02，131.70，130.33，129.98，129.30，129.23，127.75，118.53，114.95，26.29，25.10，23.99，21.71，21.50，18.16；HRMS(ESI+)calculated for C18H17ClN2O[M+Na]+335.0922，found 335.0930.
实施例2：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基所连的氯处于间位。反应得到白色固体A2，产率72％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A2)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.43-7.37(m，3H)，7.30-7.28(m，1H)，7.08(s，1H)，2.74(t，J＝7.20Hz，2H)，2.60-2.51(m，6H)，1.81-1.77(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.18，146.03，141.87，134.63，131.96，130.16，129.35，128.43，127.11，124.90，118.58，115.23，26.32，25.18，24.16，21.75，21.59，18.34；HRMS(ESI+)calculated for C18H17ClN2O[M+Na]+335.0922，found 335.0933.
实施例3：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基所连的氯处于对位。反应得到白色固体A3，产率70％。产物的1H谱、13C谱见附图3、4，高分辨数据如下：
(A3)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J＝8.63Hz，2H)，7.35(d，J＝8.67Hz，2H)，7.09(s，1H)，2.75(t，J＝7.10Hz，2H)，2.61-2.57(m，4H)，2.55-2.52(m，2H)，1.82-1.78(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.32，145.94，139.42，134.03，132.15，129.38，128.34，127.97，118.60，115.15，26.35，25.21，24.21，21.79，21.66，18.43；HRMS(ESI+)calculatedfor C18H17ClN2O[M+Na]+335.0922，found 335.0936.
实施例4：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基所连的基团为间位甲基。反应得到白色固体A4，产率80％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A4)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35(t，J＝7.92Hz，1H)，7.21-7.15(m，3H)，7.10(s，1H)，2.74(t，J＝7.13Hz，2H)，2.61-2.52(m，6H)，2.39(s，3H)，1.81-1.77(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.52，145.64，140.97，139.21，132.62，129.20，129.04，129.00，127.28，123.55，118.65，114.75，26.34，25.28，24.21，21.86，21.72，21.29，18.38；HRMS(ESI+)calculated for C19H20N2O[M+Na]+315.1468，found 315.1480.
实施例5：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基所连的基团为邻位甲基。反应得到淡黄色固体A5，产率75％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A5)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.32-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.46Hz，1H)，6.96(s，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.60-2.53(m，6H)，2.14(s，3H)，1.81-1.75(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.10，145.73，140.20，135.13，132.45，130.86，129.00，128.70，127.13，126.85，118.55，114.61，26.19，25.05，24.02，21.73，21.56，18.17，17.60；HRMS(ESI+)calculated for C19H20N2O[M+Na]+315.1468，found 315.1482.
实施例6：
本实施例实验操作过程同实施例5，唯一区别在于选用的底物a的多元环为七元环。反应得到白色固体A6，产率50％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A6)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.28(m，3H)，7.18(d，J＝7.57Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.79-2.68(m，4H)，2.57-2.47(m，2H)，2.15(s，3H)，1.94-1.88(m，2H)，1.69-1.59(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.32，152.35，140.57，135.08，134.66，133.62，130.94，128.77，127.08，126.92，118.39，114.13，32.46，29.85，26.71，26.26，26.02，26.01，19.06，17.59；HRMS(ESI+)calculated for C20H22N2O[M+Na]+329.1624，found329.1634.
实施例7：
本实施例实验操作过程同实施例5，唯一区别在于选用的底物a的多元环为五元环。反应得到棕色固体A7，产率73％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A7)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.27(m，3H)，7.17(d，J＝7.19Hz，1H)，7.02(s，1H)，2.92-2.87(m，4H)，2.73-2.70(m，2H)，2.58-2.56(m，2H)，2.17-2.15(m，5H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ159.76，154.03，140.10，135.25，135.03，133.64，130.98，128.87，127.28，126.95，118.51，113.37，32.63，30.45，25.98，23.18，18.29，17.64；HRMS(ESI+)calculated for C18H18N2O[M+Na]+301.1311，found 301.1326.
实施例8：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基所连的基团为对位的三氟甲基。反应得到白色固体A8，产率85％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A8)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝8.40Hz，2H)，7.56(d，J＝8.30Hz，2H)，7.12(s，1H)，2.75(t，J＝7.02Hz，2H)，2.61-2.52(m，6H)，1.82-1.78(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.14，146.16，143.84，131.75，130.24(q，J＝32.88Hz)，129.51，127.14，126.33(q，J＝3.54Hz)，123.64(q，J＝272.05Hz)，118.58，115.43，26.34，25.17，24.18，21.74，21.58，18.40；HRMS(ESI+)calculated for C19H17F3N2O[M+Na]+369.1185，found369.1202.
实施例9：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基所连的基团为对位的甲氧基。反应得黄色固体A9，产率83％。产物的1H谱、13C谱见附图5、6，高分辨数据如下：
(A9)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.30(d，J＝8.85Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.97(d，J＝8.91Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.74(t，J＝6.85Hz，2H)，2.61-2.52(m，6H)，1.81-1.77(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.48，158.96，145.55，133.79，132.72，128.73，127.46，118.63，114.62，114.15，55.37，26.11，24.97，24.08，21.66，21.54，18.14；HRMS(ESI+)calculated for C19H20N2O2[M+Na]+331.1417，found 331.1427.
实施例10：
本实施例实验操作过程同实施例1，唯一区别在于选用的底物a的N-芳基上没有取代基团。反应得到白色固体A10，产率78％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A10)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.57(dd，J1＝1.34Hz，J2＝8.44Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.53-7.42(m，5H)，7.21(s，1H)，3.08(t，J＝7.13Hz，2H)，2.74(t，J＝7.50Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.48，140.95，135.38，132.84，131.47，129.32，129.30，128.17，127.38，126.75，121.74，118.70，112.07，25.59，18.06；HRMS(ESI+)calculated for C18H14N2O[M+Na]+297.0998，found297.1008.
实施例1～10的底物以及产物分子式见下表：
Figure BDA0003993659280000101
Figure BDA0003993659280000111
Figure BDA0003993659280000121
羧酸类、酯类以及酰胺类的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将如如式III1的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙腈衍生物与氢氧化钠水溶液在第二有机溶剂中，回流温度下反应3～5小时，得到如式(III2)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙酸衍生物，在此步终止即为羧酸类的产物；
(2)将如式(III2)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙酸衍生物与胺类或醇类化合物在第三有机溶剂中，碱性条件下，一定温度条件下反应得到如式(III3)的的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物。
Figure BDA0003993659280000122
上述分子式中，环A可以是五元环、六元环或七元环；R1可以是-CONHR3或-COOR3；R2可以是甲氧基、卤素原子、甲基、卤代甲基或氢；R3可以是苯基、单取代芳基、多取代芳基、氢。
步骤(1)反应物质为：氢氧化钠、乙醇、水。
步骤(2)反应物质为：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二氯甲烷所诉反应在0℃-室温下进行，反应时间为3h～12h。
通常所述步骤(2)后处理的方法为：反应结束后，加水淬灭，用CH2Cl2多次萃取，有机相分别用5％的HCl溶液和5％的NaOH溶液洗涤，再依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析，展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1，收集含目标化合物的洗脱液，旋蒸浓缩除去溶剂并干燥，即得产物。
实施例11
在25ml单口圆底烧瓶中，加入化合物A3(0.13g，0.4mmol)、NaOH(3.0eqiv，1.2mmol)、乙醇(5ml)、H2O(1ml)，回流温度下搅拌。TLC监测反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入水、二氯甲烷洗涤，用盐酸调节水相至酸性，待固体完全析出后，过滤，加水润洗固体，50℃下真空干燥5h，得白色固体A11，产率95％。产物的1H谱、13C谱的高分辨数据如下：
(A11)1H NMR(500MHz，DMSO)：δ12.18(br，1H)，7.56(d，J＝8.71Hz，2H)，7.42(d，J＝8.70Hz，2H)，7.21(s，1H)，2.61(t，J＝7.19Hz，2H)，2.57-2.54(m，2H)，2.46(t，J＝7.16Hz，2H)，2.41-2.38(m，2H)，1.71-1.67(m，4H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ173.71，160.14，147.15，139.90，132.17，131.60，128.79，128.59，126.63，117.09，33.65，25.52，24.01，23.60，21.44，21.34；HRMS(ESI+)calculated for C18H18ClNO3[M+Na]+354.0867，found354.0879.
实施例12：
本实施例实验操作过程同实施例11，唯一区别在于选用的底物是A1。反应得到淡黄色固体A12，产率93％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A12)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.53-7.51(m，1H)，7.39-7.31(m，3H)，6.86(s，1H)，2.72(t，J＝7.35Hz，2H)，2.61-2.53(m，6H)，1.83-1.76(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ176.35，161.28，147.72，138.67，131.79，131.25，130.43，129.99，129.47，128.75，127.74，117.67，33.77，26.47，24.14，24.09，21.87，21.69；HRMS(ESI+)calculated for C18H18ClNO3[M+Na]+354.0867，found 354.0881.
实施例13：
本实施例实验操作过程同实施例11，唯一区别在于选用的底物是A2。反应得到白色固体A13，产率90％。产物的1H谱、13C谱见附图7、8，高分辨数据如下：
(A13)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39-7.37(m，3H)，7.28-7.25(m，1H)，7.01(s，1H)，2.74(t，J＝7.35Hz，2H)，2.60-2.55(m，6H)，1.80-1.77(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ176.45，161.41，147.55，142.11，134.64，131.17，130.09，128.76，128.40，127.15，125.05，117.98，33.75，26.44，24.19，24.16，21.84，21.72；HRMS(ESI+)calculated for C18H18ClNO3[M+Na]+354.0867，found 354.0880.
实施例14：
本实施例实验操作过程同实施例11，唯一区别在于选用的底物是A10。反应得到白色固体A14，产率96％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A14)1H NMR(500MHz，DMSO)：δ12.21(br，1H)，8.32(dd，J1＝0.60Hz，J2＝7.65Hz，1H)，7.85-7.80(m 2H)，7.61-7.53(m，3H)，7.48-7.44(m，3H)，7.29(s，1H)，2.97(t，J＝7.47Hz，2H)，2.59(t，J＝7.43Hz，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ173.70，160.37，141.11，136.14，132.85，130.80，129.01，127.99，127.78，126.93，126.90，125.82，122.99，114.01，33.65，23.85；HRMS(ESI+)calculated for C18H15NO3[M+Na]+316.0944，found 316.0956.
实施例15：
在冰水浴条件下，向25ml单口烧瓶中加入底物A12(0.10g，0.3mmol)，EDCI(1.2equiv，0.36mmol)，HOBT(1.0equiv，0.3mmol)，DIPEA(1.5equiv，0.45mmol)，CH2Cl2(5ml)，搅拌30min，加入对氯苄醇(1.3equiv，0.39mmol)，撤去冰浴转至室温下继续搅拌6h，TLC监测反应结束后，加水(20ml)猝灭，二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相分别用5％的HCl溶液(30ml)和5％的NaOH溶液(30ml)洗涤，饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析，淋洗剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1，得到淡黄色油状物A15，收率77％。产物的1H谱、13C谱见附图9、10，高分辨数据如下：
(A15)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.53-7.51(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.23(d，J＝8.44Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.06(s，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.61-2.55(m，6H)，1.79-1.74(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ172.00，160.95，147.04，138.67，134.12，131.68，131.07，130.30，129.79，129.52，129.31，128.66，127.64，116.97，65.51，33.97，26.31，24.10，23.99，21.79，21.60；HRMS(ESI+)calculated for C25H23Cl2NO3[M+H]+456.1128，found 456.1121.
实施例16：
本实施例实验操作过程同实施例15，唯一区别在于选用的底物是A13。反应得到白色固体A16，收率77％。产物的1H谱、13C谱见附图11，1H谱、13C谱的高分辨数据如下：
(A16)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.38-7.35(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.24-7.21(m，3H)，6.96(s，1H)，5.07(s，2H)，2.73(t，J＝7.27Hz，2H)，2.61-2.53(m，6H)，1.78-1.75(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ172.01，161.12，146.90，142.11，134.50，134.19，134.11，130.97，129.99，129.52，128.70，128.66，128.17，127.00，124.85，117.34，65.56，33.96，26.30，24.17，24.13，21.79，21.66；HRMS(ESI+)calculated for C25H23Cl2NO3[M+H]+456.1128，found 456.1120.
实施例17
本实施例实验操作过程同实施例15，区别在于选用的底物是A12和邻碘苯胺。反应得到白色固体A17，产率63％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：(A17)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(d，J＝7.63Hz，1H)，7.76(d，J＝7.76Hz，1H)，7.49(dd，J1＝1.49Hz，J2＝7.49Hz，1H)，7.44(br，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.23(dd，J1＝1.54Hz，J2＝7.45Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.86(t，J＝7.44Hz，1H)，2.85(t，J＝7.37Hz，2H)，2.65-2.60(m，6H)，1.81-1.75(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.81，161.12，147.17，138.82，138.70，137.93，131.82，131.41，130.38，129.88，129.44，129.27，128.92，127.69，126.23，122.24，117.15，90.35，37.70，26.54，24.77，24.14，21.94，21.76；HRMS(ESI+)calculated forC24H22ClIN2O2[M+H]+533.0487，found533.0479.
实施例18
本实施例实验操作过程同实施例15，唯一区别在于选用的底物是A12和苯胺。反应得到白色固体A18，产率78％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：(A18)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.71(br，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.25-7.17(m，4H)，7.13(dd，J1＝1.40Hz，J2＝7.60Hz，1H)，7.00(t，J＝7.35Hz，1H)，6.80(s，1H)，2.73(t，J＝7.32Hz，2H)，2.53-2.48(m，4H)，2.43(t，J＝7.30Hz，2H)，1.69-1.65(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.93，161.15，147.58，138.74，137.92，131.79，131.41，130.36，129.93，129.38，128.89，128.57，127.73，124.20，119.85，117.82，37.41，26.51，24.67，24.19，21.92，21.73；HRMS(ESI+)calculatedfor C24H23ClN2O2[M+H]+407.1521，found 407.1519.
实施例19
本实施例实验操作过程同实施例15，唯一区别在于选用的底物是A14和对氯苄醇。反应得到淡黄色固体A19，产率77％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A19)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝7.72Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.67(d，J＝8.04Hz，1H)，7.56(t，J＝7.40Hz，1H)，7.51(t，J＝7.51Hz，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.29(t，J＝8.40Hz，2H)，7.23(d，J＝8.40Hz，2H)，7.09(s，1H)，5.09(s，2H)，3.09(t，J＝7.36Hz，2H)，2.77(t，J＝7.56Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ172.26，161.57，141.25，136.17，134.24，134.20，132.62，130.51，129.56，129.25，129.07，128.77，128.03，127.10，126.74，126.70，122.40，114.23，65.63，34.01，24.59；HRMS(ESI+)calculated for C25H20ClNO3[M+Na]+440.1024，found 440.1025.
实施例20
本实施例实验操作过程同实施例15，唯一区别在于选用的底物是A11和对氯苄醇。反应得到黄色固体A20，产率78％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：
(A20)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.40(d，J＝8.68Hz，2H)，7.29(d，J＝8.33Hz，2H)，7.26(d，J＝8.66Hz，2H)，7.23(d，J＝8.37Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.06(s，2H)，2.73(t，J＝7.29Hz，2H)，2.60-2.53(m，6H)，1.78-1.74(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ171.97，161.14，146.81，139.56，134.12，134.08，133.61，131.05，129.47，129.08，128.64，128.53，127.80，117.26，65.49，33.88，26.25，24.12，24.10，21.75，21.62；HRMS(ESI+)calculated for C25H23Cl2NO3[M+H]+456.1128，found 456.1124.
实施例21：
本实施例实验操作过程同实施例15，唯一区别在于选用的底物是A14和苯胺。反应得到黄色固体A21，产率70％。产物的1H、13C谱的高分辨数据如下：(A21)1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.43(d，J＝7.87Hz，1H)，8.31(br，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，7.35-7.21(m，7H)，7.06(t，J＝7.40Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.07(t，J＝7.32Hz，2H)，2.59(t，J＝7.74Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.32，161.66，141.01，138.06，136.30，132.67，130.30，129.17，128.80，128.72，128.07，127.04，126.65，126.33，124.05，122.68，119.82，115.16，36.95，24.97；HRMS(ESI+)calculated for C24H20N2O2[M+H]+369.1598，found369.1592.
实施例11～21的底物以及产物的分子式如下表：
Figure BDA0003993659280000191
   
Figure BDA0003993659280000201
N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物抗纤维化生物活性的测定
对N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物进行抗纤维化生物活性测定方法如下：选取小鼠的胚胎成纤维细胞NIH3T3为研究对象，以吡非尼酮做为阳性对照，采用MTT法来考察合成的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物对NIH3T3细胞增殖的抑制作用强度，通过IC50值比较吡非尼酮以及这一系列化合物之间的生物活性差异。
具体的操作步骤如下：
采用MTT比色法，小鼠胚胎成纤维细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养基，37℃下，在含5％的CO2加湿细胞培养箱培养。将NIH3T3细胞接种于96孔板中，每孔10000细胞，继续培养12h。待细胞贴壁后，换成含不同浓度N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物实施例1～21中的产物(A1～A22)和吡非尼酮(如式x)的含10％的胎牛血清的培养基，每个浓度设置5个复孔。培养48小时后，在每孔中加入10％的MTT溶液(20uL)，4小时后，将MTT吸出，每孔再加入MTT溶解液DMSO(100uL)，待MTT完全溶解。15min后，在570nm下，使用酶标仪测定OD值，用GraphPadPrism 8.0软件处理数据得到吡非尼酮和N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的IC50值。
Figure BDA0003993659280000211
所得结果见下表：
Figure BDA0003993659280000212
Figure BDA0003993659280000221
从上表中可以得出本发明实施例制备的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物具有抗纤维化生活活性的结论：
(1)该系列绝大部分化合物的活性优于阳性对照吡非尼酮，且未出现化合物难溶而无法测试的情况，说明该系列化合物有助于提高抗纤维化生物活性。
(2)总体而言，化合物R2的取代基对生物活性有一定促进作用，对于R2为邻位或间位或对位的取代基活性对比可以看出，间位取代基优于邻位和对位，其中化合物A2、A16的活性分别是吡非尼酮的33和95倍。
(3)该化合物R1为酰胺、酯基的活性要优于氰基、羧基，其中A16、A21的活性分别是吡非尼酮的95倍和85倍，说明引入酰胺、酯基增加化合物的水合作用，有利于药物运转，提高化合物的活性。
(4)在含六元环的化合物中(A17-A18)中，R2皆为邻氯苯胺，可以看出当R1为单取代基为碘原子的芳香酰胺活性要优于芳香酰胺。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物，其特征在于，其化学通式如下述通式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0003993659270000011
其中，环A选自五元环、六元环、七元环中的一种；R1为-CN或Rx；R2选自甲氧基、卤素原子、甲基、卤代甲基、氢中的一种；Rx选自-CONHR3、-COOR3中的一种；R3选自苯基、单取代芳基、多取代芳基、氢中的一种。
2.根据权利要求1所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物，其特征在于，所述的R3基团选自氢、对氯苄基、苯基以及邻碘苯基中的一种。
3.权利要求1中所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，当R1为-CN时，所述的合成方法包括以下步骤：
将如式(I)的化合物、氰化试剂以及添加剂溶于第一有机溶剂中，形成第一反应体系，反应得到如式(III1)的目标化合物；所述的添加剂为路易斯碱；
Figure FDA0003993659270000012
其中，X为卤素原子。
4.根据权利要求3所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氰化试剂为三甲基腈硅烷。
5.根据权利要求3所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种。
6.权利要求1中任一项所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，当R1为Rx，且Rx为-COOH时，所述的合成法包括以下步骤：
将如式(III1)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙腈衍生物与强碱性水溶液加入到第二有机溶剂中形成第二反应体系，反应得到如式(III2)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙酸衍生物；
Figure FDA0003993659270000021
7.根据权利要求6所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的第二有机溶剂能与水互溶。
8.权利要求1～2中任一项所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，当R1为Rx，且Rx不为-COOH时，所述的合成法包括以下步骤：
使如式(III2)的5-(N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮)丙酸衍生物和胺类或醇类化合物在碱性的第三反应体系中反应，反应得到如式(III3)的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物；
Figure FDA0003993659270000022
9.根据权利要求8所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的第三反应体系至少包括路易斯碱、有机溶剂、羰基活化试剂以及缩合试剂。
10.权利要求1～2任一项所述的N-芳基-多元环并[C]-2-吡啶酮衍生物在制备抗纤维化疾病的药物方面的应用。
CN202211610131.2A 2022-12-12 2022-12-12 N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用 Pending CN115925624A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211610131.2A CN115925624A (zh) 2022-12-12 2022-12-12 N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211610131.2A CN115925624A (zh) 2022-12-12 2022-12-12 N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115925624A true CN115925624A (zh) 2023-04-07

Family

ID=86550047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211610131.2A Pending CN115925624A (zh) 2022-12-12 2022-12-12 N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115925624A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015269198A1 (en) Sulfur(VI) fluoride compounds and methods for the preparation thereof
DE1595915A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden
TW200924742A (en) Spiro compounds and pharmaceutical use thereof
JP2002513422A (ja) 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法
AU2007347428B2 (en) Substituted carboxamides
CN111943944B (zh) 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
EP1523470A1 (en) Novel compounds as histone deacetylase inhibitors
CS212758B2 (en) Method of preparing p-aminobenzoic acid derivatives and salts thereof
CN110305141A (zh) 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN115925624A (zh) N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用
FI66859B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-aminotiofen-3-karboxylsyraderivat med fysiologisk verkan
JP2931986B2 (ja) アラルキルアミン誘導体
CN110330498A (zh) 一种螺(3,3’-苯基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
CN103459380B (zh) 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
EP2070908A1 (en) Compound having benzamide skeleton and cyclooxygenase (cox-1)-selective inhibitory activity
JP2012522746A (ja) 活性メチレン基のジメチル化の方法
JP2002332278A (ja) Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体
CA2579230A1 (en) Fibrate compounds having ppar agonist activity
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
US8394811B2 (en) Hydrazide compounds as thyroid hormone receptor modulators and uses thereof
NO791221L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
JPH05125038A (ja) フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法
CA3194769A1 (en) Benzo oxygen-containing heterocyclic compounds and medical application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination