CN115887692A - 一种peg修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法。所述脂质体冻干粉按照质量百分比的组成为：0.01％‑10％多西他赛或其衍生物；10％‑45％脂质膜材；余量为其它辅料；所述其它辅料为PEG材料、抗氧剂、冻干保护剂，所述PEG材料加入量占冻干粉总质量的0.01％～10％。通过采用薄膜分散法制备PEG修饰的多西他赛脂质体并冻干，处方合理有效、制备工艺稳定可行。通过长循环脂质体对多西他赛的包封可以改善普通脂质体以及注射液等剂型的不足，增强多西他赛溶解性和安全性，改变多西他赛在体内的分布，有利于达到良好的靶向性；聚乙二醇修饰的长循环脂质体增强了多西他赛脂质体在血浆的稳定性，延长了血液中的滞留时间，有利于发挥EPR效应，达到高效低毒的目的。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法。
背景技术
多西他赛是从红豆杉针叶中提取的天然化合物再通过半合成获得的新一代紫杉烷类抗癌药。多西他赛既能增强微管蛋白聚合作用，又能抑制微管解聚作用，导致肿瘤细胞形成稳定的非功能性微管束，从而去破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西他赛是当前治疗结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤的一线药物。多西他赛水溶性较差，为脂溶性化合物，目前国内已上市剂型只有注射剂，为多帕菲和泰素帝。但是该注射剂中由于含有大量乙醇与吐温作为助溶剂。易引起溶血和过敏等不良反应，需提前给予抗过敏药来减缓过敏反应。而且多西他赛分布组织性较差，药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀灭正常的细胞，引起中性粒细胞减少、外周神经毒性，心血管反应等组织器官的毒副作用，使病人的顺应性较差。
1965年英国科学家Bangham A首先提出了脂质体(1iposome)这一概念。由于脂质体的水合性，自身形成封闭同心球形结构的脂膜，将液体溶剂包被其中。一个脂质体的基本组成是磷脂——分子中含有磷酸酯基团组成的亲水“头”部，连接着两条烃链组成的非极性的疏水“尾”部。磷脂的这种两性结构使它们排列成有序结构——使疏水尾不能与水接触。
亲水性药物被包裹在水相中，亲脂性药物被包裹在磷脂双分子层中。脂质体具有缓释性、提高药物稳定性、降低药物毒性、细胞亲和性与组织相容性、靶向性等一系列特性。但后来发现，这种传统脂质体制剂进入体内，磷脂成分融合聚集，能够与血液中载脂蛋白A-1(高密度脂蛋白的主要成分)发生互换，并激活补体系统，使包封的药物渗漏、脂质体裂解；且易受血浆中调理蛋白(如免疫球蛋白，纤维结合素，补体分子C3、CS，C反映蛋白等)的吸附作用，使得部分脂质体作为异物，快速被网状内皮系统清除，并在肝脏及脾脏等器官中大量蓄积，使药物难以在靶部位达到有效的治疗浓度，在某种程度上限制了其临床应用。长循环脂质体，又称隐形脂质体是一种表面修饰脂质体。由于其表面含有的亲水基团高度水合而能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，从而降低机体对脂质体的清除。因此，对提高多西他赛脂质体的稳定性、靶向性、药效并具有减小毒性存在较大的需求。
专利CN102085189A公开了一种多西他赛脂质体无菌冻干制剂及其制备方法。此制备方法冻干时，有机溶液的量超过10％，冻干困难，对冻干系统损伤厉害，且干燥出的有机溶剂气体的后处理困难，一旦放大生产，不论是从环保角度还是成本角度都会是很大的问题，此外，其所采用的PEG化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)成本极高，也会加大工业化的难度，并且经本发明验证，采用PEG-DSPE修饰脂质体的效果并不及PEG4000。
专利CN105188675A公开了经修饰多西他赛脂质体制剂，提供了一种经PEG修饰的多西他赛脂质体，其在脂质体结构上做了优化：先形成具有包含磷脂酰胆碱脂和甾醇的脂质双层的第一脂质体，将多西他赛装载到第一脂质体，最后将PEG-脂质嵌入双层结构形成包含经装载脂质体和PEG-脂质的混合物。该方法未将其脂质体进一步制备成冻干粉，因此该脂质体仍然不可避免存在贮存期间粒径变大或药物泄露等问题，且使用的膜材大多为合成磷脂，这些磷脂均为进口产品，价格昂贵且多数不是注射级药用辅料，成本仍然居高不下，且安全性值得考量。
因此，进一步开发更为稳定、性能更优异、治疗效果更好的多西他赛制剂仍然是本领域的迫切需求。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法。通过采用薄膜分散法制备PEG修饰的多西他赛脂质体并冻干，处方合理有效、制备工艺稳定可行。通过长循环脂质体对多西他赛的包封可以改善普通脂质体以及注射液等剂型的不足，增强多西他赛溶解性和安全性，改变多西他赛在体内的分布，有利于达到良好的靶向性；聚乙二醇修饰的长循环脂质体增强了多西他赛脂质体在血浆的稳定性，延长了血液中的滞留时间，有利于发挥EPR效应，达到高效低毒的目的。本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，所述脂质体冻干粉按照质量百分比的组成为：0.01％-10％多西他赛或其衍生物；10％-45％脂质膜材；余量为其它辅料；所述其它辅料为PEG材料、抗氧剂、冻干保护剂，所述PEG材料加入量占冻干粉总质量的0.01％～10％。
进一步地，所述其它辅料中各组分占冻干粉的质量百分比组成为：50％-85％冻干保护剂，0.01％-10％PEG材料，余量为抗氧剂。
进一步地，所述脂质膜材为天然大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、鞘磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。
进一步地，所述冻干保护剂为葡萄糖、甘露糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、右旋糖酐中的一种或几种混合；优选为蔗糖。
进一步地，所述抗氧剂为α-生育酚、维生素E、苏氨酸、赖氨酸、甘氨酸、维生素C中的一种或几种组合；优选为维生素E和甘氨酸或苏氨酸按照质量比1：5～10组合。
进一步地，所述PEG材料至少包括PEG4000。
可选地，所述PEG材料还包括PEG400、PEG1500、PEG2000、PEG6000中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括将PEG材料负载在包含多西他赛或其衍生物的薄膜上，然后整粒、冻干。
进一步地，所述制备方法包括：
(1)成膜：按照多西他赛脂质体冻干粉的组成配料，将多西他赛或其衍生物、脂质膜材和抗氧剂经有机溶剂混匀，混匀后再加入冻干保护剂，混匀后除去有机溶剂，得到干燥薄膜；
(2)水化：将干燥薄膜加入含有PEG材料的水化介质中，于一定温度下恒温搅拌，得到脂质体混悬液；
(3)整粒：将脂质体混悬液依次整粒、除菌、冻干，即得。
进一步地，所述有机溶剂为以下无水溶剂中的一种或几种混合：乙醇、二氯甲烷、氯仿，优选为乙醇。
进一步地，所述除去有机溶剂是在20℃～80℃下减压蒸除。
进一步地，所述水化介质为以下群体中的一种：纯化水、生理盐水、pH3-8的缓冲盐溶液、苏氨酸溶液、甘氨酸溶液。
进一步地，所述水化过程是在20℃～80℃、2400～3000rpm条件下恒温搅拌20～40min。
进一步地，所述脂质体混悬液整理是依次通过微射流、高压均质、超声或挤出进行。
优选地，所述抗氧剂为维生素E和甘氨酸或苏氨酸按照质量比1：5～10组合，其中，维生素E在成膜过程加入，甘氨酸或苏氨酸与水形成水化介质。
更加优选地，所述抗氧剂为维生素E和甘氨酸按照质量比1：5～10组合，其中，维生素E在成膜过程加入，甘氨酸与水形成水化介质。
本发明优点：
本发明的多西他赛脂质体引入PEG进行表面修饰，一方面PEG的亲水性会导致在脂质体表面形成水化膜，进而阻断了脂质体之间相互吸引的范德华力，为脂质体提供了较大的空间位阻，掩盖其表面疏水性的结合位点，从而提高了脂质体及被包裹物的物理、化学和生物学稳定性；另一方面PEG修饰的脂质体可以改变多西他赛在体内的分布，减少被体内的肝脾等单核巨噬系统的识别和摄取，能大大提高其靶向性，使药物大多积聚在靶器官，并且能针对肿瘤组织中血管的特殊构造利用“增强的渗透与滞留”效应将粒径较小的脂质体被动滞留于肿瘤组织中，从而明显延长了脂质体的体内循环时间，并且最大程度减低药物对非病灶部位的副作用，增加药物的疗效，达到高效低毒的目的。此外，本发明的冻干粉质量稳定均一，制备工艺简单，有利于大规模工业化生产，降低了生产成本，提高了稳定性，提高了临床用药的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例9中剥离的人乳腺癌MDA-MB-231荷瘤裸鼠实体瘤照片。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种孢粉素微胶囊的制备方法及应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
本实施例提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
先将处方量的多西他赛2mg，胆固醇40mg，大豆卵磷脂369.2mg，磷脂酰乙醇胺30.8mg，维生素E1mg置圆底烧瓶中，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，加入0.6g蔗糖于其中并使其均匀分散，60℃加热减压除去有机溶剂，获得干燥薄膜；
加入5mg甘氨酸和15mgPEG4000于一定量的纯化水，并加入到上述获得的干燥粉末中，在40℃水浴中以2500r/min的转速高转速磁力搅拌30min，得到粒度不均匀的脂质体混悬液；而后用超声细胞粉碎机减小粒径至70-120nm)，将中间体于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于40mL西林瓶中；真空冷冻干燥含药脂质体溶液除去水分，得到白色冻干粉。
实施例2
本实施例提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
先将处方量的多西他赛30mg，胆固醇40mg，大豆卵磷脂240mg，蛋黄卵磷脂(PL-100M)160mg，维生素E 0.1mg置圆底烧瓶中，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，加入1.6g蔗糖于其中并使其均匀分散，60℃加热减压除去有机溶剂，获得干燥薄膜；
加入10mg甘氨酸和40mgPEG2000于一定量的纯化水，并加入到上述获得干燥粉末中，在40℃水浴中以3000r/min的转速高转速磁力搅拌30min，得到粒度不均匀的脂质体混悬液；用超声细胞粉碎机减小粒径至70-120nm，将中间体于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于40mL西林瓶中；真空冷冻干燥含药脂质体溶液除去水分，得到白色冻干粉。
实施例3
本实施例提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
先将处方量的多西他赛100mg，胆固醇40mg，大豆卵磷脂240mg，蛋黄卵磷脂(PL-100M)160mg，维生素E10mg置圆底烧瓶中，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，加入0.5g海藻糖和0.5g蔗糖于其中并使其均匀分散，60℃加热减压除去有机溶剂，获得干燥薄膜；
加入30mgPEG6000于一定量的纯化水，并加入到旋蒸后的干燥粉末中，在40℃水浴中以2500r/min的转速高转速磁力搅拌30min，得到粒度不均匀的脂质体混悬液；用超声细胞粉碎机减小粒径至70-120nm，将中间体于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于40mL西林瓶中；真空冷冻干燥含药脂质体溶液除去水分，得到白色冻干粉。
实施例4
本实施例提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
先将处方量的多西他赛20mg，胆固醇40mg，大豆卵磷脂400mg，维生素E1mg置圆底烧瓶中，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，加入1g蔗糖于其中并使其均匀分散，40℃加热减压除去有机溶剂，获得干燥薄膜；
加入10mg甘氨酸和20mgPEG4000于一定量的纯化水，并加入到旋蒸后的干燥粉末中，在40℃水浴中以2500r/min的转速高转速磁力搅拌30min，得到粒度不均匀的脂质体混悬液；用超声细胞粉碎机减小粒径至70-120nm，将中间体于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于40mL西林瓶中；真空冷冻干燥含药脂质体溶液除去水分，得到白色冻干粉。
实施例5
本实施例提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
先将处方量的多西他赛60mg，胆固醇40mg，大豆卵磷脂400mg，维生素E1mg置圆底烧瓶中，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，加入0.8g蔗糖和0.8g甘露糖于其中并使其均匀分散，60℃加热减压除去有机溶剂，获得干燥薄膜；
加入10mgPEG400于一定量的纯化水，并加入到旋蒸后的干燥粉末中，在40℃水浴中以2400r/min的转速高转速磁力搅拌30min，得到粒度不均匀的脂质体混悬液；用超声细胞粉碎机减小粒径至70-120nm，将中间体于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于40mL西林瓶中；真空冷冻干燥含药脂质体溶液除去水分，得到白色冻干粉。
实施例6
本实施例提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
先将二十倍处方量的多西他赛4g，胆固醇800mg，大豆卵磷脂8g，维生素E 20mg置圆底烧瓶中，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，加入32g甘露糖于其中并使其均匀分散，40℃加热减压除去有机溶剂，获得干燥薄膜；
加入2gPEG4000于一定量的纯化水，并加入到干燥粉末中，在40℃水浴中以3000r/min的转速磁力搅拌30min至水化完全，得到粒度不均匀的脂质体混悬液；用微射流高压均质机减小粒径至70-120nm，将中间体于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于40mL西林瓶中；真空冷冻干燥含药脂质体溶液除去水分，得到白色冻干粉。
实施例7
将实施例1～6获得的PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉进行如下测试：
(1)包封率，测定方法：微柱离心法，该方法为本领域测试包封率的常规方法，这里不作详细解释。
(2)粒径及分散系数，测定方法：将上述各实施例获得的冻干粉先用10mL注射用水复溶，然后用注射用水稀释10倍，再用ZetaSizer nano马尔文粒度分析仪进行测定。
(4)制剂稳定性评价：取实例4制备的冻干品，于2℃～8℃下保存12个月，分别于0、1、3、6、12月对其进行外观、粒径、包封率检测，对制剂进行评价。
(5)体外细胞实验：将B16黑色素瘤细胞以7.0×104个/mL的浓度接种于96孔培养板中，每孔100μL细胞悬液，给药组铺板24h后加入90μL用空白培养基稀释后的实施例1～6含药5μg/mL的脂质体冻干粉，对照组铺板24h后加入90μL空白培养基，然后孵育48h后，每孔加入10μL CCK8溶液，避光于培养箱中孵育2h，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度，并计算细胞增殖抑制率。
(6)体内药效试验：C57BL/6小鼠皮下接种肿瘤细胞，肿瘤体积长至50-100nm后分组，按11.7mg/kg，每三天给药一次，共给药7次，实验结束后取肿瘤并称重。
上述测试分析结果如表1和表2所示：
表1制剂指标比较
表2 PEG化多西他赛脂质体冻干粉制剂的稳定性结果
| 测定项目 | 0月 | 1月 | 3月 | 6月 | 12月 |
| 外观 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 包封率％ | 98.28 | 98.05 | 98.63 | 98.97 | 98.62 |
| 平均粒径(nm) | 111 | 116 | 115 | 113 | 117 |
表3体内外药效比较
由上述数据可见冻干粉中加入PEG4000后所得制剂粒度达120nm以下(实施例1、实施例4、实施例6)，这有助于脂质体靶向进入肿瘤部位并富集；并且脂质体多分散系数较低(PDI<0.2)，表明制备的脂质体粒径分布均匀，稳定性较好，更有利于被肿瘤细胞摄取，从而达到更好的抗肿瘤效果，包封率大于95％，带有淡蓝色乳光，符合药典要求，能够有效的发挥药物效果，冻干样品外观形态色泽均匀、孔隙致密、疏松饱满，稳定性良好。且从体内外药效实验可以看出冻干粉中加入PEG4000后使得细胞增殖抑制率增加，肿瘤平均重量降低，发挥了肿瘤抑制作用，在保证药物原有药效的同时，增强多西他赛溶解性和安全性，改变多西他赛在体内的分布，有利于达到良好的靶向性。
实施例8
按实施例4制备含有DSPE-PEG2000、PEG4000、PEG2000、PEG400和不含PEG的多西他赛脂质体冻干粉，然后用注射用水10mL复溶，得到溶液浓度为2mg/mL。选取SD大鼠20只，随机分成5组，每组3只，1只备用，所有组均为尾静脉推注脂质体，给药剂量为11.7mg/kg。在于第一次给药后5min、15min、30min、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、8.0h眼眶后静脉丛取血0.4mL，血样经处理后，进行HPLC法检测；在于第一次给药后3天进行第二次给药，在第二次给药后5min、15min、30min、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、8.0h眼眶后静脉丛取血0.4mL，血样经处理后，进行HPLC法检测。将检测结果输入到DAS软件中进行数据处理得到相关药动参数(表4)，从结果可以看出含有PEG4000的多西他赛脂质体经过两次相同浓度的给药的相对于第一次给药半衰期增加一倍，最高血药浓度和药时下曲线面积基本不变，说明含有PEG4000的多西他赛脂质体增加了在血浆内的驻留时间，降低了药物在体内的清除率。
表4含有不同PEG的多西他赛脂质体体内药动学参数
实施例9
按实施例4制备含有PEG修饰的多西他赛脂质体，看其对人乳腺癌MDA-MB-231荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制作用，具体操作如下：
1、MDA-MB-231瘤株的接种
细胞正常培养，裸鼠自由摄食饮水，12h循环光照，适应环境两周左右。取出状态良好的对数生长期人乳腺癌MDA-MB-231细胞，用0.05％胰酶消化，1000r/min离心10min，收集细胞，用完全培养液吹打混匀。取10μl细胞悬液，用血球计数板在显微镜下进行计数，调整细胞悬液的浓度为2.5×107个/ml，混匀，消毒裸鼠右前肢腋窝区皮肤，皮下注射0.2ml(5×106个/只)细胞悬液。上述操作均在无菌条件下进行。
裸鼠于接瘤后，待肿瘤体积生长到100mm3左右之后，按肿瘤体积与体重均衡随机分，按照给药方案进行动物实验。
2、动物分组
A组：生理盐水组，空白对照
B组：普通多西他赛脂质体组
C组：含PEG4000多西他赛脂质体组
D组：含PEG400多西他赛脂质体组
E组：含DSPE-PEG2000多西他赛脂质体组
五组均为静脉注射，因多西他赛的临床等效量在17mg/kg左右，故设置五组的注射量均为20mg/kg。
3、给药方案
裸鼠于接瘤后，待肿瘤体积生长到100mm3左右之后，按肿瘤体积与体重均衡随机分为5组，分别为生理盐水组、普通脂质体组、含DSPE-PEG2000多西他赛脂质体组、含PEG4000多西他赛脂质体组、含PEG400多西他赛脂质体组，每组10只动物。各给药组均于分组后第1天、第11天和第22天尾静脉给药一次。在实验过程中自由饮食饮水。
4、药效评价指标
每天观察并记录各组裸鼠的体重，观察其生存状态(裸鼠的活动情况，尿液颜色及排便状态等)，记录异常的生存状态及给药前后的活动情况，每周记录肿瘤体积两次。动物于第一次给药后第26天处死，剥离瘤组织，称瘤重，计算肿瘤生长抑制率。肿瘤生长抑制率(TIR)计算公式和肿瘤体积计算公式如下：
以肿瘤的最长径线为长，最短径线为宽，肿瘤体积＝长*宽2*0.5
表5 PEG化多西他赛脂质体对乳腺癌MDA-MB-231荷瘤裸鼠肿瘤抑制率
| 组别 | 肿瘤生长抑制率(％) |
| 空白对照 | — |
| 普通多西他赛脂质体 | 56.74 |
| PEG4000多西他赛脂质体 | 80.94 |
| PEG400多西他赛脂质体 | 71.86 |
| DSPE-PEG2000多西他赛脂质体 | 58.93 |
表6 PEG化多西他赛脂质体对乳腺癌MDA-MB-231荷瘤裸鼠体重的影响
| 组别 | 初始体重(g)/最终体重(g) |
| 空白对照 | 21.11/16.44 |
| 普通多西他赛脂质体 | 21.09/16.13 |
| PEG4000多西他赛脂质体 | 20.88/17.37 |
| PEG400多西他赛脂质体 | 21.21/18.17 |
| DSPE-PEG2000多西他赛脂质体 | 21.26/18.44 |
由结果可知相同剂量下(20mg/kg)，含有PEG修饰的多西他赛脂质体的抑瘤作用均优于普通多西他赛脂质体，且体重均明显高于普通多西他赛脂质体组(如图1所示)。其中PEG4000修饰的多西他赛脂质体的抑瘤率最优，表明PEG4000修饰的多西他赛其毒性作用较低，是一种较为安全的制剂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述脂质体冻干粉按照质量百分比的组成为：0.01％-10％多西他赛或其衍生物；10％-45％脂质膜材；余量为其它辅料；所述其它辅料为PEG材料、抗氧剂、冻干保护剂，所述PEG材料加入量占冻干粉总质量的0.01％～10％。
2.根据权利要求1所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述其它辅料中各组分占冻干粉的质量百分比组成为：50％-85％冻干保护剂，0.01％-10％PEG材料，余量为抗氧剂。
3.根据权利要求1所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述脂质膜材为天然大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、鞘磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1或2所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述冻干保护剂为葡萄糖、甘露糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、右旋糖酐中的一种或几种混合；优选为蔗糖。
5.根据权利要求1或2所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述抗氧剂为α-生育酚、维生素E、苏氨酸、赖氨酸、甘氨酸、维生素C中的一种或几种组合；优选为维生素E和甘氨酸或苏氨酸按照质量比1：5～10组合。
6.根据权利要求1或2所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述PEG材料至少包括PEG4000。
7.权利要求1～6任意一项所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于：包括将PEG材料负载在包含多西他赛或其衍生物的薄膜上，然后整粒、冻干。
8.根据权利要求7所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：
(1)成膜：按照多西他赛脂质体冻干粉的组成配料，将多西他赛或其衍生物、脂质膜材和抗氧剂经有机溶剂混匀，混匀后再加入冻干保护剂，混匀后除去有机溶剂，得到干燥薄膜；
(2)水化：将干燥薄膜加入含有PEG材料的水化介质中，于一定温度下恒温搅拌，得到脂质体混悬液；
(3)整粒：将脂质体混悬液依次整粒、除菌、冻干，即得。
9.根据权利要求8所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于：所述水化介质为以下群体中的一种：纯化水、生理盐水、pH3-8的缓冲盐溶液、苏氨酸溶液、甘氨酸溶液。
10.根据权利要求8所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于：所述水化过程是在20℃～80℃、2400～3000rpm条件下恒温搅拌20～40min。
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