CN115867353A - 抗lilrb1抗体及其用途 - Google Patents

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金正娥
金熙恒
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Abstract

本发明涉及一种对LILRB1具有提高的特异性的抗LILRB1抗体及其用途。具体来说，提供了一种抗LILRB1抗体或其抗原结合片段及其在治疗癌症中的用途。

Description

抗LILRB1抗体及其用途
技术领域
与相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月28日提交到韩国知识产权局的KR10-2020-0094053的权益，其全部公开内容通过参考并入本文。
本公开涉及一种抗LILRB1抗体及其用途。更具体来说，提供了一种抗LILRB1抗体或其抗原结合片段及其用于癌症疗法的用途。
背景技术
白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1(LILRB1；也被称为ILT2、CD85j或LIR-1)是一种抑制性受体，在诸如B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞的细胞中表达。LILRB1通过结合经典和非经典的I类MHC参与抑制免疫细胞活性的信号转导机制。
因此，需要开发靶向LILRB1的物质。
发明内容
技术问题
一个实施方式提供了一种与LILRB1结合的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有抑制癌细胞的免疫逃逸的活性。此外，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有抗癌作用。所述抗癌作用可以针对在表面上表达或过表达I类MHC的癌细胞。
另一个实施方式提供了一种用于治疗和/或预防癌症的药物组合物，所述组合物包含所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段作为活性成分。另一个实施方式提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药药物有效量的所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。另一个实施方式提供了所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段用于治疗和/或预防癌症或用于制备治疗和/或预防癌症的药物组合物的用途。
另一个实施方式提供了一种用于抑制癌细胞的免疫逃逸的药物组合物，所述药物组合物包含所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。另一个实施方式提供了一种用于抑制癌细胞的免疫逃逸的方法，所述方法包括向需要抑制癌细胞的免疫逃逸的受试者给药药物有效量的所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。另一个实例提供了所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段用于抑制癌细胞的免疫逃逸或用于制备抑制癌细胞的免疫逃逸的药物组合物的用途。
技术方案
一个实施方式提供了一种与LILRB1结合的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有抑制癌细胞的免疫逃逸的活性。此外，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有抗癌作用。
所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以包含下述互补决定区(CDR)：
在根据Kabat编号的CDR定义的基础上(Kabat,E.A.,Wu,T.T.,Perry,H.,Gottesman,K.和Foeller,C.(1991)《免疫重要的蛋白质的序列》(Sequences of Proteinsof Immunological Interest)，第5版，NIH出版号91-3242；http://www.abysis.org/)，
包含SEQ ID NO：1、13、25、37、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169、181、193、205或217的氨基酸序列的CDR-L1，
包含SEQ ID NO：2、14、26、38、50、62、74、86、98、110、122、134、146、158、170、182、194、206或218的氨基酸序列的CDR-L2，
包含SEQ ID NO：3、15、27、39、51、63、75、87、99、111、123、135、147、159、171、183、195、207或219的氨基酸序列的CDR-L3，
包含SEQ ID NO：4、16、28、40、52、64、76、88、100、112、124、136、148、160、172、184、196、208或220的氨基酸序列的CDR-H1，
包含SEQ ID NO：5、17、29、41、53、65、77、89、101、113、125、137、149、161、173、185、197、209或221的氨基酸序列的CDR-H2，和
包含SEQ ID NO：6、18、30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、162、174、186、198、210或222的氨基酸序列的CDR-H3。
在特定实施方式中，可以包含在本公开提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段中的6个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)的组合示出在表1中：
表1
Figure BDA0004022368030000031
/>
Figure BDA0004022368030000041
/>
Figure BDA0004022368030000051
/>
Figure BDA0004022368030000061
/>
Figure BDA0004022368030000071
在一个实施方式中，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以包含：
包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的轻链可变区，和
包含CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的重链可变区，其中所述CDR如上所述。
在一个实施方式中，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以包含：
包含SEQ ID NO：7、19、31、43、55、67、79、91、103、115、127、139、151、163、175、187、199、211或223的氨基酸序列的轻链可变区，和
包含SEQ ID NO：9、21、33、45、57、69、81、93、105、117、129、141、153、165、177、189、201、213或225的氨基酸序列的重链可变区。
在特定实施方式中，可以包含在本公开提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段中的轻链可变区和重链可变区的组合示出在表2中：
表2
Figure BDA0004022368030000081
/>
Figure BDA0004022368030000091
/>
Figure BDA0004022368030000101
/>
Figure BDA0004022368030000111
/>
Figure BDA0004022368030000121
/>
Figure BDA0004022368030000131
在本公开中，“包含特定氨基酸序列或由特定氨基酸序列组成的”抗体(例如CDR、可变区或重链/轻链)是指基本上包括所述氨基酸序列和/或在所述氨基酸序列中引入不影响抗体活性的不重要突变(例如氨基酸残基的替换、缺失和/或添加)的所有情况。
当通过表面等离子体共振(SPR)测量时，本公开提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以对LILRB1(例如人类LILRB1)具有10mM或更低、5mM或更低、1mM或更低、0.5mM或更低、0.2mM或更低、0.15mM或更低，例如0.001nM至10mM、0.005nM至10mM、0.01nM至10mM、0.05nM至10mM、0.1nM至10mM、0.5nM至10mM、1nM至10mM、0.001nM至5mM、0.005nM至5mM、0.01nM至5mM、0.05nM至5mM、0.1nM至5mM、0.5nM至5mM、1nM至5mM、0.001nM至1mM、0.005nM至1mM、0.01nM至1mM、0.05nM至1mM、0.1nM至1mM、0.5nM至1mM、1nM至1mM、0.001nM至0.5mM、0.005nM至0.5mM、0.01nM至0.5mM、0.05nM至0.5mM、0.1nM至0.5mM、0.5nM至0.5mM、1nM至0.5mM、0.001nM至0.2mM、0.005nM至0.2mM、0.01nM至0.2mM、0.05nM至0.2mM、0.1nM至0.2mM、0.5nM至0.2mM、1nM至0.2mM、0.001nM至0.15mM、0.005nM至0.15mM、0.01nM至0.15mM、0.05nM至0.15mM、0.1nM至0.15mM、0.5nM至0.15mM或1nM至0.15mM的结合亲和性(KD)。
另一个实施方式提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段作为活性成分。例如，所述药物组合物可以是用于治疗和/或预防癌症的药物组合物。在一个实施方式中，所述药物组合物可以具有抑制癌细胞的免疫逃逸的活性。所述癌细胞可以是在细胞表面上表达或过表达I类MHC的细胞。
另一个实施方式提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向需要治疗和/或预防所述癌症的受试者(例如哺乳动物，包括人类)给药(口服或肠胃外)药物有效量的所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。
本公开中提供的方法还可以包括在给药步骤之前鉴定需要治疗和/或预防癌症和/或抑制癌细胞的免疫逃逸的受试者的步骤。
另一个实施方式提供了所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段用于治疗和/或预防癌症或用于制备治疗和/或预防癌症的药物组合物的用途。另一个实例提供了所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段用于抑制癌细胞的免疫逃逸或用于制备抑制癌细胞的免疫逃逸的药物组合物的用途。
另一个实施方式提供了一种核酸分子，其编码选自下述的至少一种多肽：上述抗LILRB1抗体的CDR(CDR-L1，CDR-L2，CDR-L3，CDR-H1，CDR-H2，CDR-H3，CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的组合或CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的组合)，包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的轻链可变区，包含CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的重链可变区，包含所述轻链可变区的轻链，和包含所述重链可变区的重链。
另一个实施方式提供了一种包含所述核酸分子的重组载体。在一个实施方式中，所述重组载体可以分别(例如在两个独立的载体中)或一起(例如在一个载体中)包括所述轻链可变区或轻链和所述重链可变区或重链。所述重组载体可以是用于在适合的细胞中表达所述轻链可变区或轻链和所述重链可变区或重链的表达载体。
另一个实施方式提供了一种包含所述核酸分子或重组载体的重组细胞。
另一个实施方式提供了一种用于生产抗LILRB1抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在所述重组细胞中表达所述抗体。
正如本文中所描述的，抗LILRB1抗体的抗原结合片段可以是指源自于抗LILRB1抗体并保留所述抗体的抗原(LILRB1)结合亲和性的片段。在一个实施方式中，所述抗原结合片段可以是包含如上所述的抗LILRB1抗体的6个CDR的多肽，并且例如可以是scFv、scFv-Fc、scFv-Cκ(κ恒定区)、scFv-Cλ(λ恒定区)、(scFv)2、Fab、Fab'或F(ab')2，但不限于此。
所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以对LILRB1蛋白具有调节活性，例如拮抗或激动活性。此外，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有抑制癌细胞的免疫逃逸的活性。此外，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有抗癌作用。
作为本公开中提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段的抗原的LILRB1蛋白可以源自于哺乳动物。例如，作为抗原的LILRB1可以是人类LILRB1(例如GenBank登记号NP_001265328.2、NP_001265327.2、NP_001075108.2、NP_001075107.2、NP_001075106.2、NP_006660.4、NM_001081637.2、NM_001081638.3、NM_001081639.3、NM_001278398.2、NM_001278399.2等)，但不限于此。
I类MHC可以是主要组织相容性复合物(MHC)分子的类别之一。在一个实施方式中，所述I类MHC可以是人类I类MHC，并且可以是选自HLA(人类白细胞抗原)-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F和HLA-G的至少一者，但不限于此。
正如在本文中所描述的，术语“抗体”可以是指与特定抗原特异性结合的蛋白质，并且可以是在免疫系统中通过抗原的刺激产生的蛋白质，或者是通过化学合成或重组生产产生的蛋白质，对此没有特别限制。所述抗体可以是非天然存在的，例如通过重组或合成生产产生的。所述抗体可以是动物抗体(例如小鼠抗体等)、嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体。所述抗体可以是单克隆或多克隆抗体。
在本文提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段中，除了如上所定义的重链CDR和轻链CDR部分或重链可变和轻链可变区之外的部分，可以源自于任何免疫球蛋白亚型(例如IgA、IgD、IgE、IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM等)，并且例如源自于构架部分和/或轻链恒定区和/或重链恒定区。在一个实施方式中，本公开中提供的抗LILRB1抗体可以是人类IgG例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4形式的抗体，但不限于此。
完整抗体(例如IgG类型)具有含有两条全长轻链和两条全长重链的结构，其中每条轻链通过二硫键连接到相应的重链。抗体的恒定区分为重链恒定区和轻链恒定区。所述重链恒定区是γ、μ、α、δ或ε类型的，并具有γ1、γ2、γ3、γ4、α1或α2作为其亚类。所述轻链恒定区是κ或λ类型的。
当在本文中使用时，术语“重链”可以旨在涵盖全长重链及其片段，其中所述全长重链可以包含包括足以提供对抗原的特异性的氨基酸序列的可变区VH，三个恒定区CH1、CH2和CH3，以及铰链。术语“轻链”可以旨在涵盖全长轻链及其片段，其中所述全长轻链可以包含包括足以提供对抗原的特异性的氨基酸序列的可变区VL以及恒定区CL。
术语“互补决定区(CDR)”可以是指在抗体的可变区中提供抗原结合特异性的部分，并且可以是指存在于免疫球蛋白的重链或轻链的超变区中的氨基酸序列。所述重链和轻链可以分别包括三个CDR(CDRH1、CDRH2和CDRH3；以及CDRL1、CDRL2和CDRL3)。所述CDR可以提供在抗体与其抗原或所述抗原的表位的结合中发挥重要作用的接触残基。当在本文中使用时，术语“特异性结合”和“特异性识别”可以具有与本领域普通技术人员所知的相同的通用含义，并且是指抗体和抗原彼此特异性相互作用以导致免疫反应。
在本公开中，除非另有说明，否则术语“抗体”可以被理解为包括抗体的具有抗原结合活性的抗原结合片段。
本文中使用的术语“抗原结合片段”可以是指包含能够与抗原结合的部分(例如本文所描述的6个CDR)的任何类型的多肽，例如可以是scFv、(scFv)2、scFv-Fc、Fab、Fab′或F(ab′)2，但不限于此。此外，如上所述，所述抗原结合片段可以是scFv、其中scFv与免疫球蛋白(例如IgA、IgD、IgE、IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM等)的Fc区或恒定区(例如κ或λ)融合的融合多肽。
在所述抗原结合片段中，Fab具有含有轻链和重链的可变区、轻链的恒定区和重链的第一恒定区(CH1)的结构，并具有一个抗原结合位点。
Fab′与Fab的区别在于Fab′在CH1的C-端处包含具有至少一个半胱氨酸残基的铰链区。
F(ab′)2抗体通过Fab′的铰链区中半胱氨酸残基的二硫桥形成。
Fv是仅由重链可变区和轻链可变区组成的最小抗体片段。产生Fv片段的重组技术在本领域中是公知的。
双链Fv包含通过非共价键彼此相连的重链可变区和轻链可变区。单链Fv通常包含通过共价键经肽连接物彼此相连或直接在C-端处连接以具有类似于双链Fv的二聚体结构的重链可变区和轻链可变区。
所述抗原结合片段可以使用蛋白酶来获得(例如Fab可以通过用木瓜蛋白酶限制性切割完整抗体来获得，并且F(ab′)2片段可以通过用胃蛋白酶切割来获得)，或者可以使用遗传重组技术来制备。
术语“铰链区”可以是指抗体重链内CH1与CH2结构域之间的区域，其功能是为抗体中的抗原结合位点提供柔性。
所述抗LILRB1抗体可以是单克隆或多克隆抗体，例如单克隆抗体。单克隆抗体可以使用本领域中公知的方法，例如使用噬菌体展示技术来制备。或者，所述抗LILRB1抗体可以通过常规方法构建成小鼠来源的单克隆抗体的形式。
同时，可以使用典型的ELISA(酶联免疫吸附测定)格式，基于针对LILRB1的结合潜力来筛选单独的单克隆抗体。抑制活性可以通过功能分析例如用于验证结合组装体的分子相互作用的竞争性ELISA或诸如基于细胞的测定法的功能分析来验证。然后，对于在其强抑制活性的基础上选择的单克隆抗体成员而言，可以分别验证它们对LILRB1的亲和性(Kd值)。
最终选择的抗体可以被制备并用作人源化抗体以及除了抗原结合部分之外的其余部分被人源化的人类免疫球蛋白抗体。生产人源化抗体的方法在本领域中是公知的。
除了所述活性成分(抗LILRB1抗体或其抗原结合片段)之外，所述药物组合物还可以包含可药用载剂。所述可药用载剂可以是选自常用于抗体制剂的可药用载剂的任一者。例如，所述可药用载剂可以是选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等的一者或多者，但不限于此。所述药物组合物还可以包含选自可以常用于制备药物组合物的稀释剂、赋形剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、风味增强剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等的一者或多者。
所述药物组合物或抗体或其抗原结合片段可以以药物有效量口服或肠胃外给药。肠胃外给药可以是静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、腹膜内注射、内皮给药、鼻内给药、肺内给药、直肠给药或病灶内局部给药。由于蛋白质或肽在口服给药时被消化，因此可以对用于口服给药的组合物中的活性成分进行包衣或配制，以防止在胃中消化。此外，所述抗体或组合物可以使用能够将活性成分递送到靶细胞(例如癌细胞)的任选装置来给药。
所述药物组合物中所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段的含量或所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段的剂量可以根据各种不同因素以各种不同方式处方，所述因素例如配制方法、给药方法、患者的年龄、体重、性别、病情、食物、给药时间、给药间隔、给药途径、排泄率、反应灵敏性等。例如，抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以以每日0.005ug/kg至1000mg/kg、0.005ug/kg至500mg/kg、0.005ug/kg至250mg/kg、0.005ug/kg至100mg/kg、0.005ug/kg至75mg/kg、0.005ug/kg至50mg/kg、0.01ug/kg至1000mg/kg、0.01ug/kg至500mg/kg、0.01ug/kg至250mg/kg、0.01ug/kg至100mg/kg、0.01ug/kg至75mg/kg、0.01ug/kg至50mg/kg、0.05ug/kg至1000mg/kg、0.05ug/kg至500mg/kg、0.05ug/kg至250mg/kg、0.05ug/kg至100mg/kg、0.05ug/kg至75mg/kg或0.05ug/kg至50mg/kg的量给药，但不限于此。每日剂量可以以单位剂型配制成单体制剂或者以适当的分剂型配制，或者它可以被制造成包含在多剂量容器中。
所述药物组合物可以被配制成在油或水性媒介中的溶液、悬液、糖浆、乳化溶液、提取物、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊的形式，并且还可以包含用于所述制剂的分散剂或稳定剂。
本公开中提供的抗体、药物组合物或方法施用到的受试者可以选自哺乳动物，包括灵长类例如人和猴、啮齿类例如大鼠和小鼠等。
所述癌症可以是实体癌或血液癌。所述癌症可以是但不限于选自肺癌(例如肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌)、腹膜癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、皮肤或眼球中的黑素瘤、直肠癌、肛周癌、食管癌、小肠肿瘤、内分泌腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、白血病(例如慢性或急性白血病)、淋巴细胞淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞腺瘤、乳腺癌、结肠癌、大肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺肿瘤、肾细胞癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、胆道癌、胆囊癌、骨肉瘤等的一者或多者。所述癌症可以是原发性癌症或转移癌。所述癌症可以是以癌细胞表面上I类MHC的表达或过表达为特征的癌症，并且例如可以是结肠腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、恶性黑素瘤、骨肉瘤、肾细胞癌或胃癌。I类MHC的过表达可以是指与正常细胞相比在施用所述抗体的癌细胞中的过表达。在一个实施方式中，所述癌症可以是T细胞介导的免疫疗法不显示出抗癌作用(耐药)的癌症。
当在本文中使用时，术语“癌症的治疗”可以是指预防、缓解或改善癌症症状或部分或完全移除癌症例如癌细胞死亡、抑制癌细胞增殖、抑制癌症转移等的所有抗癌行动。
本公开中提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以与另一种药物共同给药，所述另一种药物例如是选自常规使用的免疫疗法药剂、抗癌药剂、细胞毒性剂等的至少一者。因此，一个实施方式提供了一种用于治疗和/或预防癌症的联合给药的药物组合物，所述药物组合物包含(1)抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，和(2)选自免疫疗法药剂、抗癌药剂、细胞毒性剂等的至少一者。另一个实施方式提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向需要治疗和/或预防所述癌症的受试者给药(1)抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，和(2)选自免疫疗法药剂、抗癌药剂、细胞毒性剂等的至少一者。所述免疫疗法药剂、抗癌药剂和细胞毒性剂可以包括常规用于癌症疗法和/或具有细胞毒性活性的任何药物，例如它们可以是选自蛋白质例如细胞治疗剂、抗体、核酸分子例如siRNA和/或小分子化学物质例如紫杉醇、多西他赛等的至少一者，但不限于此。
另一个实施方式提供了一种多肽分子，所述多肽分子包含如上所述的抗LILRB1抗体的重链互补决定区(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3或其组合)、轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3或其组合)、其组合，或重链可变区、轻链可变区或其组合。所述多肽分子可作为抗体的前体用于制备抗体，或者包含在具有抗体样结构的蛋白质支架(例如肽体(peptibody))、双特异性抗体或多特异性抗体中作为其组分。在另一个实施方式中，包含如上所述的抗LILRB1抗体的重链互补决定区(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3或其组合)、轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3或其组合)、其组合或重链可变区、轻链可变区或其组合的多肽分子，可以在用于靶向疗法的细胞治疗剂例如CAR-T中用作靶(抗原)识别结构域或分泌抗体。在另一个实施方式中，所述多肽分子可用于构建作为细胞治疗剂的分泌抗LILRB1抗体的细胞。
另一个实施方式提供了一种核酸分子，其编码所述抗LILRB1抗体的重链互补决定区(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3或其组合)、重链可变区或重链。
另一个实施方式提供了一种核酸分子，其编码所述抗LILRB1抗体的轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3或其组合)、轻链可变区或轻链。
另一个实施方式提供了一种重组载体，其包含编码所述抗LILRB1抗体的重链可变区或重链和所述抗LILRB1抗体的轻链可变区或轻链的核酸分子，所述核酸分子分别在两个独立的载体中或全都在一个载体中。
另一个实施方式提供了一种包含所述重组载体的重组细胞。
术语“载体”是指用于在宿主细胞中表达靶基因的工具，实例是质粒载体、粘粒载体和病毒载体例如噬菌体载体、慢病毒载体、腺病毒载体、反转录病毒载体和腺相关病毒载体。所述重组载体可以从本领域中常用的质粒(例如pSC101、pGV1106、pACYC177、ColE1、pKT230、pME290、pBR322、pUC8/9、pUC6、pBD9、pHC79、pIJ61、pLAFR1、pHV14、pGEX系列、pET系列、pUC19等)、噬菌体(例如λgt4λB、λ-Charon、λΔz1、M13等)或病毒载体(例如SV40等)或通过操作它们来构建。
在所述重组载体中，所述核酸分子可以被操作性连接到启动子。术语“操作性连接”意指感兴趣的核苷酸序列与表达调控序列(例如启动子序列)之间的功能性连接。当被“操作性连接”时，所述调控元件可以控制感兴趣的多核苷酸的转录和/或翻译。
所述重组载体通常可以被构建成克隆载体或表达载体。对于重组表达载体来说，可以使用在相关领域中通常可用的用于在植物、动物或微生物细胞中表达外来蛋白的载体。本领域中公知的各种不同方法可用于重组载体的构建。
为了在宿主例如原核或真核细胞中使用，可以相应地构建重组载体。例如，当载体被构建成在原核宿主中使用的表达载体时，所述载体通常包括用于转录的强启动子(例如pLλ启动子、trp启动子、lac启动子、tac启动子、T7启动子等)、用于启动翻译的核糖体结合位点和转录/翻译终止序列。另一方面，在真核宿主中使用的表达载体包括在真核细胞中可操作的复制原点，例如f1复制原点、SV40复制原点、pMB1复制原点、腺病毒复制原点、AAV复制原点和BBV复制原点，但不限于此。此外，所述表达载体通常包括源自于哺乳动物细胞的基因组(例如金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒(例如腺病毒晚期启动子、痘苗病毒7.5K启动子、SV40启动子、巨细胞病毒启动子、HSV的tk启动子等)的启动子，以及作为转录终止序列的聚腺苷酸化序列。
另一个实施方式提供了一种包含所述重组载体的重组细胞。
所述重组细胞可以通过将所述重组载体导入到适合的宿主细胞中来制备。只要允许所述重组载体以稳定的方式顺序克隆和表达，在本公开中可以使用本领域中已知的任何宿主细胞。可用于本公开的原核宿主细胞的实例可以选自大肠杆菌(E.coli)例如大肠杆菌JM109、大肠杆菌BL21、大肠杆菌RR1、大肠杆菌LE392、大肠杆菌B、大肠杆菌X 1776、大肠杆菌W3110、芽孢杆菌属物种例如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)和肠杆菌科菌株例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和各种不同的假单胞菌属物种。可用于转化的真核宿主细胞可以选自但不限于酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、昆虫细胞和动物细胞，例如Sp2/0、CHO(中华仓鼠卵巢)K1、CHO DG44、CHO S、CHO DXB11、CHO GS-KO、PER.C6、W138、BHK、COS-7、293、HepG2、Huh7、3T3、RIN、MDCK等。
所述核酸分子或带有它们的重组载体可以使用相关领域中公知的方法导入(转染)到宿主细胞中。例如，当宿主细胞是原核细胞时，这种转化可以使用CaCl2或电穿孔方法来进行。对于真核宿主细胞来说，遗传导入可以使用但不限于微注射、磷酸钙沉淀、电穿孔、脂质体介导的转染或粒子轰击来实现。
为了选择转化的宿主细胞，可以按照本领域中公知的方法利用与选择标志物相关的表型。例如，当所述选择标志物是赋予对某种抗生素的抗性的基因时，所述宿主细胞可以在所述抗生素存在下在培养基中生长，以选择感兴趣的转化体。
另一个实施方式提供了一种制备所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在宿主细胞中表达所述核酸分子或重组载体。所述表达步骤可以通过将包含所述核酸分子(例如在重组载体中)的重组细胞在允许所述核酸分子表达的条件下培养来进行。所述方法还可以包括在所述表达或培养步骤后从细胞培养物分离和/或纯化所述抗体或其片段。
有利效果
通过抑制癌细胞的免疫逃逸机制并允许免疫细胞可以表现出它们的抗癌作用，本公开中提供的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段可以具有高的抗癌作用。
附图说明
图1是示出了在实施例中纯化的抗LILRB1抗体的SDS-PAGE凝胶分析的结果的电泳图像。
图2是示出了根据实施例的13号抗LILRB1抗体的SPR(表面等离子体共振)测定的结果的传感图。
图3是示出了根据一个实施方式，8号、10号、11号、13号和18号抗LILRB1抗体与过表达LILRB1的CHO细胞的结合能力的图。
图4是示出了根据一个实施方式，使用过表达HLA-G的HEK293细胞和自然杀伤细胞KHYG-1的细胞杀伤活性的IncuCyte S3分析的结果的图，其中将那些细胞用抗LILRB1抗体(10号、11号和13号抗体)或人类IgG4同型对照抗体(阴性对照)处理。
图5是示出了根据实施例的10号、11号和13号抗LILRB1抗体的体内抗肿瘤效果的图。
具体实施方式
在下文中将通过实施例详细描述本发明。
下面的实施例仅旨在说明本发明而不应被解释为限制本发明。
实施例1：针对LILRB1的人类抗体的制备
1.1.使用噬菌体展示选择针对LILRB1的人类抗体
为了选择特异性识别人类LILRB1的抗体，使用由人类Fab抗体组成的文库进行噬菌体展示筛选。使用人类LILRB1-Fc(目录号2017-T2)(RnD systems)作为抗原进行了多达4轮的噬菌体淘选。此外，由于所述抗原为Fc融合体形式，因此也进行了Fc对照淘选以去除淘选步骤中的Fc结合物。通过多克隆噬菌体ELISA确认了所选产物与抗原的结合。
1.2.单克隆噬菌体ELISA
进行了单克隆噬菌体ELISA以在通过实施例1.1中的淘选获得的噬菌体中选择与抗原特异性结合的克隆。对于实施例1.1的抗原来说，确定了将0.4或更高的吸光度(A450nm)截止值用于确认阳性克隆，并分析相应基因的序列。为了确认抗原的特异性，对所述抗原的独特Fab克隆进行纯化噬菌体ELISA，以获得EC50(pfu)值。
1.3.单克隆可溶性Fab分析
在通过实施例1.2中的淘选获得的与所述抗原结合的47个独特克隆中，将基于噬菌体特异性ELISA中的EC50排名前19的克隆的Fab的编码基因通过PCR进行扩增，以产生表达载体。在使用TB培养基表达所述抗体后，通过细胞周质提取获得可溶性蛋白。在通过亲和层析纯化后进行ELISA，以确认与抗原的结合。
实施例2：将所选抗体转变成IgG
对于从实施例1.3中的Fab类型的噬菌体展示文库选择的基因来说，通过PCR扩增对应于每个重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的基因。在某些表达水平低的克隆的情况下，以相同的方式通过PCR扩增轻链可变区(VL)的基因，并通过将CDR嫁接到对应于表达水平高的克隆的构架区(FR)的序列中来产生对应于重链可变区(VH)的基因序列。将所述构建的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)基因序列插入到表达载体(pCB-LIR-mAB，除此之外可以使用包含CMV启动子或CMV/CHOβ-肌动蛋白融合启动子(KR10-1038126B1)和编码人类IgG4重链恒定区和κ轻链恒定区的基因的载体)中，所述表达载体被设计成编码IgG4形式的人类抗体(IgG4 Fc：SEQ ID NO：229，κ恒定区：SEQ ID NO：230)。所述制备的表达载体的DNA序列通过测序进行确认。
19个所选抗体的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、轻链可变区、重链可变区、轻链和重链的氨基酸序列以及轻链可变区基因和重链可变区基因的核酸序列示出在下面的表3至21中。为每个克隆分派了克隆编号。在下文中仅仅示出了简单的克隆编号。
表3
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表4
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表5
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表6
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表7
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表8
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表9
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表10
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表11
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表12
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表13
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表14
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表15
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表16
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表17
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表18
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表19
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表20
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表21
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实施例3.所选抗体的制备
使用Plasmid Plus Maxi试剂盒(Qiagen)制备在实施例2中构建的载体。将这些载体用于在ExpiCHO-STM细胞中表达抗体。通过添加640μL ExpiFectamineTM CHO试剂(ThermoFisher)将所述载体转染到ExpiCHO-STM细胞(Gibco)中(1.2x109个细胞/200mL培养体积)。在转染后1天，将细胞在ExpiCHOTM表达培养基(Thermo Fisher)中，在32℃和5％CO2条件下温育总共7至11天。在第1天，向培养物添加1200μL ExpiCHOTM增强剂(Thermo Fisher)和48mL ExpiCHOTM补料(Thermo Fisher)。
将所述培养的细胞在4℃下以3500rpm离心20分钟，然后使用0.22μm瓶盖过滤系统(Corning)过滤。收获培养上清液并使用AKTA Pure L(GE healthcare)纯化。将培养上清液以5mL/min的流速装载在装备有Hitrap MabSelectSure 5mL柱(GE healthcare)的AKTAPure L中，并将所述柱用10倍柱体积(CV)的1X PBS清洗。然后向所述柱装载洗脱缓冲液(0.1M pH 3.4的柠檬酸钠缓冲液)，以洗脱感兴趣的蛋白质。使用Amicon Ultra过滤装置(MWCO 10K，Merck)将洗脱液浓缩，离心，并用1X PBS缓冲液进行缓冲液交换。
将纯化的抗体样品用1X PBS稀释，以使终浓度为约1mg/mL。将10μL还原性载样缓冲液(3X)或非还原性载样缓冲液(3X)与20μL纯化的抗体样品混合并在95℃热浴中放置2分钟，然后取出并冷却。将样品以每孔10μg的量进样到装备在电泳装置上的SDS-PAGE梯度凝胶(4-12％)中并在凝胶上展开。为了分析样品的分子量，将Precision Plus ProteinTM双色标准品(BIO-RAD)进样到另一个独立的孔。将凝胶用考马斯染色液染色并脱色，以获得凝胶图像(图1)。
实施例4.所选抗体的结合亲和性的分析
使用Biacore T200(GE healthcare)测量在实施例3中选择的19种抗体与抗原LILRB1的结合亲和性。将抗人类IgG(Fc)抗体(GE healthcare，目录号BR-1008-39，终浓度为25μg/mL)以5μL/min的流速流动360秒，以使用胺偶联试剂盒(GE healthcare，目录号BR-1000-50)以5000-7000RU固定在Series S传感器芯片CM5(GE healthcare，目录号BR-1005-30)上。将25nM至400nM的5种不同浓度的抗原人类LILRB1蛋白(LILRB1-His，RnD systems目录号8989-T2)以30μL/min的流速进样，以确定如表22中所示的ka和kd值，并从其计算KD值。10号抗体对所述LILRB1抗原显示出约24.13nM的结合亲和性(KD)，并且13号抗体对所述LILRB1抗原显示出约30.27nM的结合亲和性(KD)(表22)。13号抗体的传感图结果示出在图2中。
表22
LILRB1抗体的抗原结合亲和性(KD)
克隆编号 k<sub>a</sub>(x 10<sup>5</sup>)(1/Ms) k<sub>d</sub>(x 10<sup>-4</sup>)(1/s) K<sub>D</sub>(nM)
8 0.6166 46.37 75.2
10 0.1233 2.977 24.13
11 0.08662 1.061 12.25
13 0.9729 2.945 30.27
14 1.621 663.1 409.1
16 1.157 96.35 83.3
18 1.439 6.221 4.32
22 0.6826 340.8 499.3
实施例5.所选抗体的体外生物学活性的测定
5.1.细胞表面结合测定
为了测试在实施例4中选择的抗体是否结合在细胞表面上表达的LILRB1，进行了细胞表面结合测定。将过表达LILRB1的CHO细胞在化学限定培养基中培养，并以2x105个细胞/孔的密度添加到U形底96孔组织培养板(BD Falcon)。将每种所选抗体以每孔10μg/mL的终浓度添加到孔中，并在4℃温育30分钟。为了观察所选抗体的LILRB1特异性结合水平，将人类IgG4同型对照抗体(Biolegend)以相同方式进行处理。在用FACS缓冲液清洗后，将细胞用抗人类Fc-生物素抗体(life technologies)处理并在4℃温育1小时。在用FACS缓冲液清洗后，向每个孔添加链亲合素PE(BD Pharmigen)并在4℃放置30分钟。在用FACS缓冲液清洗后，将它悬浮并通过iQue筛选仪(Sartorius)进行分析。如图3中所示，与人类IgG4同型对照抗体相比，8号、10号、11号、13号和18号抗体显示出更高的结合水平。
5.2.自然杀伤(NK)细胞的提高的癌细胞杀伤能力的分析
为了确定在实施例4中选择的抗体是否提高NK细胞引起的癌细胞裂解程度，分析了NK细胞KHYG-1引起的过表达HLA-G的HEK293细胞的细胞死亡率。将KHYG-1细胞(JCRB)以4x105个细胞/孔(2x104个细胞/mL)的量添加到96孔组织培养板(BD Falcon)。将所选抗体以10μg/mL的终浓度添加到孔并在37℃温育1小时。作为阴性对照，将人类IgG4同型对照抗体(Biolegend)用相同方式进行处理。将过表达HLA-G的HEK293细胞在独立的试管中用IncuCyte CytoLight快红试剂(Sartorius)按照制造商的方案进行染色。1小时后，将过表达HLA-G的HEK293细胞以4x105个细胞/孔(2x104个细胞/mL)的量添加到板。将板置于装备在37℃和5％CO2条件下的温箱中的IncuCyte S3(Sartorius)中，并获取其图像72小时。
为了比较每种抗体的功效，如下述等式1所示将同型对照的标准化红色区域汇合值转换为1，以获得相对细胞存活率(同型＝1)：
[等式1]
相对细胞存活率＝[抗体的标准化红色区域汇合值]/[同型的标准化红色区域汇合值]
得到的结果示出在图4中。在图4中，可以解释为，相对细胞存活率越低，由LILRB1mAb引起的NK细胞介导的细胞毒性越高。如图4中所示，与人类IgG4同型对照相比，所有测试的抗体(10号、11号和13号抗体)均增加过表达HLA-G的HEK293细胞的细胞死亡。这些结果显示，本发明中提供的抗体表现出针对癌细胞的高细胞毒性。
实施例6：测试抗体的体内生物学活性的测定
对在实施例3中确认了与抗原的结合能力的三种抗体(10号、11号和13号抗体)的体内抗癌功效进行测试。为此目的，测试了当通过将人类结肠直肠癌细胞(Bioware BriteCell Line HCT116 Red-Fluc结肠直肠癌细胞(PerkinElmer))和THP-1来源的巨噬细胞植入到小鼠而产生肿瘤时，三种类型的抗体的给药是否减小肿瘤尺寸。作为阴性对照，将如上所述制备的人类结肠癌异种移植小鼠用人类IgG1同型对照抗体(BioXcell，目录号BP0297)治疗。
6.1.THP-1来源的巨噬细胞的制备
上述使用的THP-1来源的巨噬细胞通过用150nM 12-肉豆蔻酸13-乙酸佛波酯(PMA，Sigma)、20ng/mL干扰素γ(Peprotech)和10pg/mL脂多糖(LPS，Sigma)使THP-1细胞(ATCC)分化来制备。
6.2.在小鼠模型中测量抗癌功效
将5周龄雌性CIEA NOG小鼠(NOG免疫缺陷小鼠，Central Institute ofExperimental Animals,Japan)用3x106个HCT116 Red-Fluc结肠直肠癌细胞、3x106个THP-1来源的巨噬细胞和三种抗体中的每一者(每只小鼠20μg)的混合物皮下注射。从细胞移植后第4天，将每种抗体每周两次以5mg/kg的剂量通过腹膜内注射进行给药。
测量根据抗体的给药引起的肿瘤体积的变化，并示出在图5中。如图5中所示，在移植有HCT116结肠直肠癌细胞和THP-1来源的巨噬细胞的小鼠模型中，所有测试的抗体(10号、11号和13号抗体)均显示出抑制肿瘤生长的统计学显著性效果。
<110> 株式会社LG化学（LG CHEM, LTD.）
<120> 抗LILRB1抗体及其用途
<130> OPP20212368KR
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<151> 2020-07-28
<160> 230
<170> koPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_CDR-L1)
<400> 1
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_CDR-L2)
<400> 2
Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_CDR-L3)
<400> 3
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_CDR-H1)
<400> 4
Ala Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_CDR-H2)
<400> 5
Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_CDR-H3)
<400> 6
Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_轻链_可变区)
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_轻链_可变区_基因)
<400> 8
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatcgca aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_重链_可变区)
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_重链_可变区_基因)
<400> 10
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gcatacggta tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccac tgtctggtgg tgcacattat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgtac 300
ggttgggcag aatacttcga tgtttggggt cagggtactc tggttaccgt ctcatcg 357
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_轻链_κ)
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (5_重链)
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_CDR-L1)
<400> 13
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_CDR-L2)
<400> 14
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_CDR-L3)
<400> 15
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_CDR-H1)
<400> 16
Ser Tyr Thr Ile Ser
1 5
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_CDR-H2)
<400> 17
Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_CDR-H3)
<400> 18
Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_轻链_可变区)
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_轻链_可变区_基因)
<400> 20
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 21
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_重链_可变区)
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_重链_可变区_基因)
<400> 22
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacacca tttcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccag aactgggtac ctctaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgcgt 300
tacggtcaga ctctgtacgg tttcgatatc tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 23
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_轻链_κ)
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 24
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (6_重链)
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_CDR-L1)
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp Leu Asn
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<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_CDR-L2)
<400> 26
Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_CDR-L3)
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Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_CDR-H1)
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Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_CDR-H2)
<400> 29
Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_CDR-H3)
<400> 30
Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_轻链_可变区)
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_轻链_可变区_基因)
<400> 32
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattggctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacggt acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 33
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_重链_可变区)
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_重链_可变区_基因)
<400> 34
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacggta tgcattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccag tttctggtgg tgcaacctat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagaggttct 300
tgggcatact acgctgaatt cgattactgg ggtcagggca ctttagtgac cgtctcatcg 360
360
<210> 35
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_轻链_κ)
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 36
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (7_重链)
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_CDR-L1)
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_CDR-L2)
<400> 38
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_CDR-L3)
<400> 39
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 40
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_CDR-H1)
<400> 40
Ser Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_CDR-H2)
<400> 41
Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_CDR-H3)
<400> 42
Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val
1 5 10
<210> 43
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_轻链_可变区)
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 44
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_轻链_可变区_基因)
<400> 44
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtacac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 45
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_重链_可变区)
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_重链_可变区_基因)
<400> 46
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacggta tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa tctctggtac caccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagttggt 300
ggtgttggtc tgtacgtttt cgatgtttgg ggtcagggta ctctggttac cgtctcatcg 360
360
<210> 47
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_轻链_κ)
<400> 47
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 48
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (8_重链)
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_CDR-L1)
<400> 49
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 50
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_CDR-L2)
<400> 50
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_CDR-L3)
<400> 51
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 52
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_CDR-H1)
<400> 52
Ser Tyr Ala Ile His
1 5
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_CDR-H2)
<400> 53
Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_CDR-H3)
<400> 54
Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 55
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_轻链_可变区)
<400> 55
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_轻链_可变区_基因)
<400> 56
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 57
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_重链_可变区)
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_重链_可变区_基因)
<400> 58
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgcaa tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attgttccag gtctgggtgt taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacaggca 300
actctgtacc agactgaata catggatgtt tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 59
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_轻链_κ)
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 60
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (9_重链)
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 61
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_CDR-L1)
<400> 61
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 62
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_CDR-L2)
<400> 62
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_CDR-L3)
<400> 63
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_CDR-H1)
<400> 64
Ser His Tyr Met His
1 5
<210> 65
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_CDR-H2)
<400> 65
Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 66
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_CDR-H3)
<400> 66
Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_轻链_可变区)
<400> 67
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 68
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_轻链_可变区_基因)
<400> 68
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ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccaatc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_重链_可变区)
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_重链_可变区_基因)
<400> 70
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
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cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat acctgggttc taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
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actggttcta cttacggtgc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 71
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_轻链_κ)
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 72
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (10_重链)
<400> 72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
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Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_CDR-L1)
<400> 73
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_CDR-L2)
<400> 74
Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_CDR-L3)
<400> 75
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_CDR-H1)
<400> 76
Ser Tyr Tyr Val His
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_CDR-H2)
<400> 77
Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_CDR-H3)
<400> 78
Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 79
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_轻链_可变区)
<400> 79
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 80
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_轻链_可变区_基因)
<400> 80
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cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
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<210> 81
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_重链_可变区)
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_重链_可变区_基因)
<400> 82
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<210> 83
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_轻链_κ)
<400> 83
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 84
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (11_重链)
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
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340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_CDR-L1)
<400> 85
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
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<210> 86
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_CDR-L2)
<400> 86
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<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_CDR-L3)
<400> 87
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_CDR-H1)
<400> 88
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<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_CDR-H2)
<400> 89
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1 5 10 15
Gly
<210> 90
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_CDR-H3)
<400> 90
Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 91
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_轻链_可变区)
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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100 105
<210> 92
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_轻链_可变区_基因)
<400> 92
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<210> 93
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_重链_可变区)
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_重链_可变区_基因)
<400> 94
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgata tccattgggt gcggcaggcg 120
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tcg 363
<210> 95
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_轻链_κ)
<400> 95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 96
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (12_重链)
<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_CDR-L1)
<400> 97
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_CDR-L2)
<400> 98
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_CDR-L3)
<400> 99
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 100
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_CDR-H1)
<400> 100
Gly Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 101
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_CDR-H2)
<400> 101
Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_CDR-H3)
<400> 102
Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 103
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_轻链_可变区)
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 104
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_轻链_可变区_基因)
<400> 104
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcccgtc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 105
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_重链_可变区)
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 106
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_重链_可变区_基因)
<400> 106
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt ggttactaca tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat cttctggtgg taccatctat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagatatc 300
tctgttcgtg ttgttcaggc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 107
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_轻链_κ)
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 108
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (13_重链)
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_CDR-L1)
<400> 109
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_CDR-L2)
<400> 110
Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_CDR-L3)
<400> 111
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_CDR-H1)
<400> 112
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_CDR-H2)
<400> 113
Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_CDR-H3)
<400> 114
Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 115
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_轻链_可变区)
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 116
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_轻链_可变区_基因)
<400> 116
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttccaatc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 117
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_重链_可变区)
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 118
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_重链_可变区_基因)
<400> 118
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactaca tgcattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat acctgggtat caccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagcaggt 300
taccagcagg cacagtactg gttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 119
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_轻链_κ)
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 120
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (14_重链)
<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_CDR-L1)
<400> 121
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_CDR-L2)
<400> 122
Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_CDR-L3)
<400> 123
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 124
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_CDR-H1)
<400> 124
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_CDR-H2)
<400> 125
Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_CDR-H3)
<400> 126
Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 127
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_轻链_可变区)
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 128
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_轻链_可变区_基因)
<400> 128
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtacac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 129
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_重链_可变区)
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 130
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_重链_可变区_基因)
<400> 130
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa tctctggtac caccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacagcat 300
tctgttggtt ctgttttcga ttactggggt cagggtactc tggttaccgt ctcatcg 357
<210> 131
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_轻链_κ)
<400> 131
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 132
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (15_重链)
<400> 132
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_CDR-L1)
<400> 133
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_CDR-L2)
<400> 134
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_CDR-L3)
<400> 135
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_CDR-H1)
<400> 136
Ser Tyr Tyr Met Thr
1 5
<210> 137
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_CDR-H2)
<400> 137
Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_CDR-H3)
<400> 138
Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 139
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_轻链_可变区)
<400> 139
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 140
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_轻链_可变区_基因)
<400> 140
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca ggatatctct tcttggctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 141
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_重链_可变区)
<400> 141
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 142
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_重链_可变区_基因)
<400> 142
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactaca tgacctgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atttctccaa tcctgggtgt taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgctg 300
gttggtgttt ctgaaactta cttcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 143
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_轻链_κ)
<400> 143
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 144
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (16_重链)
<400> 144
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_CDR-L1)
<400> 145
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_CDR-L2)
<400> 146
Ala Ala Ser Asn Met His Ser
1 5
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_CDR-L3)
<400> 147
Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 148
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_CDR-H1)
<400> 148
Thr Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 149
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_CDR-H2)
<400> 149
Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 150
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_CDR-H3)
<400> 150
Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 151
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_轻链_可变区)
<400> 151
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Met His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 152
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_轻链_可变区_基因)
<400> 152
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccaata tgcactctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tctcactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 153
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_重链_可变区)
<400> 153
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 154
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_重链_可变区_基因)
<400> 154
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt acctacgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atttctccaa ccctgggtat cgcaaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagttcgt 300
tacgcaggtt ggactggtta cttcgatctg tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 155
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_轻链_κ)
<400> 155
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Met His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 156
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (17_重链)
<400> 156
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 157
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_CDR-L1)
<400> 157
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_CDR-L2)
<400> 158
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
<210> 159
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_CDR-L3)
<400> 159
Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 160
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_CDR-H1)
<400> 160
Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 161
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_CDR-H2)
<400> 161
Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 162
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_CDR-H3)
<400> 162
Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 163
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_轻链_可变区)
<400> 163
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 164
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_轻链_可变区_基因)
<400> 164
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct cgttggctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcccgtc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tctgaatctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 165
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_重链_可变区)
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 166
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_重链_可变区_基因)
<400> 166
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgata tcaactgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa cctctggttc taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagattct 300
cagtcttctt acatcggtta cttcgatgtt tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 167
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_轻链_κ)
<400> 167
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 168
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (18_重链)
<400> 168
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_CDR-L1)
<400> 169
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_CDR-L2)
<400> 170
Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_CDR-L3)
<400> 171
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 172
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_CDR-H1)
<400> 172
Ala Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_CDR-H2)
<400> 173
Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_CDR-H3)
<400> 174
Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val
1 5 10
<210> 175
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_轻链_可变区)
<400> 175
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 176
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_轻链_可变区_基因)
<400> 176
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactcta ctccgtacac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 177
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_重链_可变区)
<400> 177
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 178
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_重链_可变区_基因)
<400> 178
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gcatacggta tctcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggcgt attatcccat acctgggtac cgcaaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgtct 300
tacggtatcg gttacgaatc tttcgatgtt tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 179
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_轻链_κ)
<400> 179
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 180
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (19_重链)
<400> 180
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 181
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_CDR-L1)
<400> 181
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_CDR-L2)
<400> 182
Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_CDR-L3)
<400> 183
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 184
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_CDR-H1)
<400> 184
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 185
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_CDR-H2)
<400> 185
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Gly
<210> 186
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_CDR-H3)
<400> 186
Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 187
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_轻链_可变区)
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 188
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_轻链_可变区_基因)
<400> 188
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 189
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_重链_可变区)
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 190
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_重链_可变区_基因)
<400> 190
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttatgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtct atctcttctt ctggtggttc tacttactat 180
gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagaactg 300
ggtggttacg gtttctctta cttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 191
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_轻链_κ)
<400> 191
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 192
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (20_重链)
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_CDR-L1)
<400> 193
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 194
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_CDR-L2)
<400> 194
Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_CDR-L3)
<400> 195
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 196
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_CDR-H1)
<400> 196
Asp Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 197
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_CDR-H2)
<400> 197
Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 198
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_CDR-H3)
<400> 198
Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 199
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_轻链_可变区)
<400> 199
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 200
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_轻链_可变区_基因)
<400> 200
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatccgt aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 201
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_重链_可变区)
<400> 201
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 202
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_重链_可变区_基因)
<400> 202
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gattatgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atctctggtt ctgatatcta ctatgccgat 180
tcagtgaagg gtcgcgtaac tattaccgcc gacgaatcaa cctccaccgc ctacatggaa 240
ctcagctctc tgaggtcaga agacacggcc gtctattatt gcgccagagc agtttcttac 300
tggtcttaca cttttgatta ctggggtcag ggcactttag tgaccgtctc atcg 354
<210> 203
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_轻链_κ)
<400> 203
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 204
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (21_重链)
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 205
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_CDR-L1)
<400> 205
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 206
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_CDR-L2)
<400> 206
Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 207
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_CDR-L3)
<400> 207
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 208
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_CDR-H1)
<400> 208
Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 209
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_CDR-H2)
<400> 209
Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 210
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_CDR-H3)
<400> 210
Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 211
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_轻链_可变区)
<400> 211
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 212
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_轻链_可变区_基因)
<400> 212
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatcggt tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 213
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_重链_可变区)
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 214
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_重链_可变区_基因)
<400> 214
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttatgcaa tgcactgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atctcttctt ctggtggtac tacttactat 180
gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagcactg 300
ggtgttgttg gtggtacttg gttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 215
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_轻链_κ)
<400> 215
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 216
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (22_重链)
<400> 216
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 217
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_CDR-L1)
<400> 217
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 218
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_CDR-L2)
<400> 218
Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_CDR-L3)
<400> 219
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_CDR-H1)
<400> 220
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 221
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_CDR-H2)
<400> 221
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 222
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_CDR-H3)
<400> 222
Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 223
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_轻链_可变区)
<400> 223
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 224
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_轻链_可变区_基因)
<400> 224
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 225
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_重链_可变区)
<400> 225
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 226
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_重链_可变区_基因)
<400> 226
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gattatgcaa tgcactgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatgggggca atctctggtt ctggtggtta cactcactat 180
gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagatctgca 300
actttcggtg tttgggaaac tttcgatgtt tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 227
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_轻链_κ)
<400> 227
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 228
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (23_重链)
<400> 228
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 229
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (IgG4_Fc)
<400> 229
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 230
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 (κ_恒定区)
<400> 230
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

Claims (13)

1.一种抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段包含如下所述的互补决定区(CDR)：
包含SEQ ID NO：1、13、25、37、49、61、73、85、97、109、121、133、145、157、169、181、193、205或217的氨基酸序列的CDR-L1，
包含SEQ ID NO：2、14、26、38、50、62、74、86、98、110、122、134、146、158、170、182、194、206或218的氨基酸序列的CDR-L2，
包含SEQ ID NO：3、15、27、39、51、63、75、87、99、111、123、135、147、159、171、183、195、207或219的氨基酸序列的CDR-L3，
包含SEQ ID NO：4、16、28、40、52、64、76、88、100、112、124、136、148、160、172、184、196、208或220的氨基酸序列的CDR-H1，
包含SEQ ID NO：5、17、29、41、53、65、77、89、101、113、125、137、149、161、173、185、197、209或221的氨基酸序列的CDR-H2，和
包含SEQ ID NO：6、18、30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、162、174、186、198、210或222的氨基酸序列的CDR-H3，
其中所述CDR在Kabat编号的基础上定义。
2.根据权利要求1所述的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段包含：
(1)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR-H3；
(2)包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：14的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列的CDR-H3；
(3)包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列的CDR-H3；
(4)包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：38的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：39的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：40的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的CDR-H3；
(5)包含SEQ ID NO：49的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：50的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：51的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列的CDR-H3；
(6)包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：62的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列的CDR-H3；
(7)包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：74的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：75的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：76的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：77的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：78的氨基酸序列的CDR-H3；
(8)包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：86的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：88的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：89的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：90的氨基酸序列的CDR-H3；
(9)包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：98的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：99的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：100的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：102的氨基酸序列的CDR-H3；
(10)包含SEQ ID NO：109的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：110的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：112的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：113的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：114的氨基酸序列的CDR-H3；
(11)包含SEQ ID NO：121的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：122的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：123的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：124的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：125的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：126的氨基酸序列的CDR-H3；
(12)包含SEQ ID NO：133的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：134的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：135的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：136的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：137的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：138的氨基酸序列的CDR-H3；
(13)包含SEQ ID NO：145的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：146的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：147的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：148的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：149的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：150的氨基酸序列的CDR-H3；
(14)包含SEQ ID NO：157的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：158的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：159的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：160的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：161的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：162的氨基酸序列的CDR-H3；
(15)包含SEQ ID NO：169的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：170的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：172的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：173的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：174的氨基酸序列的CDR-H3；
(16)包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：182的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：184的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：185的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：186的氨基酸序列的CDR-H3；
(17)包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：194的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：196的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：198的氨基酸序列的CDR-H3；
(18)包含SEQ ID NO：205的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：206的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：207的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：208的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：209的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：210的氨基酸序列的CDR-H3；或
(19)包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO：218的氨基酸序列的CDR-L2、包含SEQ ID NO：219的氨基酸序列的CDR-L3、包含SEQ ID NO：220的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO：221的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO：222的氨基酸序列的CDR-H3。
3.根据权利要求1所述的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，所述抗LILRB1抗体或其抗原结合片段包含：
包含SEQ ID NO：7、19、31、43、55、67、79、91、103、115、127、139、151、163、175、187、199、211或223的氨基酸序列的轻链可变区，和
包含SEQ ID NO：9、21、33、45、57、69、81、93、105、117、129、141、153、165、177、189、201、213或225的氨基酸序列的重链可变区。
4.根据权利要求1所述的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人类IgG1或IgG4抗体。
5.根据权利要求1所述的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是所述抗LILRB1抗体的scFv、(scFv)2、Fab、Fab'、F(ab')2，包含与免疫球蛋白Fc融合的scFv的融合多肽或包含与轻链恒定区融合的scFv的融合多肽。
6.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至5中的任一项所述的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述癌症以I类MHC的过表达为特征。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物具有抑制癌细胞的免疫逃逸的活性。
9.一种核酸分子，所述核酸分子编码根据权利要求1至5中的任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
10.一种重组载体，其包含根据权利要求9所述的核酸分子。
11.一种重组细胞，其包含根据权利要求9所述的核酸分子或包含所述核酸分子的重组载体。
12.一种制备抗LILRB1抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括培养根据权利要求11所述的重组细胞。
13.一种用于抑制癌细胞的免疫逃逸的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至5中的任一项所述的抗LILRB1抗体或其抗原结合片段。
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