CN115894512A - 一种1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法 - Google Patents
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Abstract
一种1,2,4,5‑环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，属于医药中间体领域。该方法采用1,2,4,5‑环己烷四羧酸酯在特定比例有机酸水溶液中通过少量浓盐酸催化进行酯交换与水解反应，所得中间体在乙酸酐中脱水环合，得到高纯度椅式构象的1,2,4,5‑环己烷四羧酸二酐，使用甲胺衍生方法，在高效液相色谱中得到快速便捷的构象区分与准确的定量结果。本发明是一种定向控制构象的合成方法，得到产品为椅式构象且含量≥99.5％，可为下游聚酰亚胺材料领域提供稳定优势构象的高纯原料。
Description
技术领域
本发明涉及一种以椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐合成及检测方法，属于医药中间体技术领域。
技术背景
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐为聚酰亚胺上游原料。由于环己烷骨架存在船式、扭船式和椅式构象，相应地，聚酰亚胺聚合后，因为聚合单体构象不同，最终表现的聚合度和相应的材料学性能也有所不同：船式构象为主环己烷酸酐经聚合后的热学性能优异，但聚合度不够稳定，而椅式构象作为优势构象表现为电学性能优异且聚合度更高。
目前已知报道中有较多1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成方法：直接加氢法(JP2003286222)，酯化水解法(CN 104926649、JP2006045166)酯交换法(CN 108069978)等，所得到的产物经构象表征，多为船式构象或船式和扭船式的混合构象，尚未有关于以椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成方法。
该化合物应用在反应中控过程及产物含量定量的的分析检测方法，多以耗时的热分析手段、复杂的衍生手段或应用较少的正相色谱系统为主，很难在生产过程中进行推广应用，缺乏快捷简便的能够同时进行构象区分与准确的定量检测方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法。本发明以环己烷羧酸酯为原料，使用特定比例有机酸-水进行反应兼溶剂，经实验发现，在加入少量盐酸催化并于回流温度下活化一段时间后，该化合物能够同时进行酯交换与水解反应，得到高纯度椅式构象环己烷四羧酸；该中间体经干燥后，在乙酸酐中脱水反应，降温析晶，干燥后即可得到以椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐。
其中，水的加入是重要的，在实验过程中发现，单独水解或单独酯交换反应均不能得到大量的椅式构象，需要羧酸酯在特定溶剂环境中，先与有机酸发生部分酯交换，得到二酸二酯和三酸一酯转移到水相继续进行酸水解，最终在有机酸-水混合溶剂体系中析出白色晶体，完成椅式构象的锁定。
在反应中控过程及产物构象区分、含量测定过程中，使用低浓度甲胺水溶液在乙腈中，对中控反应液或产品进行快速衍生，甲胺与酸酐结构在不破坏环状结构的前提下可生成相同构象的亚胺，直接进行反相色谱的定性、定量操作，操作简单快捷，且区分度好，定量准确，有利于推广应用。
为实现上述技术方案，1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，包括如下步骤：
1)将1,2,4,5-环己烷四羧酸酯、有机酸、水和浓盐酸升温至回流进行活化，通过蒸出低沸点组分进行酯交换与水解反应，浓缩，降温析晶，干燥得椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸；
2)将1,2,4,5-环己烷四羧酸与乙酸酐在回流进行脱水反应，降温析晶，干燥得椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐；
3)使用预先配置的甲胺衍生化试剂，对1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐进行衍生，在高效液相色谱中完成构象区分与含量检测。
进一步地，在上述技术方案中，具体操作步骤和反应条件如下：
1)第一步，1,2,4,5-环己烷四羧酸的合成
将1,2,4,5-环己烷四羧酸酯与有机酸、水、浓盐酸混合后，开启搅拌，升温于100-102℃回流约2h；釜内温度出现下降，改为蒸馏装置，通过蒸出低沸点组分同时进行酯交换与水解反应，尽可能地除尽釜内温度低于100℃馏分使釜内温度维持在100℃左右不再下降，进一步升温浓缩；当馏出液水分小于10％时，降温析晶，干燥得椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸。
在上述技术方案中，1,2,4,5-环己烷四羧酸酯选自1,2,4,5-环己烷四羧酸甲酯、1,2,4,5-环己烷四羧酸乙酯或1,2,4,5-环己烷四羧酸异丙酯。
在上述技术方案中，所述有机酸选自甲酸或乙酸。
在上述技术方案中，1,2,4,5-环己烷四羧酸酯与有机酸摩尔比为1：4-10，优选1：6-8；水用量为有机酸重量40％-85％，优选50％-80％；浓盐酸用量为原料环己烷羧酸酯重量0.1％-0.8％，优选0.15％-0.5％。
在上述技术方案中，反应结束后经过浓缩、降温析晶、干燥后所得1,2,4,5-环己烷四羧酸立体构象以椅式构象为主。
2)第二步，1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成
将1,2,4,5-环己烷四羧酸与乙酸酐升温至回流进行脱水反应，反应结束，降温析晶，干燥得椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐；
在上述技术方案中，1,2,4,5-环己烷四羧酸与乙酸酐的摩尔比为1：4-10，优选1：6-8。
在上述技术方案中，反应结束后经过降温析晶、干燥后所得1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐立体构象以椅式构象为主。
3)第三步，1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的检测
使用预先配置的甲胺衍生化试剂，对1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐进行衍生，在高效液相色谱中完成构象区分与含量检测。
在上述技术方案中，甲胺衍生化试剂的配置方法及保存方法：向50g市售25％甲胺水溶液(GR级)中加入150g乙腈(HPLC级)，混合均匀后0.22μm尼龙膜过滤，放置于-4℃待用(有效期7天)。
在上述技术方案中，待测样品的前处理方法：向0.5g步骤2所得产品加入5mL预先配置好的衍生化试剂，摇晃数秒，待试管内固体全部溶解后，转移至25.00mL容量瓶，使用去离子水定容至刻度，取2mL0.22μm聚醚砜膜过滤，待测。
在上述技术方案中，色谱柱应选用AgilentExtend-C18色谱柱，柱长250mm，内径4.6mm，粒径5um，或等效色谱柱。流动相选用乙腈与0.05％磷酸氢二钠水溶液，比例为乙腈/0.05％磷酸氢二钠-水＝15/85。流速：1mL/min，检测波长205nm，进样量10μL，使用归一化法定量。
本发明有益效果
1、使用特定的有机酸-水经盐酸催化的反应方式，使环己烷羧酸酯发生酯交换与水解反应，所得中间体从有机酸-水混合溶剂环境析出，可定向控制产物立体构象为椅式构象。
2、使用椅式构象中间体在特定比例的乙酸酐中进行回流在不破坏主体构象下进行进一步脱水反应，可得到以椅式构象为主高纯1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐，满足下游产品对优势构象的需求。
3、提供了一种分析思路：关于此类固体酸酐的立体构象结构表征，衍生过程中应避免构象的破坏，即可同时做到构象区分与定量检测，方便快捷，推广与应用性高。
附图说明
图1为实施例1中1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的DSC谱图；
图2为实施例1中1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐衍生后的液相谱图；
图3为实施例2中1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的DSC谱图；
图4为实施例2中1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐衍生后的液相谱图；
图5为实施例3中1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的DSC谱图；
图6为实施例3中1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐衍生后的液相谱图；
具体实施方式
实施例1
1,2,4,5-环己烷四羧酸的合成
向装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌250mL四口瓶中，加入31.9g1,2,4,5-环己烷四羧酸甲酯(0.1mol,含量99％)，36g乙酸(0.6mol)，28mL去离子水，0.05ml浓盐酸，开启搅拌，升温至100-102℃回流约2h。当釜内回流温度开始下降时，转为蒸馏装置开始蒸馏，尽可能除尽釜内温度在100℃以下馏分，使釜底温度维持在100℃不再下降。继续升温蒸馏直至馏出液体水分小于10％，降温析晶，干燥，得到22.8g1,2,4,5-环己烷四羧酸(收率87％，含量99％)。
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成
向装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌250mL四口瓶中，加入22.8g1,2,4,5-环己烷四羧酸(0.087mol,含量99％)，53.2g乙酸酐(0.52mol)，开启搅拌并升温至142℃回流约1h。降温析晶，干燥，得到17.2g1,2,4,5-均苯四羧酸二酐(收率88％，含量99.5％)，经DSC表征立体结构为椅式构象，见附图1。
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的含量检测
衍生化试剂配制：向50g市售25％甲胺水溶液(GR级)中加入150g乙腈(HPLC级)，混合均匀后过0.22μm尼龙膜，放置于-4℃待用(有效期7天)。
样品前处理：向0.5g步骤2所得产品加入5mL预先配置好衍生化试剂，摇晃数秒，待试管内固体全部溶解后，转移至25.00mL容量瓶，使用去离子水定容至刻度，取2mL过0.22μm聚醚砜膜，待测。
色谱柱选用AgilentExtend-C18色谱柱，使用乙腈与0.05％磷酸氢二钠水溶液作为系统流动相，预先调整流动相比例为乙腈/0.05％磷酸氢二钠-水＝15/85。等度以1mL/min的流速冲洗系统，待基线平稳后，开始进样，检测波长205nm，进样量10μL，使用归一化法定量，可见待测物(椅式构象)衍生后保留时间为3.745min，含量为99.49％。另外两个杂质分别为船式和扭船式构象的衍生物，谱图见附图2。
实施例2
1,2,4,5-环己烷四羧酸的合成
向装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌250mL四口瓶中，加入37.6g1,2,4,5-环己烷四羧酸乙酯(0.1mol,含量99％)，48g乙酸(0.8mol)，24mL去离子水，0.15mL浓盐酸，开启搅拌，升温至100-102℃回流约3h。当釜内回流温度开始下降时，转为蒸馏装置开始蒸馏，尽可能除尽釜内温度在100℃以下的馏分，使釜底温度维持在100℃不再下降。继续升温蒸馏直至馏出液体水分小于10％，降温析晶，干燥，得到21.3g1,2,4,5-环己烷四羧酸(收率81％，含量99％)。
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成
向装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌250mL四口瓶中，加入21.3g1,2,4,5-环己烷四羧酸(0.081mol,含量99％)，66.1g乙酸酐(0.648mol)，开启搅拌并升温至142℃回流0.5h。降温析晶，干燥，得到14.4g1,2,4,5-均苯四羧酸二酐(收率79％，含量99.5％)，经DSC表征立体结构为椅式构象，见附图3。
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的含量检测
衍生化试剂配制：向50g市售25％甲胺水溶液(GR级)中加入150g乙腈(HPLC级)，混合均匀后过0.22μm尼龙膜，放置于-4℃待用(有效期7天)。
样品前处理：向0.5g步骤2所得产品加入5mL预先配置好的衍生化试剂，摇晃数秒，待试管内固体全部溶解后，转移至25.00mL容量瓶，使用去离子水定容至刻度，取2mL过0.22μm聚醚砜膜，待测。
色谱柱选用AgilentExtend-C18色谱柱，使用乙腈与0.05％磷酸氢二钠水溶液作为系统流动相，预先调整流动相比例为乙腈/0.05％磷酸氢二钠-水＝15/85。等度以1mL/min流速冲洗系统，待基线平稳后，开始进样，检测波长205nm，进样量10μL，使用归一化法定量，可见待测物(椅式构象)衍生后保留时间为3.746min，含量为99.53％。另外两个杂质分别为船式和扭船式构象衍生物，谱图见附图4。
实施例3
1,2,4,5-环己烷四羧酸的合成
向装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL四口瓶中，加入43.3g1,2,4,5-环己烷四羧酸异丙酯(0.1mol,含量99％)，36.8g甲酸(0.8mol)，28mL去离子水，0.2mL浓盐酸，开启搅拌，升温至100-102℃回流约2h。当釜内回流温度开始下降时，转为蒸馏装置开始蒸馏，尽可能除尽釜内温度在100℃以下馏分，使釜底温度维持在100℃不再下降。继续升温蒸馏直至馏出液体水分小于10％，降温析晶，干燥，得到22g1,2,4,5-环己烷四羧酸(收率84％，含量99％)。
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成
向装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌250mL四口瓶中，加入22g1,2,4,5-环己烷四羧酸(0.084mol,含量99％)，60g乙酸酐(0.59mol)，开启搅拌并升温至142℃回流1h。降温析晶，干燥，得到16.1g1,2,4,5-均苯四羧酸二酐(收率85％，含量99.5％)，经DSC表征立体结构为椅式构象，见附图5。
1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的含量检测
衍生化试剂的配制：向50g市售25％甲胺水溶液(GR级)中加入150g乙腈(HPLC级)，混合均匀后过0.22μm尼龙膜，放置于-4℃待用(有效期7天)。
样品前处理：向0.5g步骤2所得产品加入5mL预先配置好的衍生化试剂，摇晃数秒，待试管内固体全部溶解后，转移至25.00mL容量瓶，使用去离子水定容至刻度，取2mL过0.22μm聚醚砜膜，待测。
色谱柱选用AgilentExtend-C18色谱柱，使用乙腈与0.05％磷酸氢二钠水溶液作为系统流动相，预先调整流动相比例为乙腈/0.05％磷酸氢二钠-水＝15/85。
等度以1mL/min流速冲洗系统，待基线平稳后，开始进样，检测波长205nm，进样量10μL，使用归一化法定量，可见待测物(椅式构象)衍生后的保留时间为3.745min，含量为99.49％。另外两个杂质分别为船式和扭船式构象衍生物，谱图见附图6。
以上仅是本发明优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将1,2,4,5-环己烷四羧酸酯、有机酸、水和浓盐酸升温至回流进行活化，通过蒸出低沸点组分进行酯交换与水解反应，浓缩，降温析晶，干燥得椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸；
2)将1,2,4,5-环己烷四羧酸与乙酸酐在回流进行脱水反应，降温析晶，干燥得椅式构象为主1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐；
3)使用预先配置的甲胺衍生化试剂，对1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐进行衍生，在高效液相色谱中完成构象区分与含量检测。
2.根据权利要求1所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，其特征在于：步骤1)所述1,2,4,5-环己烷四羧酸酯选自1,2,4,5-环己烷四羧酸甲酯、1,2,4,5-环己烷四羧酸乙酯或1,2,4,5-环己烷四羧酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，其特征在于：步骤1)所述有机酸选自甲酸或乙酸。
4.根据权利要求1-3任意一项所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，其特征在于：步骤1)所述1,2,4,5-环己烷四羧酸酯与有机酸摩尔比为1：4-10，；水用量为有机酸重量40-85％；浓盐酸用量为原料环己烷羧酸酯重量0.1-0.8％。
5.根据权利要求4所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成及检测方法，其特征在于：步骤1)所述1,2,4,5-环己烷四羧酸酯与有机酸摩尔比为1：6-8；水用量为有机酸重量50-80％；浓盐酸用量为原料环己烷羧酸酯0.15-0.5％。
6.根据权利要求1所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成方法及检测方法，其特征在于：步骤2)所述1,2,4,5-环己烷四羧酸与乙酸酐摩尔比为1：4-10。
7.根据权利要求6所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成方法及检测方法，其特征在于：步骤2)所述1,2,4,5-环己烷四羧酸与乙酸酐摩尔比为1：6-8。
8.根据权利要求1所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成方法及检测方法，其特征在于：步骤3)所述甲胺衍生化试剂配置与保存：向50g市售GR级25％甲胺水溶液中加入150gHPLC级乙腈，混合均匀后0.22μm尼龙膜过滤，放置于-4℃保存，有效期7天。
9.根据权利要求8所述1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐的合成方法及检测方法，其特征在于：步骤3)所述高效液相色谱检测，选用乙腈和0.05％磷酸二氢钠为流动相，色谱柱选用AgilentExtendC-18色谱柱或其等效柱。
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