CN115894569A - 手性金属环混合基质膜的合成及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及手性金属环混合基质膜的合成及应用。本发明提供了一种手性金属环，具有式1所示结构。本发明提供了一种手性金属环混合基质膜，包括非手性聚合物膜和掺混在所述非手性聚合物膜中的手性化合物；所述手性化合物为上述技术方案所述的手性金属环或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性金属环。由本发明提供的手性金属环作为手性化合物制备的手性配体膜表现出显著的手性拆分性能，对手性化合物的手性拆分(对映体过量值)达100％。

Description

手性金属环混合基质膜的合成及应用

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及手性金属环混合基质膜的合成及应用。

背景技术

随着现代分析测试技术的发展，人们发现越来越多的医药化合物具有手性结构特征，即具有相互呈镜像但彼此不能重合的对映异构体；手性药物的对映异构体通常表现出不同的生理行为，具有不同甚至截然相反的药效。

因此，研究开发具有光学纯度的手性药物已成为医药技术领域研究的重点和难点之一。制备具有光学纯度的手性药物的方法有三种：第一，手性源合成法：以天然手性物质原料合成其他手性化合物，但是天然手性物质的种类有限；第二，不对称合成法：在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法，但是不对称合成方法技术复杂且成本高；第三，拆分法：在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体的手性拆分目前在单一手性物质的制备上仍占有及其重要的地位，工业化的大规模的手性拆分仍是制备手性药物的关键。

目前，优先结晶法、手性膜拆分法、色谱拆分法、酶拆分法等手性拆分技术已经广泛应用于手性药物对映体的研究和制备中。然而现有的这些手性拆分技术都难以实现单一对映体的高效制备。通常得到的都是不同对映体的混合物。

发明内容

本发明的目的在于提供手性金属环混合基质膜的合成及应用，本发明提供的手性金属环作为手性化合物制备的手性配体膜表现出显著的手性拆分性能，对手性化合物的手性拆分(对映体过量值)达100％。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种手性金属环，具有式1所示结构：

本发明提供了上述技术方案所述的手性金属环的制备方法，包括以下步骤：

将式2所示结构的S构型的手性有机配体、式3所示结构的金属配体和极性溶剂混合，进行成环反应，得到式1所示结构的手性金属环；

优选的，所述式2所示结构的S构型的手性有机配体和式3所示结构的金属配体的摩尔比为1:1。

优选的，所述成环反应的温度为室温，所述成环反应的保温时间为10h。

本发明提供了一种手性金属环混合基质膜，包括非手性聚合物膜和掺混在所述非手性聚合物膜中的手性化合物；所述手性化合物为上述技术方案所述的手性金属环或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性金属环。

优选的，所述非手性聚合物包括聚砜。

优选的，所述手性化合物和非手性聚合物的质量比为1:5。

本发明提供了上述技术方案所述的手性金属环混合基质膜的制备方法，包括以下步骤：

将非手性聚合物、手性化合物和有机溶剂混合，得到混合溶液；

将所述混合溶液成膜，得到湿膜；

将所述湿膜除溶剂，得到所述手性金属环混合基质膜。

本发明提供了上述技术方案所述的手性金属环混合基质膜或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性金属环混合基质膜在外消旋体的手性拆分中的应用。

优选的，所述外消旋体包括1-苯乙醇、1-苯乙胺、扁桃酸甲酯和莫西沙星中的任意一种。

本发明提供了一种手性金属环，具有式1所示结构。本发明提供的手性金属环能够选择性地与对映异构物的外消旋混合物中的对映体之一进行特异手性位点识别，更易于渗透通过。由本发明提供的手性金属环作为手性化合物制备的手性配体膜表现出显著的手性拆分性能，对手性化合物的手性拆分(对映体过量值)达100％。

本发明提供了一种手性金属环混合基质膜，包括非手性聚合物膜和掺混在所述非手性聚合物膜中的手性化合物；所述手性化合物为上述技术方案所述的手性金属环或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性金属环。本发明提供的手性金属环混合基质膜的一面和对映异构物的外消旋混合物接触时，由于手性化合物具有高度不对称空间的手性环，能够选择性地与对映异构物的外消旋混合物中的对映体之一络合，而让自由对映体通过，由此，本发明提供的手性金属环混合基质膜旋光性识别能力强，表现出显著的手性拆分性能。由实施例的结果表明：本发明提供的手性金属环混合基质膜对1-苯乙醇外消旋体进行手性拆分时，2小时后只得到R构型的1-苯乙醇(保留时间为18.369min)；4小时内对1-苯乙醇的手性拆分(对映体过量值)达100％。

附图说明

图1为本发明实施例提供的式1所示结构的手性金属环的制备流程图；

图2为本发明实施例提供的式2所示结构的手性有机配体的制备流程图；

图3为本发明实施例提供的式3所示结构的金属配体的制备流程图；

图4为本发明实施例提供的式1所示结构的手性金属环的质谱图；

图5为本发明实施例提供的式1所示结构的手性金属环的磷谱图；

图6为本发明实施例提供的手性金属环混合基质膜的扫描电子显微镜截面图；

图7为本发明应用例1金属环混合基质膜拆分1-苯乙醇外消旋体得到的富集液的HPLC图；

图8为本发明应用例1金属环混合基质膜拆分1-苯乙醇外消旋体时R构型的1-苯乙醇和S构型的1-苯乙醇的膜通量随拆分时间的变化曲线；

图9为本发明应用例2金属环混合基质膜拆分1-苯乙胺外消旋体得到的富集液的HPLC图；

图10为本发明应用例3金属环混合基质膜拆分扁桃酸甲酯外消旋体得到的富集液的HPLC图；

图11为本发明应用例4金属环混合基质膜拆分莫西沙星外消旋体得到的富集液的HPLC图。

图12为本发明应用例1～4所拆分的4种分子的R和S构型图，分别为1-苯乙醇、1-苯乙胺、扁桃酸甲酯、莫西沙星。

具体实施方式

本发明提供了一种手性金属环，具有式1所示结构：

本发明提供的手性金属环具有多手性位点，与R构型分子结合较强，在多手性位点作用下优先将R构型分子结合到膜中并促进其传输，实现手性拆分。

本发明提供了上述技术方案所述的手性金属环的制备方法，包括以下步骤：

将式2所示结构的S构型的手性有机配体、式3所示结构的金属配体和极性溶剂混合，进行成环反应，得到式1所示结构的手性金属环；

在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。

本发明对所述式2所示结构的S构型的手性有机配体的来源没有特殊要求，采用市售产品或自制产品均可。

在本发明的具体实施例中，式2所示结构的S构型的手性有机配体优选按照图2所示的流程进行。

在本发明中，式2所示结构的S构型的手性有机配体的制备方法优选包括以下步骤：

将式4所示结构的化合物、式5所示结构的化合物和第一有机溶剂混合，加热进行缩合反应，得到式2所示结构的S构型的手性有机配体。

在本发明中，式4所示结构的化合物和式5所示结构的化合物的摩尔比优选为1:1。

在本发明中，所述第一有机溶剂优选为甲苯，本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述缩合反应顺利进行即可。

在本发明中，所述缩合反应的温度优选为90℃。

在本发明中，所述缩合反应后得到缩合反应液，本发明优选对所述缩合反应液进行后处理，得到式2所示结构的S构型的手性有机配体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将降温至室温的所述缩合反应液和有机萃取剂混合萃取，得到有机萃取相；将所述有机萃取相浓缩，得到有机萃取相浓缩液；将所述有机萃取相浓缩液柱层析分离，得到2所示结构的S构型的手性有机配体。在本发明中，所述有机萃取剂优选为乙酸乙酯，所述柱层析分离的洗脱剂优选为二氯甲烷。

本发明对所述3所示结构的金属配体的来源没有特殊要求，采用市售产品或自制产品均可。

在本发明的具体实施例中，3所示结构的金属配体优选按照图3所示的流程进行。

在本发明中，3所示结构的金属配体的制备方法优选包括以下步骤：

在保护气体气氛中，将式6所示结构的化合物、式7所示结构的化合物和第二有机溶剂混合进行配位反应，得到式8所示结构的化合物；

将式8所示结构的化合物、三氟甲磺酸银和第三有机溶剂混合，进行取代反应，得到3所示结构的金属配体。

本发明在保护气体气氛中，将式6所示结构的化合物、式7所示结构的化合物和第二有机溶剂混合进行配位反应，得到式8所示结构的化合物。

在本发明中，式6所示结构的化合物和式7所示结构的化合物的摩尔比优选为1.5:3.69。

在本发明中，所述第二有机溶剂具体优选为甲苯，本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述配位反应顺利进行即可。

在本发明中，所述配位反应的温度优选为70℃。

在本发明中，所述配位反应的保温时间优选为72h。

得到式8所示结构的化合物后，本发明将式8所示结构的化合物、三氟甲磺酸银和第三有机溶剂混合，进行取代反应，得到3所示结构的金属配体。

在本发明中，式8所示结构的化合物和三氟甲磺酸银的摩尔比优选为0.08:0.17。

在本发明中，所述第三有机溶剂具体优选为二氯甲烷。本发明对所述第三有机溶剂的用量没有特殊要求。

在本发明中，所述取代反应的温度优选为室温，所述取代反应的时间优选为12h。所述取代反应优选在搅拌的条件下进行。

在本发明中，所述取代反应得到取代反应液，本发明优选对所述取代反应液进行后处理，得到式3所示结构的金属配体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述取代反应液固液分离，得到液相产物；将所述液相产物除溶剂，得到式3所示结构的金属配体。在本发明中，所述固液分离的具体实施方式优选为离心。本发明优选在真空的条件下进行所述除溶剂。

在本发明中，式2所示结构的S构型的手性有机配体和式3所示结构的金属配体的摩尔比优选为1:1。在本发明中，所述极性溶剂优选为甲醇。本发明对所述极性溶剂的用量没有特殊要求，确保所述成环反应顺利进行即可。

在本发明中，所述成环反应的温度优选为室温，所述成环反应的保温时间优选为10h。

在本发明中，所述成环反应得到成环反应液，本发明优选对所述成环反应液进行后处理，得到式1所示结构的手性金属环。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述成环反应液去除溶剂，得到式1所示结构的手性金属环。在本发明中，所述除去溶剂的具体实施方式优选为减压去除。

本发明提供了一种手性金属环混合基质膜，由包括手性化合物和非手性聚合物的原料共混制备得到；所述手性化合物为上述技术方案所述的手性金属环或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性金属环。

在本发明中，所述非手性聚合物优选包括聚砜。

在本发明中，所述手性化合物和非手性聚合物的质量比优选为1:5。

本发明提供了上述技术方案所述的手性金属环混合基质膜的制备方法，包括以下步骤：

将非手性聚合物、手性化合物和有机溶剂混合，得到混合溶液；

将所述混合溶液成膜，得到湿膜；

将所述湿膜除溶剂，得到所述手性金属环混合基质膜。

本发明将非手性聚合物、手性化合物和有机溶剂混合，得到混合溶液。

在本发明中，所述手性化合物和非手性聚合物的质量比优选为1:5。

在本发明中，所述混合优选包括以下步骤以下步骤：将所述手性化合物溶解于第一有机溶剂中，得到手性化合物溶液；将所述非手性聚合物溶解于第二有机溶剂中，得到非手性聚合物溶液；将所述手性化合物溶液和所述非手性聚合物溶液混合。在本发明中，所述第一有机溶剂优选为甲醇，所述第一有机溶剂的体积和所述手性化合物的质量之比优选为100μL:5mg。所述第二有机溶剂优选为氯仿，所述第二有机溶剂体积与所述非手性聚合物的质量之比优选为250μL:25mg。在本发明中，所述非手性聚合物溶解于第二有机溶剂优选在超声的条件下进行。本发明优选所述手性化合物溶液和所述非手性聚合物溶液搅拌混合10h，得到所述混合溶液。

得到混合溶液后，本发明将所述混合溶液涂覆成膜，得到湿膜。

在本发明中，所述成膜的基体优选为玻璃板。

本发明优选对所述玻璃板进行清洁，确保所述玻璃板的表面洁净。

本发明对所述成膜的具体实施方式没有特殊要求，在本发明中，所述的具体实施例中，将所述混合溶液倒入所述成膜的基体表面，进行成膜。

得到湿膜后，本发明将所述湿膜除溶剂，得到所述手性金属环混合基质膜。

在本发明中，所述除溶剂优选在室温条件下进行。所述湿膜中的有机溶剂在室温条件下挥发后，得到所述手性金属环混合基质膜。

本发明提供了上述技术方案所述的手性金属环混合基质膜或上述技术方案所述的制备方法制备得到的手性金属环混合基质膜在手性化合物拆分中的应用。

在本发明中，所述应用优选为膜过滤，所述手性金属环混合基质膜优选为平板式、管式、带式或中空纤维式。

在本发明中，所述手性化合物优选包括1-苯乙醇、1-苯乙胺、扁桃酸甲酯。

为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

按照图2所示的流程图：

将式4所示结构的化合物(1mmol，0.291g)与式5所示结构的化合物(1mmol，0.402g)于90℃与甲苯共热24h，反应结束后降至室温，乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱层析、二氯甲烷洗脱，得到式2所示结构的S构型的手性有机配体。

按照图3所示的流程图：

将式6所示结构的化合物(1.5mmol，0.5121g)与式7所示结构的化合物(3.69mmol，2.464g)在氮气气氛下溶于甲苯溶剂中，70℃反应72h，得到式8所示结构的化合物。将式8所示结构的化合物(0.08mmol，1.202g)与三氟甲磺酸银(0.17mmol，0.043g)于二氯甲烷中搅拌反应12h。反应后的液体中的沉淀通过离心除去，在真空下除去有机溶剂得到式3所示结构的金属配体。

按照图1所示的流程图：

取2.9mg(0.004mM)式2所示结构的S构型的手性有机配体与5.4mg(0.004mM)式3所示结构的金属配体分别溶于0.5mL甲醇溶剂，将得到的式2所示结构的S构型的手性有机配体溶液和式3所示结构的金属配体溶液混合，在室温条件下搅拌条件反应10小时，反应完成后在减压条件下去除甲醇溶剂，即可得到式1所示结构的手性金属环1。

实施例2

取25mg聚砜溶于250μL氯仿溶剂中超声1小时，得到聚砜溶液；取5mg实施1制备的手性金属环溶于100μL甲醇溶液，得到手性金属环溶液；将聚砜溶液和手性金属环溶液搅拌混合10小时。将搅拌后的均匀溶液于洁净玻璃板上铺展，并在室温下挥发有机溶剂，即可得到手性金属环混合基质膜。图2为本实施例制备的手性金属环混合基质膜的扫描电子显微镜截面图，由图2可以得出，本实施例中手性金属环与聚砜基质混合均匀，制备的手性金属环混合基质膜质地均匀。

应用例1

采用实施例2制备的手性金属环混合基质膜作为手性拆分膜，对1-苯乙醇外消旋体溶液进行手性拆分_。手性拆分采用正渗透的方式，利用U型管装置，将膜固定在可拆分的U型管装置的中心，膜两侧分别装有含有1-苯乙醇的乙醇进料液和等量的乙醇纯溶剂，两侧溶液存在浓度梯度，浓度梯度存在有利于驱动分子便利运输，R构型的1-苯乙醇分子与金属环的手性位点结合力要大于S构型的1-苯乙醇分子，因此R构型的1-苯乙醇分子易通过手性金属环膜。

对拆分得到的富集R构型的1-苯乙醇的分离液进行测试，结果如图7和图8所示，图7为金属环混合基质膜拆分1-苯乙醇的的HPLC图，具体测试结果如表1所示，图8为金属环混合基质膜拆分1-苯乙醇10小时内的传输效果图；由图7可以得出：实施例2制备的手性金属环混合基质膜在传输1-苯乙醇2小时后只得到R构型的1-苯乙醇(保留时间为18.369min)。通过图8可以得出，实施例2制备的手性金属环混合基质膜在传输1-苯乙醇4小时内对1-苯乙醇的手性拆分(对映体过量值)达100％。因此，实施例2制备的手性金属环混合基质膜表现出显著的手性拆分性能，其有望应用于手性药物拆分领域。

表1金属环混合基质膜拆分1-苯乙醇的的HPLC测试结果

序号	RT(min)	Area	Height	Area(％)	Height(％)
						1	18.369	2328	87	100.046	92.737
2	21.401	-1	7	-0.046	7.263

应用例2

用实施例2制备的手性金属环混合基质膜作为手性拆分膜，对1-苯乙胺外消旋体溶液进行手性拆分。手性拆分过程同应用例1。对拆分得到的富集R构型的1-苯乙胺的分离液进行测试，结果如图9所示，图9为金属环混合基质膜拆分1-苯乙胺的的HPLC图；由图9可以得出：实施例2制备的手性金属环混合基质膜在传输1-苯乙胺2小时后只得到R构型的1-苯乙胺(保留时间为20.699min)。因此，实施例2制备的手性金属环混合基质膜对1-苯乙胺同样表现出显著的手性拆分性能。

应用例3

用实施例2制备的手性金属环混合基质膜作为手性拆分膜，对扁桃酸甲酯外消旋体溶液进行手性拆分。手性拆分过程同应用例1。对拆分得到的富集R构型的扁桃酸甲酯的分离液进行测试，结果如图10所示，图10为金属环混合基质膜拆分扁桃酸甲酯的HPLC图；由图10可以得出：实施例2制备的手性金属环混合基质膜在传输扁桃酸甲酯2小时后只得到R构型的扁桃酸甲酯(保留时间为11.902min)。因此，实施例2制备的手性金属环混合基质膜对扁桃酸甲酯同样表现出显著的手性拆分性能。

应用例4

用实施例2制备的手性金属环混合基质膜作为手性拆分膜，对莫西沙星外消旋体溶液进行手性拆分。手性拆分过程同应用例1。对拆分得到的富集R构型的莫西沙星的分离液进行测试，结果如图11所示，图11为金属环混合基质膜拆分莫西沙星的HPLC图；由图11可以得出：实施例2制备的手性金属环混合基质膜在传输莫西沙星2小时后只得到R构型的莫西沙星(保留时间为17.051min)。因此，实施例2制备的手性金属环混合基质膜对莫西沙星同样表现出显著的手性拆分性能。

综合以上应用例，实施例2制备的手性金属环混合基质膜表现出显著的手性拆分性能，其有望应用于手性药物拆分领域。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种手性金属环，具有式1所示结构：

2.权利要求1所述的手性金属环的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将式2所示结构的S构型的手性有机配体、式3所示结构的金属配体和极性溶剂混合，进行成环反应，得到式1所示结构的手性金属环；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式2所示结构的S构型的手性有机配体和式3所示结构的金属配体的摩尔比为1:1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述成环反应的温度为室温，所述成环反应的时间为10h。

5.一种手性金属环混合基质膜，包括非手性聚合物膜和掺混在所述非手性聚合物膜中的手性化合物；所述手性化合物为权利要求1所述的手性金属环或权利要求2～4任一项所述的制备方法制备得到的手性金属环。

6.根据权利要求5所述的手性金属环混合基质膜，其特征在于，所述非手性聚合物包括聚砜。

7.根据权利要求5所述的手性金属环混合基质膜，其特征在于，所述手性化合物和非手性聚合物的质量比为1:5。

8.权利要求5～7任一项所述的手性金属环混合基质膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将非手性聚合物、手性化合物和有机溶剂混合，得到混合溶液；

将所述混合溶液成膜，得到湿膜；

将所述湿膜除溶剂，得到所述手性金属环混合基质膜。

9.权利要求5～7任一项所述的手性金属环混合基质膜或权利要求8所述的制备方法制备得到的手性金属环混合基质膜在外消旋体的手性拆分中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述外消旋体包括1-苯乙醇、1-苯乙胺、扁桃酸甲酯和莫西沙星中的任意一种。

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