CN115887385A - 一种缓释药物栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种缓释药物栓塞微球及其制备方法，涉及栓塞微球领域。缓释药物栓塞微球的制备方法主要是将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h；油性溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，第一溶剂选自于液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种，第二溶剂选自于丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:20～95:5。本申请实施例的缓释药物栓塞微球的制备方法简便，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能。
Description
技术领域
本申请涉及栓塞微球领域，具体而言，涉及一种缓释药物栓塞微球及其制备方法。
背景技术
传统TACE(transcatheter arterial chemoembolization，动脉栓塞治疗)常用碘油-化疗药物混合乳剂栓塞，但存在缺陷：无法获得长时间的药物作用时间，存在全身不良反应。载药栓塞微球(DEB-TACE)和其他栓塞剂相比，具有独特的成球外观和良好的栓塞性能，而且更加安全有效，可以负载着化疗药物在肿瘤细胞中达到较高的浓度并且延长药物与肿瘤细胞的作用时间。如果载药栓塞微球的释药时间更长，那么可以显著提高药物与肿瘤细胞的作用时间，临床治疗效果会更加优异。
国外上市的栓塞微球中，载药栓塞微球只有英国Biocompatibles公司的DC
和美国BioSphere公司的
国内同类产品只有恒瑞医疗的载药微球
获批生产。
但是现有的载药栓塞微球使用过程中药物释放速度快，20h后即释放70％以上的药物，之后只有很少量药物释出。载药微球药物释放快，减少了药物与肿瘤细胞的作用时间，从而降低了治疗效果。为了延长载药栓塞微球的释药时间，通常需要非常复杂的制备方法以重新设计微球结构，成本难免会随之升高。
发明内容
本申请的目的在于提供一种缓释药物栓塞微球及其制备方法，制备方法简便，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能。
第一方面，本申请实施例提供了一种缓释药物栓塞微球的制备方法，将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h；
水相溶液包含水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，水溶性单体为同时带有离子官能团和不饱和键的化合物，交联剂为同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物；
油相溶液包含油溶性分散剂和油性溶剂，油溶性分散剂选自司盘系列化合物、吐温系列化合物和改性纤维素系列化合物中的任意一种或多种，油性溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，第一溶剂选自于液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种，第二溶剂选自于丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:20～95:5。
在上述技术方案中，按照常规的栓塞微球制备路径，以同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物作为交联剂，在油包水的反相悬浮聚合体系中，交联剂既可以和水溶性单体经自由基聚合形成线型聚合物，同时交联剂的缩醛结构还可以与水溶性高分子化合物裸露的羟基结合，从而形成具有复杂互穿网络结构的栓塞微球。尤其是油相溶液所采用的油性溶剂为两种溶剂的混合液，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能，可缓慢释放药物。本申请实施例的栓塞微球的制备方法简便，制备的栓塞微球载药效果与同类产品相当，但释药速度更慢。
在一种可能的实现方式中，第一溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯，第二溶剂为丙酮和/或甲醇，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:10～130:10。
在一种可能的实现方式中，水溶性单体选自同时带双键和羧酸根的羧酸化合物、羧酸盐化合物，同时带双键和磺酸根的磺酸化合物、磺酸盐化合物中的任意一种或多种；
水溶性单体的中和度为40～80％，水溶性单体的中和度可以通过添加中和剂进行调节。
在一种可能的实现方式中，水相溶液中的水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，交联剂的质量百分数为0.1～2wt％；
油相溶液中的油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％；
水相溶液和油相溶液的质量比为1:2～20。
在一种可能的实现方式中，水相溶液通过以下方法制得：
先将水溶性高分子化合物加入到水中配制为高分子水溶液，将水溶性单体、引发剂和交联剂加入到水中配制为单体水溶液；再将高分子水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
在一种可能的实现方式中，油相溶液通过以下方法制得：
将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
在一种可能的实现方式中，反相悬浮聚合包括以下步骤：在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40～80℃，然后向体系中加入催化剂，保持搅拌和加热状态，在40～80℃下反应至少1h，然后停止搅拌和加热。
在一种可能的实现方式中，催化剂为四甲基乙二胺，催化剂的质量为水相溶液质量的1～5％；搅拌速率为50～2000rpm。
第二方面，本申请实施例提供了一种缓释药物栓塞微球，其采用第一方面提供的缓释药物栓塞微球的制备方法制得。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为样品1的栓塞微球的药物释放曲线图；
图2为样品2的栓塞微球的药物释放曲线图；
图3为样品3的栓塞微球的药物释放曲线图；
图4为样品4的栓塞微球的药物释放曲线图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的缓释药物栓塞微球及其制备方法进行具体说明。
本申请实施例提供了一种缓释药物栓塞微球的制备方法，其包括以下步骤：
S1、配制水相溶液，水相溶液包含水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水。水相溶液中的水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，交联剂的质量百分数为0.1～2wt％。
其中，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基；作为一种实施方式，水溶性高分子化合物为聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,vinylalcohol polymer，PVA)。
水溶性单体为同时带有离子官能团和不饱和键的化合物，离子官能团一般为羧酸根和/或磺酸根；可选地，水溶性单体选自同时带双键和羧酸根的羧酸化合物、羧酸盐化合物，同时带双键和磺酸根的磺酸化合物、磺酸盐化合物中的任意一种或多种；进一步可选地，水溶性单体包括丙烯酸和/或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸。在本申请的一些实施方式中，水溶性单体为丙烯酸，在本申请的其他一些实施方式中，水溶性单体还可以为2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸，或可以为丙烯酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的混合物。水溶性单体的中和度(中和反应进行的程度)为40％～80％，水溶性单体的中和度可以通过添加中和剂进行调节。
交联剂为同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物；作为一种实施方式，交联剂为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺。
引发剂选自于过硫酸盐、过氧化氢和水溶偶氮引发剂中的任意一种或多种，过硫酸盐包括过硫酸铵和过硫酸钾，可选地，引发剂为过硫酸铵和/或过硫酸钾。在本申请的一种实施方式中，引发剂为过硫酸铵。在本申请的其他一些实施方式中，引发剂还可以为过硫酸钾、过氧化氢或水溶偶氮引发剂，或可以为过硫酸铵和过硫酸钾的混合物。
作为一种实施方式，水相溶液通过以下方法制得：
先将水溶性高分子化合物按配比加入到水中配制为高分子水溶液，将水溶性单体、引发剂和交联剂按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将高分子水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
S2、配制油相溶液：油相溶液包含油溶性分散剂和油性溶剂，油相溶液中的油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％。
其中，油溶性分散剂选自司盘系列化合物、吐温系列化合物和改性纤维素系列化合物中的任意一种或多种；可选地，油溶性分散剂为吐温80和/或醋酸丁酸纤维素。
油性溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，第一溶剂选自于液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种，第二溶剂选自于丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:20～95:5；可选地，第一溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯，第二溶剂为丙酮和/或甲醇，第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:10～130:10。
作为一种实施方式，油相溶液通过以下方法制得：
将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
需要说明的是，水相溶液和油相溶液可以先后配制，也可以同时配制，即步骤S1和S2的执行顺序不分先后。
S3、反相悬浮聚合：将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h。
作为一种实施方式，反相悬浮聚合包括以下步骤：在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40～80℃，然后向体系中加入催化剂，催化剂的质量为水相溶液质量的1～5％，催化剂可以为四甲基乙二胺，保持搅拌和加热状态，搅拌速率为50～2000rpm，在40～80℃下反应至少1h，然后停止搅拌和加热，静置分层，分离得到上层的油相，通过清洗和筛分的方法，即可制得纯化后的栓塞微球。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:2～20，可选地，水相溶液和油相溶液的质量比为1:5～15，在本申请的一种实施方式中，水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，在本申请的其他一些实施方式中，水相溶液和油相溶液的质量比还可以为1:2、1:5、1:8、1:12、1:15、1:18或1:20。
可选地，反应温度为60～70℃，反应时间为至少3h；在本申请的一种实施方式中，反应温度为65℃，在本申请的其他一些实施方式中，反应温度还可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃、75℃或80℃；在本申请的一种实施方式中，反应时间为3h，在本申请的其他一些实施方式中，反应时间还可以为1h、2h、3h、3.5h、4h、4.5h、5.5h或6h。
本申请实施例还提供了一种缓释药物栓塞微球，其采用上述的缓释药物栓塞微球的制备方法制得。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本申请实施例提供一种栓塞微球，其按照以下制备过程制得：
1、分别配制水相溶液和油相溶液
水相溶液：将用作水溶性高分子化合物的聚乙烯醇(分子量为2*104～8*104)配制为聚乙烯醇水溶液，以及将用作水溶性单体的丙烯酸、用于调节丙烯酸的中和度的氢氧化钠、用作引发剂的过硫酸铵和用作交联剂的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将聚乙烯醇水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中聚乙烯醇的质量百分数为10wt％，丙烯酸的质量百分数为5wt％，氢氧化钠调节丙烯酸中和度至50％，过硫酸铵的质量百分数为1wt％，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺的质量百分数为1wt％。
油相溶液：将用作油溶性分散剂的醋酸丁酸纤维素按0.5wt％配比加入到油性溶剂中，油性溶剂为用作第一溶剂的乙酸丁酯和用作第二溶剂的丙酮的混合液，乙酸丁酯：丙酮V/V＝130:10。
2、反相悬浮聚合
在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至65℃，然后向反应体系中加入用作催化剂的四甲基乙二胺，四甲基乙二胺的质量为水相溶液质量的1％，保持搅拌和加热状态，搅拌速率为300rpm，在65℃下反应3h，然后停止搅拌和加热。
3、净化和收集栓塞微球
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例2
本实施例提供一种栓塞微球，其制备过程与实施例1的不同之处在于：
油相溶液：将用作油溶性分散剂的醋酸丁酸纤维素按2.5wt％配比加入到油性溶剂中，油性溶剂为用作第一溶剂的乙酸丁酯、用作第二溶剂的丙酮和乙醇混合液，乙酸丁酯：丙酮：乙醇(V/V/V)＝80：10：10，其余步骤与实施例1相同。
实施例3
本实施例提供一种栓塞微球，其制备过程与实施例1的不同之处在于：
油相溶液：将用作油溶性分散剂的醋酸丁酸纤维素按5wt％配比加入到油性溶剂中，油性溶剂为用作第一溶剂的乙酸丁酯和用作第二溶剂的甲醇的混合液，乙酸丁酯：甲醇(V/V)＝90：10，其余步骤与实施例1相同。
栓塞微球释药性能测试
样品1：实施例1制得的粒径分布为100-300微米的栓塞微球；
样品2：实施例2制得的粒径分布为100-300微米的栓塞微球；
样品3：实施例3制得的粒径分布为100-300微米的栓塞微球；
样品4：按照专利CN200480004062.4中实施例1制得的粒径分布为100-300微米的栓塞微球。
取上述样品1～4的栓塞微球各2ml，滤纸去除栓塞微球表面水分，将栓塞微球移入容器中，加入25mg/ml阿霉素水溶液3ml，混合摇晃，并在终点时间测试阿霉素溶液的浓度，计算栓塞微球负载的药物浓度如表1。再用生理盐水对载药后的栓塞微球进行药物洗脱试验，并分别在不同时间点处测试阿霉素释放量，绘制药物释放曲线，样品1～4的栓塞微球的药物释放曲线分别如图1～图4所示。
表1栓塞微球负载的药物浓度
| 样品名称 | 阿霉素载药浓度 |
| 样品1 | 36.7mg/ml |
| 样品2 | 36.5mg/ml |
| 样品3 | 37.2mg/ml |
| 样品4 | 36.9mg/ml |
通过对比分析可知图1～图4：样品4与已上市栓塞微球类似，其制备过程采用的是单一油相溶剂(常用为乙酸丁酯)，所得微球产品载药阿霉素后，体外模拟药物释放，载药栓塞微球于20h后达到70％释放率。
样品1～3制备过程采用的油相溶剂为第一溶剂(常用为乙酸乙酯)+第二溶剂(丙酮、甲醇、乙醇)，所得微球产品载药阿霉素后，体外模拟药物释放，载药栓塞微球于70h后才达到70％释放率，速度明显慢于样品1，由此判断按照本申请的制备方法制得的栓塞微球在载药后体内治疗的药效时间更长，治疗效果更好。
综上所述，本申请实施例的缓释药物栓塞微球及其制备方法，制备的栓塞微球载药后具有良好药物缓释性能。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少1h；
所述水相溶液包含水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，所述水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，所述水溶性单体为同时带有离子官能团和不饱和键的化合物，所述交联剂为同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物；
所述油相溶液包含油溶性分散剂和油性溶剂，所述油溶性分散剂选自司盘系列化合物、吐温系列化合物和改性纤维素系列化合物中的任意一种或多种，所述油性溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，所述第一溶剂选自于液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种，所述第二溶剂选自于丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种或多种，所述第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:20～95:5。
2.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯，所述第二溶剂为丙酮和/或甲醇，所述第一溶剂和第二溶剂的混合体积比例为80:10～130:10。
3.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述水溶性单体选自同时带双键和羧酸根的羧酸化合物、羧酸盐化合物，同时带双键和磺酸根的磺酸化合物、磺酸盐化合物中的任意一种或多种；
所述水溶性单体的中和度为40～80％，所述水溶性单体的中和度通过添加中和剂进行调节。
4.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相溶液中的所述水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，所述水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，所述引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，所述交联剂的质量百分数为0.1～2wt％；
所述油相溶液中的所述油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％；
所述水相溶液和所述油相溶液的质量比为1:2～20。
5.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相溶液通过以下方法制得：
先将所述水溶性高分子化合物加入到水中配制为高分子水溶液，将所述水溶性单体、所述引发剂和所述交联剂加入到水中配制为单体水溶液；再将所述高分子水溶液和所述单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
6.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油相溶液通过以下方法制得：
将所述油溶性分散剂加入到所述油性溶剂中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
7.根据权利要求1所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，反相悬浮聚合包括以下步骤：在室温搅拌条件下，向所述油相溶液中缓慢滴加所述水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40～80℃，然后向体系中加入催化剂，保持搅拌和加热状态，在40～80℃下反应至少1h，然后停止搅拌和加热。
8.根据权利要求7所述的缓释药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四甲基乙二胺，所述催化剂的质量为所述水相溶液质量的1～5％；所述搅拌速率为50～2000rpm。
9.一种缓释药物栓塞微球，其特征在于，其采用如权利要求1至8中任一项所述的缓释药物栓塞微球的制备方法制得。
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