CN117730101A - 抗nectin4抗体和包含其的多特异性蛋白质复合物 - Google Patents

抗nectin4抗体和包含其的多特异性蛋白质复合物 Download PDF

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Abstract

本文提供了结合Nectin细胞粘附分子4(nectin‑4)的抗体和包含此类抗nectin4抗体、结合另一靶点的至少一个附加的抗体部分，和/或至少一个细胞因子部分的多特异性蛋白质复合物。本文还提供了包含其的药物组合物及其用途。

Description

抗NECTIN4抗体和包含其的多特异性蛋白质复合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月29日提交的美国临时申请第63/216,276号的申请日的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
Nectin和nectin样分子是参与钙非依赖性细胞粘附的细胞粘附分子。Nectin细胞粘附分子4(nectin-4)，也称为PVRL4，是nectin家族的成员，其在免疫球蛋白超家族内。已报道Nectin4在各种癌组织中作为肿瘤相关抗原，这些癌组织包括胰腺癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。因此，nectin4可能是癌症治疗中有希望的靶点。
发明内容
本公开至少部分地基于以高结合亲和力和特异性结合nectin4的抗体，以及包含其的多特异性蛋白质复合物(例如，包含抗nectin4部分和细胞因子(例如，IL2)部分的双特异性抗体和蛋白质复合物)的开发。
因此，本公开的一些方面提供了结合nectin细胞粘附分子4(nectin-4)的分离的抗体(“抗nectin4抗体”)。抗nectin4抗体与参考抗体结合相同的表位或与参考抗体竞争结合nectin-4。该参考抗体是以下中的一者：2020EP034-H09(又名EP034-H09)、2020EP034-B09(又名EP034-B09)、2020EP034-E01(又名EP034-E01)、2020EP47-F02(又名EP047-F02)、2021EP030-B10(又名EP030-B10)、2021EP030-C11(又名EP030-C11)、2021EP030-D06(又名EP030-D06)、2021EP030-E10(又名EP030-E10)、2021EP030-F02(又名EP034-F02)、2021EP030-H06(又名EP030-H06)、2021EP029-C04(又名EP029-C04)、2021EP032-D10(又名EP032-D10)，以及2021EP032-E06(又名EP032-E06)。在具体实例中，该参考抗体是EP034-B09。
在一些实施例中，抗nectin4抗体可以包含：(a)重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)和重链互补决定区3(HC CDR3)，其中HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3共同与参考抗体的重链CDR至少80％相同；和/或(b)轻链互补决定区1(LC CDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)和轻链互补决定区3(LC CDR3)，其中LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3共同与参考抗体的轻链CDR至少80％相同。
在一些情况下，本文公开的抗nectin4抗体可以包含HC CDR，如与参考抗体的HCCDR相比，这些HC CDR共同含有不超过8个氨基酸残基变化。替代地或附加地，抗nectin4抗体可以包含LC CDR，如与参考抗体的LC CDR相比，这些LC CDR共同含有不超过8个氨基酸残基变化。在一些情况下，抗nectin4抗体可以包含VH和/或VL，该VH与参考抗体的VH至少85％相同，该VL与参考抗体的VL至少85％相同。在一些情况下，本文公开的抗nectin4抗体对细胞表面上表达的nectin-4可以具有小于约25nM的结合亲和力。例如，结合亲和力可以小于10nM。在一些实例中，结合亲和力可以小于1nM。
在具体实例中，本文公开的抗nectin4抗体可以与参考抗体包含相同的重链互补决定区(HC CDR)和相同的轻链互补决定区(LC CDR)。在一些实例中，抗nectin4抗体与参考抗体包含相同的VH和相同的VL。
本文公开的任何抗nectin4抗体可以是人抗体或人源化抗体。在一些实施例中，该抗体可以是单链抗体(scFv)。替代地，该抗体可以是包含至少两种多肽的多链分子。在一些实例中，至少两种多肽中的每一种包含Fc片段。
在其它方面，本公开的特征在于多特异性抗体，其包含：(a)结合nectin-4的第一结合部分；和(b)结合CD3的第二结合部分。在一些情况下，结合nectin-4的第一结合部分可以是本文公开的任何抗nectin4抗体(例如，衍生自克隆EP034-B09)。在一些情况下，结合CD3的第二结合部分可以衍生自克隆EP500或其变体(例如，EP695、EP696或EP697)。在一些实施例中，第一结合部分、第二结合部分或两者为单链可变片段(scFv)形式。替代地，第一结合部分、第二结合部分或两者为免疫球蛋白(Ig)形式。在一个实例中，第一结合部分和第二结合部分中的一个是scFv形式，而另一个结合部分是Ig形式。
在一些实例中，(i)第一结合部分包含第一重链和第一轻链，其中第一重链包含第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段；并且其中第一轻链包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区；并且(ii)第二结合部分包含第二重链和第二轻链，其中第二重链包含第二重链可变区(VH)和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段；并且其中第二轻链包含第二轻链可变区(VL)和第二轻链恒定区。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在一些实例中，(i)第一结合部分包含第一重链、第二重链和轻链，其中第一重链包含VH和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段，其中第二重链包含VH和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段，并且其中轻链包含VL和轻链恒定区；并且(ii)第二结合部分是scFv片段，该scFv片段与(i)的第一重链或第二重链融合，任选地其中该scFv片段在第一Fc片段或第二Fc片段和VH之间与第一重链或第二重链融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在一些实例中，(i)第一结合部分包含第一重链、第二重链和轻链，其中第一重链包含VH和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段，并且其中第二重链包含VH和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段，并且其中轻链包含VL和轻链恒定区；并且(ii)第二结合部分是仅重链片段(VHH)，该VHH片段与(i)的第一重链或第二重链融合，任选地其中该VHH片段在第一Fc片段或第二Fc片段和VH之间与第一重链或第二重链融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在一些实例中，(i)第一结合部分包含第一重链和第一轻链，其中第一重链包含第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段；并且其中第一轻链包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区；并且(ii)第二结合部分是与第二Fc片段融合的scFv片段。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
本文公开的任何多特异性抗体可以进一步包含细胞因子，该细胞因子任选地是IL-2。在一些实施例中，该细胞因子与第一Fc片段的C末端融合。在一些实施例中，该细胞因子与第二Fc片段的C末端融合。在一些实施例中，该细胞因子与第一Fc片段的C末端和第二Fc片段的C末端两者融合。
在一些实施例中，本文公开的多特异性抗体可以进一步包含第三结合部分，其结合T细胞共刺激受体。这些实例包括但不限于ICOS、4-1BB、CD28或CD86。
在另一方面，本公开的特征在于蛋白质复合物，其包含结合nectin-4的第一部分和包含细胞因子(例如IL-2)的第二部分。结合nectin-4的第一部分可以是本文公开的任何抗nectin4抗体。在一些实施例中，第一部分包含与第一Fc片段融合的scFv片段；并且第二部分包含与第二Fc片段融合的细胞因子。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在一些实施例中，第一部分包含第一多肽和第二多肽，该第一多肽包含与第一Fc片段融合的scFv片段，该第二多肽包含与第二Fc片段融合的scFv片段。在一些实例中，第二部分的细胞因子与第一Fc片段的C末端融合。在一些实例中，第二部分的细胞因子与第二Fc片段的C末端融合。在一些实例中，第二部分的细胞因子与第一Fc片段的C末端和第二Fc片段的C末端两者融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在一些实例中，(i)第一部分包含重链和轻链，该重链包含VH和重链恒定区，该重链恒定区包含第一Fc片段，该轻链包含VL和轻链恒定区；并且(ii)第二部分包含与第二Fc片段融合的细胞因子。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在一些实例中，第一部分包含第一重链、第二重链和轻链，该第一重链包含VH和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段；该第二重链包含VH和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段；该轻链包含VL和轻链恒定区。在一些实例中，第二部分的细胞因子与第一Fc片段的C末端融合。在一些实例中，第二部分的细胞因子与第二Fc片段的C末端融合。在一些实例中，第二部分的细胞因子与第一Fc片段的C末端和第二Fc片段的C末端两者融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。
在本文公开的任何多特异性抗体和蛋白质复合物中，第一Fc片段和第二Fc片段包含突变，这些突变如相对于野生型对应物而言增强异二聚体化超过增强同二聚体化。在一些实施例中，突变是杵臼突变。例如，杵突变可以包含S354C、T366W和/或K409A。臼突变可以包含S354C、Y349C、T366S、L368A、F405K和/或Y407V。
此外，本公开提供了一种核酸或核酸组，该核酸组共同编码本文公开的任何nectin4抗体或本文还公开的任何多特异性抗体或蛋白质复合物。在一些实施例中，该核酸或该核酸组可以是载体或载体组。在一些实例中，该载体是表达载体。此外，本文提供了包含如本文公开的任何编码核酸或核酸组的宿主细胞。
此外，本文提供了药物组合物，其包含本文公开的任何抗nectin4或多特异性抗体、本文公开的任何蛋白质复合物、任何一种或多种编码核酸，或包含编码核酸的宿主细胞，以及药学上可接受的载体。
在其它方面，本公开的特征在于一种用于抑制受试者体内nectin-4或nectin-4+细胞的方法，该方法包含向有需要的受试者施用任何有效量的本文公开的药物组合物。在一些实施例中，受试者是具有nectin-4+致病细胞的人患者。在一些实例中，受试者是患有nectin-4阳性癌症的人患者。实例包括乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肺癌或头颈癌。
此外，本公开的特征在于一种用于检测nectin的存在的方法，该方法包含：(i)将如本文公开的结合nectin4的抗体与疑似含有nectin-4的样品接触，以及(ii)检测抗体与nectin-4的结合。在一些情况下，该抗体与可检测标记缀合。在一些情况下，nectin-4在细胞表面上表达。在一些情况下，接触步骤通过向受试者施用抗体来执行。
此外，本公开提供了产生结合nectin-4的抗体或包含其的多特异性抗体或蛋白质复合物的方法，该方法包含：(i)在允许结合nectin-4的抗体、包含其的多特异性抗体或包含其的蛋白质复合物表达的条件下，培养宿主细胞，该宿主细胞包含编码如本文公开的抗nectin4抗体、多特异性抗体或蛋白质复合物的核酸；以及(ii)从细胞培养物收获由此产生的抗体、多特异性抗体或蛋白质复合物。
本文公开的用于治疗靶疾病(例如，与nectin4+细胞，如nectin4+癌细胞相关的疾病或病症)的任何抗nectin4抗体、多特异性抗体和蛋白质复合物以及此类抗体、多特异性抗体或蛋白质复合物用于制造用于治疗靶疾病的药物的用途也在本公开的范围内。
本发明的一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。本发明的其它特征或优点将从下面的附图和若干实施例的详细描述以及所附权利要求中变得明显。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并且被包括以进一步展示本公开的某些方面，通过结合本文中呈现的具体实施例的详细描述来参考附图可以更好地理解这些方面。
图1是示出了抗nectin4 IgG抗体对表达nectin4的细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的图。
图2A至2E包括绘示了包含抗nectin4臂、抗CD3臂和任选的细胞因子部分的示范性双特异性抗体的图。图2A：抗nectin4/CD3双特异性抗体。图2A至2C：抗nectin4/CD3双特异性抗体，其还包含两种细胞因子或细胞因子的两个拷贝。图2D至2E：抗nectin4/CD3双特异性抗体，其还包含细胞因子。
图3A至3F包括绘示了示范性抗nectin4/细胞因子蛋白质复合物的图。图3A、3C、3D和3F：与细胞因子复合的抗nectin4抗体。图3B和3E：与两种细胞因子或细胞因子的两个拷贝复合的抗nectin4抗体。
图4是示出了如指向CHOK细胞的各种抗nectin4抗体的内化的图。
图5A至5E包括示出了双特异性抗体EP457/EP378/EP289针对癌细胞的细胞毒性的图。图5A：MCF7细胞。图5B：T47D细胞。图5C：PBMC中的T47D细胞。图5D：在28小时共培养时PBMC中的T47D细胞。图5E：在60小时共培养时PBMC中的T47D细胞。
图6A和6B包括示出了细胞因子释放的图。图6A：IFNγ。图6B：TNFα。
图7A至7D包括示出了通过抗nectin4/IL2蛋白质复合物激活p-STAT5的图。图7A：CD4+/FOXP3-T细胞。图7B：CD8+T细胞。图7C：NK细胞。图7D：Treg细胞。
图8A和8B包括示出了抗nectin4/CD3/IL2蛋白质复合物的细胞毒性T淋巴细胞活性的图。图8A：细胞裂解水平。图8B：IFNγ分泌水平。
图9A和9B包括示出了抗nectin4/CD3双特异性抗体的体内抗肿瘤活性的图。图9A：肿瘤体积。图9B：动物体重。
具体实施方式
本文提供了能够结合人nectin4多肽的抗体(“抗nectin4抗体”)，其包括在细胞表面上表达的nectin4、多特异性抗体和包含这样的抗nectin4抗体的蛋白质复合物。本文公开的抗nectin4抗体显示出对人nectin4的高结合亲和力和特异性。此类IgG形式的抗体在体外对nectin4阳性细胞显示出高细胞毒性。包含抗nectin4抗体、抗CD3部分和/或细胞因子部分(IL-2)的多特异性抗体和蛋白质复合物显示出高的体外细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性和激活免疫细胞(例如，T细胞和NK细胞)的能力，这指示在治疗用途中的双重功能性。
Nectin4是Nectin家族的5个成员中的一个，其属于免疫球蛋白超家族。Nectin4在其胞外区中包括三个保守的免疫球蛋白样结构域。来自各种物种的Nectin4是本领域熟知的。例如，人nectin4的氨基酸序列可以在基因银行(GenBank)登录号NM_030916下找到(也参见基因ID：81607)。
若干报道显示nectin4的表达与许多癌组织有关，这些癌组织包括胰腺癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。Zeindler等人,《医学前沿(Front.Med.)》6:200。doi:10.3389/fmed.2019.00200。还报道了Nectin4是黑素瘤的靶点。Tanaka等人,2021；22(2):976。因此，如本文公开的抗nectin4抗体和包含其的多特异性蛋白质复合物可以用于治疗与nectin4相关的疾病。此外，抗nectin4抗体也可以用作检测nectin4(包括nectin4+细胞)的存在的诊断剂。本文公开的分子也可以用于研究目的。
I.结合Nectin4的抗体
本公开提供结合nectin4，例如人nectin4的抗体。在一些实施例中，本文公开的抗nectin4抗体能够结合在细胞表面上表达的nectin4(例如，结合nectin4+细胞)。因此，本文公开的抗体可以用于治疗或诊断目的以靶向nectin4阳性细胞(例如，癌细胞)。如本文所用，术语“抗nectin4抗体”是指能够结合nectin4多肽(例如，在细胞表面上表达的nectin4多肽)的任何抗体，其可以是合适的来源，例如，人或非人哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、灵长类动物，如猴等)。
抗体(可互换地以多种形式使用)是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点与靶点(如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)特异性结合的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”(例如抗nectin4抗体)不仅涵盖完整(例如，全长)多克隆或单克隆抗体，而且涵盖其抗原结合片段(如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链抗体(scFv)、包含抗体部分的融合蛋白、人源化抗体、嵌合抗体、双抗体、单域抗体(例如，纳米抗体)、单域抗体(例如，仅VH抗体)、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和包含具有所需特异性的抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其它经修饰构型，包括抗体的糖基化变体、抗体的氨基酸序列变体和共价修饰的抗体(例如，抗体-药物缀合物或ADC)。抗体，例如，抗Galectin-9抗体，包括任何类别的抗体，如IgD、IgE、IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且该抗体不需要是任何特定类别。根据抗体重链恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分为不同的类别。有五大类别的免疫球蛋白：可以将IgA、IgD、IgE、IgG和IgM以及其中的几种进一步分成亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是熟知的。
典型的抗体分子包含通常参与抗原结合的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。VH区和VL区可以进一步细分为超变区，也称为“互补决定区”(“CDR”)；散布有更保守的区，其称为“框架区”(“FR”)。每个VH和VL通常由三个CDR和四个FR构成，该三个CDR和四个FR从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。使用本领域已知的方法，例如，通过Kabat定义、Chothia定义、AbM定义和/或contact定义，可以精确地鉴定框架区和CDR的范围，所有这些方法都是本领域熟知的。参见例如Kabat,E.A.等人(1991)《免疫学感兴趣的蛋白质序列第五版(Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition)》，美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and HumanServices)，NIH公开号91-3242，Chothia等人,(1989)《自然(Nature)》342:877；Chothia,C.等人(1987)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》196:901-917，Al-lazikani等人(1997)《分子生物学杂志》273:927-948；以及Almagro，《分子识别杂志(J.Mol.Recognit.)》17:132-143(2004)。另见hgmp.mrc.ac.uk和bioinf.org.uk/abs。
本文所述的抗nectin4抗体可以是全长抗体，其含有两条重链和两条轻链，各自包括可变结构域和恒定结构域。替代地，抗nectin4抗体可以是全长抗体的抗原结合片段。涵盖在全长抗体的术语“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段：由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段：包括在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,(1989)《自然》341:544-546)；以及(vi)保留功能性的分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成连接子来连接，该合成连接子使它们能够被制成单一蛋白质链，其中VL和VH区配对以形成称为单链Fv(scFv)的单价分子。参见例如Bird等人(1988)《科学(Science)》242:423-426；和Huston等人(1988)《美国国家科学院院刊(Natl.Acad.Sci.USA)》85:5879-5883。
本文所述的抗体可以是合适的来源，例如小鼠、大鼠或人。此类抗体是非天然存在的，即不会在没有人为作用(例如，用所需抗原或其片段使这样的动物免疫或将其从抗体文库分离)的动物中产生。本文所述的任何抗体，例如抗nectin4抗体，可以是单克隆或多克隆的。“单克隆抗体”是指同质抗体群，并且“多克隆抗体”是指异质抗体群。这两个术语不限制抗体的来源或其制备方式。
在一些实施例中，抗nectin4抗体是人抗体，其可以分离自人抗体文库或在转基因小鼠中生成。例如，完全人抗体可以通过使用已被工程化以表达特异性人免疫球蛋白蛋白质的市售小鼠来获得。经设计以产生更期望(例如，完全人抗体)或更强的免疫应答的转基因动物也可以用于生成人源化抗体或人抗体。这种技术的实例是来自加利福尼亚州弗里蒙特的安进公司(Amgen,Inc.,Fremont,Calif.)的XenomouseTM和来自新泽西州普林斯顿的Medarex公司(Medarex,Inc.,Princeton,N.J.)的HuMAb-MouseTM和TC MouseTM。在另一替代方案中，可以通过噬菌体展示或酵母技术来重组制备抗体。参见例如，美国专利第5,565,332号；第5,580,717号；第5,733,743号；和第6,265,150号；以及Winter等人,(1994)《免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)》12:433-455。替代地，本领域已知的抗体文库展示技术，如噬菌体，酵母展示、哺乳动物细胞展示或mRNA展示技术可以用于从来自未免疫供体的免疫球蛋白可变(V)结构域基因库体外产生人抗体和抗体片段。
在其它实施例中，抗nectin4抗体可以是人源化抗体或嵌合抗体。人源化抗体是指非人(例如，小鼠)抗体的形式，非人抗体是特异性嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白质链或其抗原结合片段，其含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列。通常，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体CDR的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的非人物种(供体抗体)，如小鼠、大鼠或兔的CDR的残基取代。在一些情况下，人免疫球蛋白的一个或多个Fv框架区(FR)残基被对应非人残基取代。此外，人源化抗体可以包含残基，这些残基既不存在于受体抗体中也不存在于导入的CDR或框架序列中，但是被包括以进一步改进和优化抗体性能。在一些情况下，人源化抗体可以包含基本上所有的至少一个，并且通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有的CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，并且所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白共有序列的FR区。人源化抗体最佳地还将包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区或结构域。抗体可以具有如WO99/58572中所述进行修饰的Fc区。其它形式的人源化抗体具有相对于原始抗体而改变的一个或多个CDR(一个、两个、三个、四个、五个或六个)，该一个或多个CDR也被称为“衍生自”原始抗体的一个或多个CDR的一个或多个CDR。人源化抗体也可以涉及亲和力成熟。用于构建人源化抗体的方法也是本领域熟知的。参见例如Queen等人,《美国国家科学院院刊》，86:10029-10033(1989)。
在一些实施例中，本文公开的抗nectin4抗体可以是嵌合抗体。嵌合抗体是指具有来自第一物种的可变区或可变区的一部分和来自第二物种的恒定区的抗体。通常，在这些嵌合抗体中，轻链和重链的可变区均模拟衍生自一种哺乳动物(例如，非人哺乳动物，如小鼠、兔和大鼠)的抗体的可变区，而恒定部分与衍生自另一哺乳动物(如人)的抗体中的序列同源。在一些实施例中，可以在可变区和/或恒定区中进行氨基酸修饰。用于产生“嵌合抗体”而开发的技术是本领域熟知的。参见例如，Morrison等人(1984)《美国国家科学院院刊》81,6851；Neuberger等人(1984)《自然》312,604；以及Takeda等人(1984)《自然》314:452。
在一些实施例中，本文所述的抗nectin4抗体特异性地结合对应靶抗原(例如，nectin4)或其表位。“特异性地结合”抗原或表位的抗体是本领域完全理解的术语。如果分子与特定靶抗原的反应比与其它替代靶抗原的反应更频繁、更快速、具有更长的持续时间和/或具有更大的亲和力，则称该分子表现出“特异性结合”。如果抗体以比结合其它物质更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合靶抗原或表位，则该抗体“特异性地结合”靶抗原或表位。例如，特异性地(或优先地)结合抗原(nectin4)或其中的抗原表位的抗体是以比结合相同的抗原中的其它抗原或其它表位更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合该靶抗原的抗体。通过该定义还可以理解，例如，特异性地结合第一靶抗原的抗体可以或可以不特异性地或优先地结合第二靶抗原。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(尽管其可以包括)排他性结合。在一些实例中，“特异性地结合”靶抗原或其表位的抗体可以不结合相同的抗原中的其它抗原或其它表位(即，在常规方法中仅可以检测到基线结合活性)。
在一些实施例中，本文所述的抗nectin4抗体对靶抗原(例如，nectin4)或其抗原性表位具有合适的结合亲和力。如本文所用，“结合亲和力”是指表观缔合常数或KA。该KA是解离常数(KD)的倒数。本文所述的抗nectin4抗体对nectin4可以具有至少100nM、10nM、1nM、0.1nM或更低的结合亲和力(KD)。增加的结合亲和力对应于降低的KD。与结合第二抗原的KA(或数值KD)相比，结合第一抗原的KA(或更小的数值KD)更高可以指示相对于第二抗原，抗体对第一抗原的结合亲和力更高。在此类情况下，相对于第二抗原(例如，处于第二构象的相同的第一蛋白质或其模拟物；或第二蛋白质)，抗体对第一抗原(例如，处于第一构象的第一蛋白质或其模拟物)具有特异性。结合亲和力的差异(例如，对于特异性或其它比较)可以是至少1.5、2、3、4、5、10、15、20、37.5、50、70、80、90、100、500、1000、10,000或105倍。在一些实施例中，可以进一步使任何抗nectin4抗体亲和力成熟以增加抗体对靶抗原或其抗原表位的结合亲和力。
结合亲和力(或结合特异性)可以通过多种方法来确定，这些方法包括平衡透析、平衡结合、凝胶过滤、ELISA、表面等离振子共振或光谱法(例如，使用荧光测定)。用于评估结合亲和力的示范性条件是在HBS-P缓冲液(10mM HEPES pH7.4，150mM NaCl，0.005％(v/v)表面活性剂(Surfactant)P20)中。这些技术可以用于测量作为靶蛋白质浓度的函数的结合的结合蛋白质的浓度。结合的结合蛋白质的浓度([结合的(Bound)])通常通过以下等式与游离的靶蛋白质的浓度([游离的(Free)])相关：
[结合的]＝[游离的]/(Kd+[游离的])
然而，精确确定KA不总是必要的，因为有时足以获得亲和力的定量测量，例如使用诸如ELISA或FACS分析的方法来确定，该亲和力的定量测量与KA成比例，并且因此可以用于比较，如确定较高亲和力是否高例如2倍，以获得亲和力的定性测量，或获得对亲和力的推论，例如通过功能性测定(例如体外或体内测定)中的活性。
在一些实施例中，本文公开的抗nectin4抗体对于结合nectin4和/或nectin4阳性细胞具有低于10nM，例如<1nM、<0.5nM或低于0.1nM的EC50值。如本文所用，EC50值是指结合nectin4阳性细胞群中的50％细胞所需的抗体的最小浓度。EC50值可以使用常规测定和/或本文公开的测定来确定。参见例如以下实例。
以下序列表1中提供了许多示范性抗nectin4抗体(CDR以粗体来指示，如根据Kabat方案所确定的)。参见例如Kabat,E.A.等人(1991)《免疫学感兴趣的蛋白质序列》，第五版，美国卫生与公众服务部，NIH公开号91-3242。另见www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/vbase/alignments2.php。
在一些实施例中，本文所述的抗nectin4抗体与本文所述的任何示范性抗体结合nectin4多肽的相同的表位(例如，2020EP034-B09、2021EP023-D06、2021EP030-F02、2020EP034-E01)或与示范性抗体竞争结合nectin4抗原。“表位”是指被抗体识别和结合的靶抗原上的位点。该位点可以完全由氨基酸组分构成，完全由蛋白质氨基酸的化学修饰(例如糖基部分)构成，或由其组合构成。重叠表位包括至少一个共同的氨基酸残基。表位可以是线性的，其长度通常为6至15个氨基酸。替代地，表位可以是构象的。抗体结合的表位可以通过常规技术来确定，例如表位作图方法(参见例如以下描述)。与本文所述的示范性抗体结合相同的表位的抗体可以与示范性抗体结合完全相同的表位或基本上重叠的表位(例如，含有少于3个非重叠氨基酸残基、少于2个非重叠氨基酸残基或仅1个非重叠氨基酸残基)。两种抗体是否彼此竞争结合同源抗原可以通过本领域熟知的竞争测定来确定。
在一些实例中，抗nectin4抗体与本文所述的示范性抗体包含相同的VH和/或VLCDR。参见序列表1。具有相同的VH和/或VL CDR的两种抗体意指当通过相同的方法(例如，本领域已知的Kabat方法、Chothia方法、AbM方法、Contact方法或IMGT方法。参见例如，bioinf.org.uk/abs/)来测定时它们的CDR相同。与本文所述的示范性抗体相比，此类抗nectin4抗体可以具有相同的VH、相同的VL或两者。
如本文公开的任何示范性抗nectin4抗体的功能性变体也在本公开的范围内。此类功能性变体在结构和功能上与示范性抗体基本上类似。功能性变体与示范性抗体包含基本上相同的VH和VL CDR。例如，该功能性变体可以在抗体的总的CDR区中包含仅多达8个(例如，8、7、6、5、4、3、2或1个)氨基酸残基变化，并且以基本上类似的亲和力(例如，具有相同数量级的KD值)结合nectin4的相同表位。在一些情况下，功能性变体可以与示范性抗体具有相同的重链CDR3，并且任选地与示范性抗体具有相同的轻链CDR3。替代地或附加地，功能性变体可以与示范性抗体具有相同的重链CDR2。如与示范性抗体的VH相比，这样的抗nectin4抗体可以包含仅在重链CDR1中具有CDR氨基酸残基变化的VH片段。在一些实例中，抗nectin4抗体可以进一步包含与示范性抗体具有相同的VL CDR3，并且任选地相同的VL CDR1或VL CDR2的VL片段。
替代地或附加地，氨基酸残基变化可以是保守氨基酸残基替换。如本文所用，“保守氨基酸替换”是指不改变进行氨基酸替换的蛋白质的相对电荷或大小特征的氨基酸替换。变体可以根据本领域普通技术人员已知的用于改变多肽序列的方法来制备，如在汇编此类方法的参考文献中发现的方法，例如，《分子克隆实验指南(Molecular Cloning:ALaboratory Manual)》J.Sambrook等人,编辑，第二版，纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York)，1989，或者《最新分子生物学实验室指南(Current Protocols in Molecular Biology)》F.M.Ausubel等人,编辑，纽约的约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。氨基酸的保守替换包括在以下组内的氨基酸中进行的替换：(a)M、I、L、V；(b)F、Y、W；(c)K、R、H；(d)A、G；(e)S、T；(f)Q、N；以及(g)E、D。
在一些实施例中，如与本文所述的示范性抗体的VH CDR相比，抗nectin4抗体可以包含单独或共同具有至少80％(例如85％、90％、95％或98％)序列同一性的重链CDR。替代地或附加地，如与如本文所述的示范性抗体的VL CDR相比，抗nectin4抗体可以包含单独或共同具有至少80％(例如85％、90％、95％或98％)序列同一性的轻链CDR。如本文所用，“单独地”意指抗体的一个CDR相对于示范性抗体的对应CDR共享指定的序列同一性。“共同”意指抗体的组合的三个VH或VL CDR相对于示范性抗体的组合的对应三个VH或VL CDR共享指定的序列同一性。
使用Karlin和Altschul《美国国家科学院院刊》87:2264-68,1990的算法，如在Karlin和Altschul《美国国家科学院院刊》90:5873-77,1993中进行了修正，来确定两个氨基酸序列的“同一性百分比”。这种算法被纳入到Altschul等人《分子生物学杂志》215:403-10，1990的NBLAST和XBLAST程序(第2.0版本)中。BLAST蛋白质搜索可以用XBLAST程序，得分＝50，字长＝3来执行，以获得与感兴趣的蛋白质分子同源的氨基酸序列。在两个序列之间存在缺口的情况下，可以如Altschul等人,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25(17):3389-3402,1997中所述利用Gapped BLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用相应的程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。
在一些实施例中，如本文所述的任何抗nectin4抗体的重链可以进一步包含重链恒定区(CH)或其一部分(例如，CH1、CH2、CH3或其组合)。重链恒定区可以是任何合适的来源，例如人、小鼠、大鼠或兔。替代地或附加地，抗nectin4抗体的轻链可以进一步包含轻链恒定区(CL)，该CL可以是本领域已知的任何CL。在一些实例中，该CL是κ轻链。在其它实例中，该CL是λ轻链。抗体重链和轻链恒定区是本领域熟知的，例如IMGT数据库(www.imgt.org)或www.vbase2.org/vbstat.php.中提供的那些，两者均通过引用并入本文。
在一些实施例中，本文公开的抗nectin抗体可以是单链抗体(scFv)。scFv抗体可以包含VH片段和VL片段，它们可以通过柔性肽连接子连接。在一些情况下，scFv抗体可以处于VH→VL取向(从N末端到C末端)。在其它情况下，scFv抗体可以处于VL→VH取向(从N末端到C末端)。示范性抗nectin4 scFv抗体包括具有序列表1中列出的任何示范性抗nectin4抗体的VH/VL对的那些。
本文所述的任何抗nectin4抗体，例如在此提供的示范性抗nectin4抗体，可以结合并抑制(例如，降低或消除)nectin4阳性细胞(例如，B细胞)的活性。在一些实施例中，如本文所述的抗nectin4抗体可以结合nectin4阳性细胞并将nectin4阳性细胞的活性抑制至少30％(例如，35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更大，包括其中的任何增量)。本文所述的抗nectin4抗体的抑制活性可以通过本领域已知的常规方法来确定，例如通过用于测量Ki,app值的测定。
在一些实例中，抗体的Ki,app值可以通过测量不同浓度的抗体对相关反应程度的抑制作用来确定；将作为抑制剂浓度的函数的伪一级速率常数(v)的变化拟合到修正的Morrison等式(等式1)，得到表观Ki值的估计值。对于竞争性抑制剂，Kiapp可以从截取自Ki,app对底物浓度的图的线性回归分析的y轴截距获得。
其中A等于vo/E，在不存在抑制剂(I)的情况下的酶促反应的初始速度(vo)除以总酶浓度(E)。在一些实施例中，本文所述的抗nectin4抗体对于靶抗原或抗原表位可以具有1000、500、100、50、40、30、20、10、5pM或更小的Kiapp值。
II.多特异性蛋白质复合物
本文公开的任何抗nectin4抗体可以用于构建多特异性抗体或包含其的蛋白质复合物。如本文所用，“多特异性抗体”是指包含结合至少两种不同的抗原或抗原表位的至少两个抗体部分的蛋白质分子。本文公开的多特异性抗体可以进一步包含非抗体部分，如本文公开的细胞因子部分。“蛋白质复合物”(也称为多特异性蛋白质复合物)是指包含如本文公开的抗nectin4抗体和非抗体部分(如本文公开的细胞因子部分)的蛋白质分子。
(A)多特异性抗体
在一些实施例中，本文公开的多特异性抗体可以是包含结合nectin4的第一结合部分和结合CD3的第二结合部分的双特异性抗体。本文公开的任何抗nectin4抗体可以用于构建这样的双特异性抗体。参见以上描述和以下序列表1和2。本领域已知的任何抗CD3抗体可以用作第二结合部分，例如以下序列表2中提供的示范性抗CD3抗体(例如，OKT3抗体和SP34抗体。参见例如多肽EP369和EP437)。在一些实例中，抗CD3抗体可以是OKT3或SP34的人源化形式。例如，抗CD3抗体可以是EP500，其是SP34的人源化形式，或其变体(例如，EP695、EP696或EP697)。
本文公开的抗nectin4/CD3双特异性抗体可以是本领域已知的或以下实例中公开的任何形式。参见例如图2A至2E。在一些实施例中，抗nectin4和抗CD3部分中的一者或两者可以是单链可变片段(scFv)形式。替代地，抗nectin4和抗CD3部分两者中的一者或多者是免疫球蛋白(Ig)形式(例如，包含与对应恒定区或其片段连接的重链可变区或轻链可变区)。在其它实施例中，抗nectin4和抗CD3部分两者中的一者或多者是Fab形式。在一些情况下，抗nectin4和抗CD3部分中的一者可以是一种形式(例如，scFv、Ig、VHH或Fab)，而另一个结合部分可以是不同的形式(例如，scFv、Ig、VHH或Fab)。在一个具体实例中，抗nectin4和抗CD3部分中的一者(例如，抗nectin4部分)可以是scfv形式，而另一个结合部分(例如，抗CD3部分)可以是Ig形式。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含第一重链和第一轻链。第一重链包含第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段。第一轻链包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区。第二结合部分(例如，抗CD3)包含第二重链和第二轻链。第二重链包含第二重链可变区(VH)和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段。第二轻链包含第二轻链可变区(VL)和第二轻链恒定区。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。在图2C和2D中提供了一个实例。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含第一重链、第二重链和轻链。第一重链包含VH和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段。第二重链包含VH和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段。轻链包含VL和轻链恒定区。第二结合部分(例如，结合CD3)是scFv片段，该scFv片段与抗nectin4结合部分的第一重链或第二重链融合。在一些实例中，scFv片段在第一Fc片段或第二Fc片段和VH之间与第一重链或第二重链融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。在图2E中提供了一个实例。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含第一重链、第二重链和轻链。第一重链包含VH和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段。第二重链包含VH和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段。轻链包含VL和轻链恒定区。第二结合部分(例如，抗CD3结合部分)是仅重链片段(VHH)，该VHH片段与抗nectin4结合部分的第一重链或第二重链融合。VHH片段在第一Fc片段或第二Fc片段和VH之间与第一重链或第二重链融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。在图2A中提供了一个实例。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含第一重链和第一轻链。第一重链包含第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段。第一轻链包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区。第二结合部分是与第二Fc片段融合的scFv片段。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。在图2B中提供了一个实例。
在一些情况下，本文公开的任何双特异性抗体中的Fc片段可以包含一个或多个突变以增强异源二聚体形成(在双特异性抗体的两个多肽之间)并减少或消除同源二聚体的形成(在双特异性抗体的一个多肽的两个拷贝之间)。在一些实例中，本文公开的任何双特异性抗体中的Fc片段可以在CH2结构域中、在CH3结构域中或在CH2结构域和CH3结构域两者中包含一个或多个杵/臼修饰。通常，术语“杵和臼”或“杵-进入-臼”在本文中可以互换使用。杵-进入-臼氨基酸改变是本领域已知的针对在双特异性IgG抗体的产生中使重(H)链异源二聚化的合理设计策略。Carter,《免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)》，248(1-2):7-15(2001)，其相关公开内容通过引用并入本文，用于本文引用的目的和主题。示范性杵臼突变包括S354C、T366W、K409A、Y349C、T366S、L368A、F405K、Y407V或其组合。所提到的氨基酸残基的位置遵循EU编号系统。
在一些实例中，如本文公开的用于结合nectin4和CD3的双特异性抗体可以包含从EP034-B09描述的针对nectin4的结合部分和衍生自OKT3抗体的针对CD3的结合部分(例如人源化形式或功能性变体，如EP369、EP456或EP457)。在其它实例中，如本文公开的用于结合nectin4和CD3的双特异性抗体可以包含从EP034-B09描述的针对nectin4的结合部分和衍生自SP34抗体(人源化形式或功能性变体，如EP499、EP500、EP695、EP696或EP697)的针对CD3的结合部分。示范性抗nectin4/CD3双特异性抗体可以包含(a)SEQ ID NOs：109、111、170，(b)SEQ ID NOs：143、111和170；(c)SEQ ID NOs：145、127和170；(d)SEQ ID NOs：147、127和170；(e)SEQ ID NOs：149、127和170；(f)SEQ ID NOs：151、127和170；或(g)SEQ IDNOs:109、113和170的多肽。其它实例可以在以下实例中找到，所有这些都在本公开的范围内。
在一些实施例中，抗nectin4/CD3抗体可以进一步包含一个或多个附加的结合部分，该一个或多个附加的结合部分可以结合一种或多种免疫细胞受体，例如ICOS、4-1BB、CD28和/或CD86。
在一些实施例中，本文公开的多特异性抗体的一条或多条链可以进一步包含细胞因子部分，如IL-2。
(B)蛋白质复合物
任何抗nectin4抗体也可以用于制备包含抗nectin4结合部分和一种或多种细胞因子的蛋白质复合物，该细胞因子可以是IL-2。在图3A至3F中提供了一些实例。抗nectin4结合部分可以是任何合适的抗体形式，并且细胞因子部分可以与抗体部分的一条或多条链融合。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含与第一Fc片段融合的scFv片段；并且细胞因子可以与第二Fc片段融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。参见例如图3A。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含第一多肽和第二多肽，该第一多肽包含与第一Fc片段融合的scFv片段，该第二多肽包含与第二Fc片段融合的scFv片段。细胞因子可以与第一Fc片段的C末端融合。替代地，细胞因子可以与第二Fc片段的C末端融合。在一些情况下，细胞因子可以与第一Fc片段和第二Fc片段融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。参见例如图3B和3F。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含重链和轻链，该重链包含VH和重链恒定区，该重链恒定区包含第一Fc片段，该轻链包含VL和轻链恒定区。细胞因子可以与第二Fc片段融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。参见例如图3C。
在一些实例中，抗nectin4结合部分可以包含第一重链、第二重链和轻链，该第一重链包含VH和第一重链恒定区，该第一重链恒定区包含第一Fc片段；该第二重链包含VH和第二重链恒定区，该第二重链恒定区包含第二Fc片段；该轻链包含VL和轻链恒定区。细胞因子可以与第一Fc片段的C末端、第二Fc片段的C末端或两者融合。第一Fc片段和第二Fc片段形成二聚体。参见例如图3D和3E。
在一些情况下，本文公开的任何双特异性抗体中的Fc片段可以包含一个或多个突变以增强异源二聚体形成(在双特异性抗体的两个多肽之间)并减少或消除同源二聚体的形成(在双特异性抗体的一个多肽的两个拷贝之间)。在一些实例中，本文公开的任何双特异性抗体中的Fc片段可以在CH2结构域中、在CH3结构域中或在CH2结构域和CH3结构域两者中包含一个或多个杵/臼修饰。本文提供了示范性杵/臼修饰，其中任一种可以在本文公开的蛋白质复合物中使用。
本文公开的示范性蛋白质复合物可以包含(a)SEQ ID NOs：109、129和170；(b)SEQID NOs：127、129和170；(c)SEQ ID NOs：147、127和170；(d)SEQ ID NOs：164、127和170；(e)SEQ ID NOs：165、127和170；或(f)SEQ ID NOs：166、127和170的多肽。在以下实例中提供了其它实例，所有这些都在本公开的范围内。
III.抗Nectin4抗体和包含其的蛋白质复合物的制备
能够结合如本文所述的nectin4的抗体可以通过本领域已知的任何方法来制备。参见例如，Harlow和Lane,(1998)《抗体实验指南(Antibodies:A Laboratory Manual)》，纽约的冷泉港实验室。在一些实施例中，抗体可以通过常规杂交瘤技术来产生。替代地，可以从合适的文库(例如，人抗体文库)中鉴定抗nectin4抗体。
在一些情况下，可以按照常规筛选策略从人抗体文库中获得高亲和力完全人nectin4结合物。也参见以下实例1。该策略允许使文库多样性最大化以覆盖表达nectin4的细胞上的板和活性表位。
如果需要的话，可以对感兴趣的抗体(单克隆或多克隆)(例如，由杂交瘤细胞系产生的或从抗体文库分离的)进行测序，并且然后可以将多核苷酸序列克隆到载体中用于表达或增殖。可以将编码感兴趣的抗体的序列保持在宿主细胞的载体中，并且然后可以使宿主细胞扩增并将其冷冻以备将来使用。替代地，多核苷酸序列可以用于遗传操纵，以例如使抗体人源化或改善抗体的亲和力(亲和力成熟)或其它特征。例如，如果抗体来自非人来源并且将用于人的临床试验和治疗，那么可以将恒定区工程化以与人恒定区更相似来避免免疫应答。替代地或附加地，可能期望对抗体序列进行遗传操作以获得对靶抗原的更大亲和力和/或特异性以及增强nectin4活性的更大功效。对于本领域技术人员明显的是，可以对抗体进行一种或多种多核苷酸改变，并且仍然保持其对靶抗原的结合特异性。
替代地，可以经由常规实践从合适的抗体文库中分离出能够结合如本文所述的靶抗原的抗体(nectin4分子)。抗体文库可以用于经由常规筛选过程来鉴定结合靶抗原(例如，人nectin4，如细胞表面nectin4)的蛋白质。在选择过程中，用靶抗原或其片段探测多肽组分，如果该多肽组分结合该靶抗原，那么通常通过保留在支持物上来鉴定抗体文库成员。从支持物中回收保留的展示文库成员并对其进行分析。分析可以包括扩增和在类似或不类似条件下的后续选择。例如，阳性选择和阴性选择可以交替。该分析还可以包括确定多肽组分的氨基酸序列和纯化多肽组分用于详细表征。
有许多本领域已知的常规方法来鉴定和分离能够结合本文所述的靶抗原的抗体，这些常规方法包括噬菌体展示、酵母展示、核糖体展示或哺乳动物展示技术。在一些实施例中，mRNA展示可以用于分离抗nectin4抗体。参见以下实例1。
遗传工程化抗体(如人源化抗体)、嵌合抗体、单链抗体和双特异性抗体可以经由例如常规重组技术来产生。在一个实例中，编码特异于靶抗原的单克隆抗体的DNA可使用常规程序(例如，通过使用能够特异性地结合编码单克隆抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)来容易地分离和测序。一旦分离，可以将DNA置于一种或多种表达载体中，然后将这些表达载体转染到宿主细胞中，如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或不产生免疫球蛋白的骨髓瘤细胞，以在重组宿主细胞中获得单克隆抗体的合成。参见例如PCT公开号WO 87/04462。然后可以修饰DNA，例如通过用人重链和轻链恒定结构域的编码序列代替同源小鼠序列，Morrison等人,(1984)《美国国家科学院院刊》81:6851，或者通过将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列与免疫球蛋白编码序列共价地连接。
可以使用本领域熟知的方法来表征遵循本领域熟知和本文所述的方法获得的抗体。例如，一种方法是鉴定抗原结合的表位，或进行“表位作图”。有许多本领域已知的方法用于对蛋白质上表位的位置进行作图和表征，这些方法包括求解抗体-抗原复合物的晶体结构、竞争测定、基因片段表达测定和基于合成肽的测定，如例如Harlow和Lane,《抗体技术实验指南(Using Antibodies,a Laboratory Manual)》，纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社，1999的第11章中所描述的。在附加的一实例中，表位作图可以用于确定抗体结合的序列。表位可以是线性表位，即包含在单一段氨基酸中，或通过氨基酸的三维相互作用形成的构象表位，其不一定包含在单一段(一级结构线性序列)中。可以分离或合成(例如，重组)不同长度(例如，至少4至6个氨基酸长)的肽，并且将其用于与抗体的结合测定。在另一实例中，抗体结合的表位可以在系统性筛选中通过使用衍生自靶抗原序列的重叠肽并确定抗体的结合来确定。根据基因片段表达测定，随机地或通过具体的遗传构建而将编码靶抗原的开放阅读框片段化，并且确定表达的抗原片段与待测试的抗体的反应性。例如，可以通过PCR产生基因片段，然后在存在放射性氨基酸的情况下在体外转录这些基因片段并将其翻译成蛋白质。然后通过免疫沉淀和凝胶电泳来确定抗体与放射性标记的抗原片段的结合。还可以通过使用展示在噬菌体颗粒表面上的随机肽序列的大文库(噬菌体文库)来鉴定某些表位。
替代地，可以在简单的结合测定中测试重叠肽片段的限定文库与测试抗体的结合。在附加的一实例中，可以执行抗原结合结构域的诱变，结构域交换实验和丙氨酸扫描诱变以鉴定表位结合所需的、足够的和/或必要的残基。例如，可以使用靶抗原的突变体来执行结构域交换实验，其中nectin4的各种片段已经被来自密切相关但抗原性不同的蛋白质(如肿瘤坏死因子受体家族的另一成员)的序列替换(与其交换)。通过评定抗体与突变体nectin4的结合，可以评定特定抗原片段对抗体结合的重要性。
替代地，可以使用已知结合相同的抗原的其它抗体来执行竞争测定，以确定抗体是否与其它抗体结合相同的表位。竞争测定是本领域技术人员熟知的。
在一些实例中，如本文公开的抗nectin4抗体或包含其的多特异性蛋白质复合物可以通过如下例示的重组技术来制备。
可以将编码如本文所述的抗nectin4抗体的重链和轻链的核酸或编码如本文还公开的多特异性蛋白质复合物的多种多肽的核酸克隆到一个表达载体中，每个核苷酸序列与合适的启动子操作地连接。在一个实例中，编码重链和轻链或多种多肽的核苷酸序列中的每一个与不同的启动子可操作地连接。替代地，编码核苷酸序列可以与单个启动子可操作地连接，使得重链和轻链均由相同的启动子表达。必要时，可以在重链和轻链编码序列之间插入内部核糖体进入位点(IRES)。
在一些实例中，将编码抗体或多特异性蛋白质复合物的两条或更多条链的核苷酸序列克隆到两个或更多个载体中，该两个或更多个载体可以引入到相同或不同的细胞中。当两条或更多条链在不同的细胞中表达时，它们中的每一条可以从表达其的宿主细胞中分离，并且分离的多条链可以混合并在允许形成抗体或多特异性蛋白质复合物的合适的条件下进行温育。
通常，可以使用本领域已知的方法将编码抗体或多特异性蛋白质复合物的一条链或所有链的核酸序列克隆到合适的表达载体中，该表达载体与合适的启动子可操作地连接。例如，核苷酸序列和载体可以在合适的条件下与限制酶接触以在每个分子上产生互补端部，这些互补端部可以彼此配对并用连接酶连接在一起。替代地，可以将合成的核酸连接子连接到基因的末端。这些合成连接子含有对应于载体中的特定限制位点的核酸序列。表达载体/启动子的选择将取决于用于产生抗体的宿主细胞的类型。
多种启动子可以用于表达本文所述的抗体，包括但不限于巨细胞病毒(CMV)中间早期启动子、病毒性LTR，如劳氏肉瘤病毒LTR、HIV-LTR，HTLV-1LTR、猿猴病毒40(SV40)早期启动子、大肠杆菌lac UV5启动子和单纯疱疹tk病毒启动子。
也可以使用可调控启动子。此类可调控启动子包括使用作为转录调控因子以调控携带lac操纵子的哺乳动物细胞启动子的转录的来自大肠杆菌的lac阻遏物的那些[Brown,M.等人,《细胞(Cell)》，49:603-612(1987)]、使用四环素阻遏物(tetR)的那些[Gossen,M.和Bujard,H.,《美国国家科学院院刊》89:5547-5551(1992)；Yao,F.等人,《人类基因治疗(Human Gene Therapy)》，9:1939-1950(1998)；Shockelt,P.等人,《美国国家科学院院刊》92:6522-6526(1995)]。其它系统包括使用雌二醇、RU486、联苯酚米乐甾酮或雷帕霉素的FK506二聚体、VP16或p65。诱导系统可以从英杰公司(Invitrogen)、Clontech和阿瑞雅德公司(Ariad)获得。
可以使用包括具有操纵子的阻遏物的可调控启动子。在一个实施例中，来自大肠杆菌的lac阻遏物可以充当转录调节因子来调控携带lac操纵子的哺乳动物细胞启动子的转录[M.Brown等人,《细胞》，49:603-612(1987)；Gossen和Bujard(1992)；M.Gossen等人,《美国国家科学院院刊》，89:5547-5551(1992)]将四环素阻遏物(tetR)与转录激活物(VP16)组合以产生tetR-哺乳动物细胞转录激活物融合蛋白tTa(tetR-VP 16)，其具有衍生自人巨细胞病毒(hCMV)主要立即早期启动子的携带tetO的最小启动子以产生控制哺乳动物细胞中基因表达的tetR-tet操纵子系统。在一个实施例中，使用四环素诱导开关。当四环素操纵子正确地位于CMVIE启动子的TATA元件的下游时，单独的四环素阻遏物(tetR)，而不是tetR-哺乳动物细胞转录因子融合衍生物，可以充当有效的反式调节因子来调控哺乳动物细胞中的基因表达(Yao等人,《人类基因治疗》，10(16):1392-1399(2003))。该四环素诱导开关的一个特别的优点是它不需要使用四环素阻遏物-哺乳动物细胞反式激活物或阻遏物融合蛋白质，其在某些情况下可能对细胞有毒(Gossen等人,《美国国家科学院院刊》，89:5547-5551(1992)；Shockett等人,《美国国家科学院院刊》，92:6522-6526(1995))，以实现其可调控效果。
附加地，载体可以含有例如以下中的一些或全部：选择标记基因，如用于在哺乳动物细胞中选择稳定或瞬时转染子的新霉素基因；用于高水平转录的来自人CMV的立即早期基因的增强子/启动子序列；用于mRNA稳定性的来自SV40的转录终止和RNA加工信号；SV40多瘤病毒复制起点和用于适当附加型复制的ColE1；内部核糖体结合位点(IRES)、多功能多克隆位点；以及用于有义和反义RNA的体外转录的T7和SP6 RNA启动子。用于产生含有转基因的载体的合适载体和方法是本领域熟知且可获得的。
可以用于实践本文所述的方法的聚腺苷酸化信号的实例包括但不限于人胶原I聚腺苷酸化信号、人胶原II聚腺苷酸化信号和SV40聚腺苷酸化信号。
可以将包含编码任何抗体或多特异性蛋白质复合物的核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)引入合适的宿主细胞中以用于产生抗体。宿主细胞可以在适合抗体、多特异性复合物或其任何多肽链表达的条件下培养。此类抗体、蛋白质复合物或其多肽链可以经由常规方法(例如，亲和力纯化)由培养的细胞(例如，从细胞或培养上清液)回收。如果必要的话，抗体或蛋白质复合物的多肽链可以在允许产生抗体的合适的条件下温育合适的时间段。
在一些实施例中，用于制备本文所述的抗体或多特异性蛋白质复合物的方法涉及重组表达载体，该重组表达载体编码如本文所述的抗nectin抗体的重链和轻链，以及任选的第二抗体的链和/或细胞因子的链。可以通过常规方法，例如磷酸钙介导的转染将重组表达载体引入合适的宿主细胞(例如，dhfr-CHO细胞)。可以选择阳性转化体宿主细胞并将其在允许形成抗体或多特异性蛋白质复合物的两条或更多条多肽链表达的合适的条件下培养，抗体或多特异性蛋白质复合物可以从细胞或培养基中回收。必要时，从宿主细胞回收的两条或更多条链可以在允许形成抗体或多特异性蛋白质复合物的合适的条件下温育。
在一个实例中，提供两种重组表达载体，一种编码抗nectin4抗体的重链，并且另一种编码抗nectin4抗体的轻链。替代地，提供两种或更多种重组表达载体，其各自编码如本文公开的多特异性蛋白质复合物的一条链。可以通过常规方法(例如磷酸钙介导的转染)将两种或更多种重组表达载体中的每一种引入合适的宿主细胞(例如，dhfr-CHO细胞)中。替代地，可以将每种表达载体引入合适的宿主细胞中。可以选择阳性转化体并在允许抗体的多肽链表达的合适的条件下培养。当将两种或更多种表达载体导入相同的宿主细胞时，其中产生的抗体或多特异性蛋白质复合物可以从宿主细胞或从培养基中回收。如果必要的话，可以从宿主细胞或从培养基中回收多肽链，然后在允许形成抗体或蛋白质复合物的合适的条件下温育。当将两种或更多种表达载体引入不同的宿主细胞时，可以从对应宿主细胞或从对应培养基中回收它们中的每一种。然后可以将两条或更多条多肽链在适合形成抗体或多特异性蛋白质复合物的条件下温育。
标准分子生物学技术用于制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞并从培养基中回收抗体。例如，一些抗体可以用蛋白质A或蛋白质G偶联基质通过亲和力层析来分离。
编码抗nectin4抗体的重链、轻链或两者的任何核酸，或者编码如本文所述的多特异性蛋白质复合物的多种多肽的核酸、含有其的载体(例如，表达载体)；以及包含载体的宿主细胞都在本公开的范围内。
III.抗Nectin4抗体或包含其的多特异性蛋白质复合物的应用
本文公开的任何抗nectin4抗体和多特异性蛋白质复合物可以用于治疗、诊断和/或研究目的，所有这些都在本公开的范围内。
药物组合物
如本文所述的抗体和多特异性蛋白质复合物，以及编码核酸或核酸组、包含其的载体，或包含载体的宿主细胞可以与药学上可接受的载体(赋形剂)混合以形成用于治疗靶疾病的药物组合物。“可接受的”意指载体必须与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害。药学上可接受的赋形剂(载体)包括本领域熟知的缓冲液。参见例如，《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》第20版(2000)，利平科特威廉姆斯与怀特公司(LippincottWilliams and Wilkins)，编辑K.E.Hoover。
在本发明的方法中将使用的药物组合物可以包含冻干制剂或水溶液形式的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。《雷明顿：药学的科学与实践》第20版(2000)，利平科特威廉姆斯与怀特公司，编辑K.E.Hoover。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且可以包含缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，其包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲二铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，如钠；金属复合物(例如，Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些实例中，本文所述的药物组合物包含含有抗体(或编码核酸)的脂质体，其可以通过本领域已知的方法来制备，如Epstein等人,《美国国家科学院院刊》82:3688(1985)；Hwang等人,《美国国家科学院院刊》77:4030(1980)；以及美国专利第4,485,045号和第4,544,545号中所描述的。具有增强的循环时间的脂质体公开于美国专利第5,013,556号。特别有用的脂质体可以通过反相蒸发方法用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物来生成。将脂质体挤出通过具有限定孔径的过滤器以产生具有所需直径的脂质体。
抗体或编码核酸也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米微胶囊)中或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术是本领域已知的，参见例如，《雷明顿：药学的科学与实践》第20版，麦克出版公司(MackPublishing)(Mack Publishing)(2000)。
在其它实例中，本文所述的药物组合物可以配制成持续释放形式。持续释放制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质是成形制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-甲基丙烯酸-羟乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和7-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)、蔗糖醋酸异丁酸酯，以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
待用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这可以通过例如通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。通常将治疗性抗体组合物置于具有无菌入口的容器中，例如具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
本文所述的药物组合物可以是单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂，或栓剂，用于口服、肠胃外或直肠施用，或通过吸入或吹入施用。
为了制备固体组合物，如片剂，可以将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有本发明化合物或其非毒性的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得可以容易地将该组合物细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂组合物细分成含有从0.1至约500mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。可以对新组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式将其复合以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是前者上的包膜形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
合适的表面活性剂具体地包括非离子型活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇(例如，TweenTM 20、40、60、80或85)和其它脱水山梨糖醇(例如，SpanTM 20、40、60、80或85)。具有表面活性剂的组合物将方便地包含0.05至5％的表面活性剂，并且可以为0.1至2.5％。应理解，如果必要的话，可以加入其它成分，例如甘露醇或其它药学上可接受的载体。
合适的乳液可以使用市售脂肪乳液来制备，如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM。可以将活性成分溶解在预混合的乳液组合物中，或者替代地可以将其溶解在油(例如，大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，并且在与磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合时形成乳液。应理解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调节乳液的张力。合适的乳液通常含有至多20％的油，例如5至20％。脂肪乳液可以包含0.1至1.0μm，特别是0.1至0.5μm的脂肪滴，并且具有在5.5至8.0范围内的pH。
乳液组合物可以是通过将抗体与IntralipidTM或其组分(大豆油、卵磷脂、甘油和水)混合而制备的那些。
用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，组合物通过口服或鼻呼吸途径来施用以用于局部或全身效果。
在优选地无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置呼吸，或者雾化装置可以附接到面罩、帐篷或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送制剂的装置施用溶液、悬浮液或粉末组合物，优选地经口或经鼻施用。
治疗性应用
为了实践本文公开的方法，可以经由合适的途径将有效量的本文所述的药物组合物施用于需要治疗的受试者(例如人)，该合适的途径如静脉内施用(例如作为推注或通过一段时间内的连续输注)、通过肌内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、吸入或局部途径。用于液体制剂的市售喷雾器可以用于施用，其包括喷射喷雾器和超声喷雾器。液体制剂可以直接雾化，并且冻干粉末可以在重构后雾化。替代地，可以使用碳氟化合物制剂和定量吸入器将如本文所述的抗体气溶胶化，或将其作为冻干和研磨粉末吸入。
待通过本文所述的方法治疗的受试者可以是哺乳动物，更优选地是人。哺乳动物包括但不限于农场动物、运动动物、宠物、灵长类动物、马、狗、猫、小鼠和大鼠。需要治疗的人受试者可以是患有、处于风险患有或疑似患有以携带nectin4+疾病细胞为特征的靶疾病/病症的人患者。此类靶疾病/病症的实例包括癌症，例如包含nectin4+癌细胞的癌症。这些实例包括但不限于乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肺癌或头颈癌。
可以通过常规医学检查，例如实验室测试、器官功能性测试、CT扫描或超声来鉴定患有靶癌症的受试者。在一些实施例中，待通过本文所述的方法治疗的受试者可以是已经历或正经历抗癌治疗(例如，化学治疗、放射治疗、免疫治疗或手术)的人癌症患者。
疑似患有此类靶疾病/病症中的任一种的受试者可能表现出该疾病/病症的一种或多种症状。处于患有疾病/病症风险中的受试者可以是具有该疾病/病症的一种或多种风险因素的受试者。
如本文所用，“有效量”是指单独或与一种或多种其它活性剂组合给予受试者治疗效果所需的每种活性剂的量。确定抗体或蛋白质复合物的量是否会实现治疗效果对于本领域技术人员将是显而易见的。如本领域技术人员所认识到的，有效量根据所治疗的特定病状、病状的严重程度、个别患者参数(包括年龄、身体条件、大小、性别和体重)、治疗的持续时间、并行疗法的性质(如果有的话)、施用的具体途径和健康从业者的知识和专业知识内的相似因素而变化。这些因素是本领域普通技术人员熟知的，并且仅通过常规实验即可解决。通常优选使用个别组分或其组合的最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。
经验上的考虑，如半衰期，通常将有助于确定剂量。例如，与人免疫系统相容的抗体，如人源化抗体或完全人抗体，可以用于延长抗体的半衰期和防止抗体被宿主的免疫系统攻击。可以在治疗过程中确定和调整施用频率，并且施用频率通常但不一定基于靶疾病/病症的治疗和/或抑制和/或减轻和/或延迟。替代地，抗体的持续连续释放制剂可能是适当的。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。
在一个实例中，如本文所述的抗体的剂量可以在已给予一次或多次抗体施用的个体中凭经验来确定。给予个体递增剂量的激动剂。为了评定激动剂的功效，可以遵循疾病/病症的指标。
通常，对于如本文所述的任何抗体或包含其的多特异性蛋白质复合物的施用，初始候选剂量可以是约2mg/kg。出于本公开的目的，取决于以上提及的因素，典型的日剂量可以在从约0.1μg/kg至3μg/kg、从约0.1μg/kg至30μg/kg、从约0.1μg/kg至300μg/kg、从约0.1μg/kg至3mg/kg、从约0.1μg/kg至30mg/kg、从约0.1μg/kg至100mg/kg或更大中的任一个的范围内。对于若干天或更长的重复施用，这取决于病状，持续治疗直至出现所需症状抑制或者直至实现足够的治疗水平以缓解靶疾病或病症，或其症状。示范性给药方案包含施用约2mg/kg的初始剂量，接着是约1mg/kg抗体的每周维持剂量，或者接着是每隔一周约1mg/kg的维持剂量。然而，其它给药方案可能是有用的，这取决于从业者希望实现的药代动力学衰减模式。例如，设想每周给药1至4次。在一些实施例中，可以使用从约3μg/mg至约2mg/kg(如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg，以及约2mg/kg)的给药。在一些实施例中，给药频率为每周一次、每2周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次，或每10周一次；或者每月一次、每2个月一次，或每3个月一次，或更长时间一次。该治疗的进展容易通过常规技术和测定来监测。给药方案(包括使用的抗体或蛋白质复合物)可以随时间变化。
在一些实施例中，对于正常体重的成人患者，可以施用从约0.3至5.00mg/kg的剂量。在一些实例中，如本文所述的抗nectin4抗体或包含其的多特异性蛋白质复合物的剂量可以是10mg/kg。特定给药方案(即剂量、时间和重复)将取决于特定个体和该个体的病史，以及个别药剂的特性(如药剂的半衰期和本领域熟知的其它考虑因素)。
出于本公开的目的，如本文所述的抗体或包含其的蛋白质复合物的适当剂量将取决于所采用的特异性抗体、抗体和/或非抗体肽(或其组合物)、疾病/病症的类型和严重程度、是否是出于预防或治疗目的而施用抗体、先前治疗、患者的临床病史和对激动剂的应答，以及主治医师的判断。通常，临床医生将施用抗体，直到达到实现所需结果的剂量。在一些实施例中，该所需结果是肿瘤微环境中抗肿瘤免疫应答的增加。确定剂量是否会产生所需结果的方法对于本领域技术人员而言是明显的。一种或多种抗体的施用可以是连续的或间歇的，这取决于例如接受者的生理状况、施用的目的是治疗性的还是预防性的，以及技术人员已知的其它因素。抗体或包含其的蛋白质复合物的施用可以在预选的时间段内基本上是连续的，或者可以是一系列间隔剂量，例如在发展靶疾病或病症之前、期间或之后。
如本文所用，术语“治疗”是指将包括一种或多种活性剂的组合物应用于或施用于患有靶疾病或病症、疾病/病症的症状，或朝着疾病/病症的倾向的受试者，其目的是治好、治愈、缓解、缓和、改变、补救、减轻、改善或影响病症、疾病的症状，或朝着疾病或病症的倾向。
缓解靶疾病/病症包括延迟疾病的发展或进展，或者降低疾病严重性或延长生存期。缓解疾病或延长生存期不一定需要有疗效的结果。如本文所用，“延迟”靶疾病或病症的发展意指推迟、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或延缓疾病的进展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病史和/或被治疗的个体。“延迟”或缓解疾病的发展或者延迟疾病的发作的方法是当与不使用该方法相比时，降低在给定时间范围内发展疾病的一种或多种症状的可能性和/或降低在给定时间范围内症状的程度的方法。此类比较通常基于临床研究，使用足以给出统计学显著结果的许多受试者。
疾病的“发展”或“进展”意指疾病的初始临床表现和/或随后的进展。可以使用本领域熟知的标准临床技术来检测和评定疾病的发展。然而，发展也指不可检测的进展。出于本公开的目的，发展或进展是指症状的生物学过程。“发展”包括发生、复发和发作。如本文所用，靶疾病或病症的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。
根据待治疗疾病的类型或疾病的部位，可以使用药物领域普通技术人员已知的常规方法向受试者施用药物组合物。该组合物还可以经由其它常规途径来施用，例如口服施用、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、直肠施用、经鼻施用、经面颊施用、阴道施用或经由植入式贮库施用。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。附加地，可以经由可注射的储库途径向受试者施用该组合物，如使用1个月、3个月或6个月的储库可注射或可生物降解的材料和方法。在一些实例中，眼内或玻璃体内施用药物组合物。
可注射组合物可以含有各种载体，如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和多元醇(甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射，可以通过滴注方法来施用水溶性抗体，由此输注含有抗体和生理学上可接受的赋形剂的药物制剂。生理上可接受的赋形剂可以包括例如5％右旋糖、0.9％盐水、林格氏溶液或其它合适的赋形剂。肌肉内制剂，例如抗体的合适的可溶性盐形式的无菌制剂，可以溶解在药物赋形剂中并施用，药物赋形剂如注射用水、0.9％盐水或5％葡萄糖溶液。
在一个实施例中，经由位点特异性或靶向局部递送技术施用抗体。位点特异性或靶向局部递送技术的实例包括抗体的各种可植入储库来源或局部递送导管(如输注导管、留置导管或针导管)、合成移植物、外膜包裹物、分流器和支架或其它可植入装置、位点特异性载体、直接注射或直接应用。参见例如，PCT公开号WO 00/53211和美国专利第5,981,568号。
也可以使用含有反义多核苷酸、表达载体或亚基因组多核苷酸的治疗组合物的靶向递送。受体介导的DNA递送技术描述于例如Findeis等人,《生物技术趋势(TrendsBiotechnol.)》(1993)11:202；Chiou等人,《基因疗法：直接基因转移的方法的应用(GeneTherapeutics:Methods And Applications Of Direct Gene Transfer)》(J.A.Wolff,编辑)(1994)；Wu等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》(1988)263:621；Wu等人,《生物化学杂志》(1994)269:542；Zenke等人,《美国国家科学院院刊》，(1990)87:3655；Wu等人,《生物化学杂志》(1991)266:338。
含有多核苷酸(例如，编码本文所述的抗体的那些)的治疗组合物以约100ng至约200mg的DNA范围施用，用于在基因治疗方案中局部施用。在一些实施例中，在基因治疗方案期间还可以使用约500ng至约50mg、约1μg至约2mg、约5μg至约500μg，以及约20μg至约100μg的DNA或更多的浓度范围。
本文所述的治疗多核苷酸和多肽可以使用基因递送载体来递送。该基因递送载体可以是病毒或非病毒来源的(一般参见Jolly,《癌症基因治疗(Cancer Gene Therapy)》(1994)1:51；Kimura,《人类基因治疗(Human Gene Therapy)》(1994)5:845；Connelly,《人类基因治疗》(1995)1:185；以及Kaplitt,《自然遗传学(Nature Genetics)》(1994)6:148)。可以使用内源哺乳动物启动子或异源启动子和/或增强子来诱导此类编码序列的表达。编码序列的表达可以是组成型的或调控型的。
用于递送所需多核苷酸并在所需细胞中表达的基于病毒的载体是本领域熟知的。示范性基于病毒的载体包括但不限于重组逆转录病毒(参见例如，PCT公开号WO 90/07936；WO 94/03622；WO 93/25698；WO 93/25234；WO 93/11230；WO 93/10218；WO 91/02805；美国专利第5,219,740号和第4,777,127号；GB专利第2,200,651号；以及EP专利第0 345 242号)、基于甲病毒属的载体(例如，辛德比斯(Sindbis)病毒载体、塞姆利基(Semliki)森林病毒(ATCC VR-67；ATCC VR-1247)、罗斯河(Ross River)病毒(ATCC VR-373；ATCC VR-1246)和委内瑞拉马脑炎病毒(ATCC VR-923；ATCC VR-1250；ATCC VR 1249；ATCC VR-532))，以及腺相关病毒(AAV)载体(参见例如，PCT公开号WO 94/12649、WO 93/03769；WO 93/19191；WO94/28938；WO 95/11984和WO 95/00655)。也可以采用如Curiel,《人类基因治疗》(1992)3:147中描述的与灭活腺病毒连接的DNA的施用。
也可以采用非病毒递送载体和方法，该非病毒递送载体和方法包括但不限于与杀伤的腺病毒单独连接或未连接的聚阳离子缩合DNA(参见例如，Curiel,《人类基因治疗》(1992)3:147)；配体连接的DNA(参见例如，Wu,《生物化学杂志》(1989)264:16985)；真核细胞递送载体细胞(参见例如，美国专利第5,814,482号；PCT公开号WO 95/07994；WO 96/17072；WO 95/30763；以及WO 97/42338)以及核电荷中和或与细胞膜融合。也可以采用裸DNA。示范性裸DNA引入方法描述于PCT公开号WO 90/11092和美国专利第5,580,859号。可以用作基因递送载体的脂质体描述于美国专利第5,422,120号；PCT公开号WO 95/13796；WO94/23697；WO 91/14445；以及EP专利第0524968号中。附加的方法描述于Philip,《分子细胞生物学》(1994)14:2411，并且描述于Woffendin,《美国国家科学院院刊》，(1994)91:1581。
本文所述的方法中使用的特定给药方案(即剂量、时间和重复)将取决于特定受试者和该受试者的病史。
在一些实施例中，可以将多于一种的抗体或抗体与另一合适的治疗剂的组合施用于需要治疗的受试者。抗体也可以与用于增强和/或补充药剂效力的其它药剂联合使用。
靶疾病/病症的治疗功效可以通过本领域熟知的方法来评定。
诊断应用
本文公开的任何抗nectin4抗体可以用于使用常规方法检测和定量生物样品中的nectin4水平或nectin+细胞水平，该常规方法例如本领域技术人员已知的任何免疫组织学方法(参见例如，Jalkanen等人,《细胞生物学杂志》101:976-985(1985)；Jalkanen等人,《细胞生物学杂志》105:3087-3096(1987))。可以用于检测nectin4表达的其它基于抗体的方法包括免疫测定，如酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫沉淀或蛋白质印迹。本文在别处更详细地描述了合适的测定。
术语“生物样品”意指从个体、细胞系、组织培养物或其它可能表达nectin4的细胞来源获得的任何生物样品。用于从哺乳动物获得组织活检和体液的方法是本领域熟知的。
为执行本文公开的方法，可以使如本文公开的任何抗nectin4抗体与意思含有如本文公开的靶抗原(例如人nectin4蛋白或nectin4+细胞)的样品接触。通常，术语“接触(contacting)”或“接触(in contact)”是指本文公开的抗nectin4抗体与疑似含有靶抗原的样品在足以在抗nectin4抗体和样品中的靶抗原(如果有的话)之间形成复合物的合适的条件下暴露合适的时间段。由此形成的抗体-抗原复合物，如果有的话，可以经由常规方法来确定。温育后检测这种抗体-抗原复合物指示样品中存在靶抗原。当需要时，可以对抗体-抗原复合物的量进行定量，该量指示样品中靶抗原的水平。
在一些实例中，如本文所述的抗nectin4抗体可以缀合到可检测标记，该可检测标记可以是能够直接或间接释放可检测信号的任何试剂。这种可检测信号的存在或信号的强度指示样品中存在靶抗原或靶抗原的量。替代地，特异于抗nectin4抗体或特异于靶抗原的次级抗体可以在本文公开的方法中使用。例如，当该方法中使用的抗nectin4抗体是全长抗体时，该次级抗体可以结合抗nectin4抗体的恒定区。在其它情况下，该次级抗体可以结合靶抗原的表位，该靶抗原的表位不同于抗nectin4抗体的结合表位。本文公开的任何次级抗体可以缀合到可检测标记。
本领域已知的任何合适的可检测标记可以在本文所述的测定方法中使用。在一些实施例中，可检测标记可以是直接释放可检测信号的标记。这些实例包括荧光标记或染料。荧光标记包含荧光团，其是可以在光激发时再发射光的荧光化学化合物。荧光标记的实例包括但不限于呫吨衍生物(例如，荧光素、罗丹明、俄勒冈绿、曙红和德克萨斯红)、花菁衍生物(例如，花菁、吲哚菁、氧杂菁、硫羰花菁和部花菁)、方酸菁衍生物和环取代的方酸菁(例如，Seta和Square染料)、方酸菁轮烷衍生物(如SeTau染料)、萘衍生物(例如，丹酰和prodan衍生物)、香豆素衍生物、噁二唑衍生物(例如，吡啶基噁唑、硝基苯并噁二唑和苯并噁二唑)、蒽衍生物(例如，蒽醌，包括DRAQ5、DRAQ7和CyTRAK Orange)、芘衍生物(如级联蓝(cascade blue))、噁嗪衍生物(例如，尼罗红、尼罗蓝、甲酚紫和噁嗪170)、吖啶衍生物(例如，原黄素、吖啶橙和吖啶黄)、芳基次甲基衍生物(例如，金胺、结晶紫和孔雀石绿)，以及四吡咯衍生物(例如，卟吩、酞菁和胆红素)。染料可以是包含发色团的分子，该发色团负责染料的颜色。在一些实例中，可检测标记可以是异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)、生物素、别藻蓝蛋白(APC)或Alexa488。
在一些实施例中，可检测标记可以是间接释放可检测信号的分子，例如经由将试剂转化成直接释放可检测信号的产物。在一些实例中，这种可检测标记可以是能够从无色底物产生有色产物的酶(例如，β-半乳糖苷酶、HRP或AP)。
IV.用于治疗疾病的试剂盒
本公开还提供了用于治疗或缓解靶疾病，如本文所述的nectin4+癌症的试剂盒。此类试剂盒可以包括一个或多个容器，该一个或多个容器包含抗nectin4抗体或包含其的多特异性蛋白质复合物，例如本文所述的那些中的任一种。在一些情况下，抗nectin4抗体或包含其的蛋白质复合物可以与第二治疗剂共同使用。
在一些实施例中，该试剂盒可以包含根据本文所述的任何方法使用的说明书。所包括的说明书可以包含对抗nectin4抗体或包含其的蛋白质复合物，以及任选的第二治疗剂的施用的描述，以治疗、延迟发作或缓解如本文所述的靶疾病。试剂盒可以进一步包含基于鉴定该个体是否具有靶疾病来选择适合治疗的个体的描述，例如，应用如本文所述的诊断方法。在其它实施例中，说明书包含对处于靶疾病风险中的个体施用抗体的描述。
涉及使用抗nectin4抗体或包含其的蛋白质复合物的说明书通常包括关于预期治疗的剂量、给药时间表和施用途径的信息。这些容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。在本发明的试剂盒中提供的说明书通常是在标记或包装插页(例如，包括在试剂盒中的纸片)上的书面说明书，但机器可读说明书(例如，在磁或光存储盘上携带的说明书)也是可接受的。
标记或包装插页指示组合物用于治疗、延迟发作和/或缓解疾病，如癌症。可以提供用于实践本文所述的任何方法的说明书。
本发明的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶、罐、柔性包装(例如密封的聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。还设想了与具体装置(如吸入器)、鼻施用装置(例如，雾化器)或输注装置(如微型泵)组合使用的包装。试剂盒可以具有无菌入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。容器还可以具有无菌入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是抗nectin4抗体或包含其的蛋白质复合物，如本文所述的那些。
试剂盒可以任选地提供附加的组分，如缓冲液和解释性信息。通常，试剂盒包含容器和在容器上或与容器相连的标记或包装插页。在一些实施例中，本发明提供包含上述试剂盒内容物的制品。
一般技术
除非另有指示，本公开的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些常规技术都在本领域的技能范围内。此类技术在文献，如《分子克隆实验室指南(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》，第2版(Sambrook等人,1989)，冷泉港出版社；《寡核苷酸合成(Oligonucleotide Synthesis)》(M.J.Gait,编辑，1984)；《分子生物学方法(Methods in Molecular Biology)》胡马纳出版社(Humana Press)；《细胞生物学实验室手册(Cell Biology:A Laboratory Notebook)》(J.E.Cellis,编辑，1989)，美国学术出版社(Academic Press)；《动物细胞培养(AnimalCell Culture)》(R.I.Freshney,编辑，1987)；《细胞和组织培养介绍》(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)普伦姆出版社(Plenum Press)；《细胞和组织培养：实验室程序(Celland Tissue Culture:Laboratory Procedures)》(A.Doyle、J.B.Griffiths和D.G.Newell,编辑，1993-8)约翰·威利父子出版公司《酶学方法(Methods in Enzymology)》(美国学术出版社公司)；《实验免疫学手册》(D.M.Weir和C.C.Blackwell,编辑)；《用于哺乳动物细胞的基因转移载体(Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells)》(J.M.Miller和M.P.Calos,编辑，1987)；《最新分子生物学实验室指南》(F.M.Ausubel等人,编辑，1987)；《PCR：聚合酶链式反应(PCR:The Polymerase Chain Reaction)》，(Mullis等人,编辑，1994)；《最新免疫学实验室指南(Current Protocols in Immunology)》(J.E.Coligan等人,编辑，1991)；《精编分子生物学实验指南(Short Protocols in Molecular Biology)》(威利父子出版公司，1999)；《免疫生物学(Immunobiology)》(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；《抗体(Antibodies)》(P.Finch,1997)；《抗体：实践方法》(D.Catty.,编辑，IRL出版社(IRL Press)，1988-1989)；《单克隆抗体：实用方法》(P.Shepherd和C.Dean,编辑，牛津大学出版社(Oxford University Press)，2000)；《使用抗体：实验室手册》(E.Harlow和D.Lane(冷泉港实验室出版社，1999)；《抗体》(M.Zanetti和J.D.Capra,编辑。哈伍德学术出版商(Harwood Academic Publishers)，1995)；《DNA克隆：实用方法(DNA Cloning:Apractical Approach)》，第I和II卷(D.N.Glover,编辑，1985)；《核酸杂交(Nucleic AcidHybridization)》(B.D.Hames和S.J.Higgins,编辑，1985)；《转录和翻译(Transcriptionand Translation)》(B.D.Hames和S.J.Higgins,编辑，1984)；《动物细胞培养(Animal CellCulture)》(R.I.Freshney,编辑，1986)；《固定化细胞和酶(Immobilized Cells andEnzymes)》(IRL出版社，1986)；以及B.Perbal,《分子克隆实用指南(A practical Guide ToMolecular Cloning)》(1984)；F.M.Ausubel等人(编辑)中得到了充分解释。
在没有进一步详细说明的情况下，相信本领域技术人员基于以上描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下具体实施例应解读为仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。本文引用的所有出版物出于本文引用的目的或主题通过引用并入。
实例1：抗Nectin4抗体的发现
该实例描述了抗nectin4抗体的分离和表征。
(a)scFv mRNA展示筛选和选择
应用体外mRNA展示技术以用于从大小为约1012-13的天然人scFv文库中鉴定Nectin4结合物。简言之，首先将含有完全人抗体重链和轻链可变结构域的DNA文库转录成mRNA文库，然后通过嘌呤霉素连接子进行共价偶联将该mRNA文库翻译成mRNA-scFv融合文库，类似于US US6258558B1中报道的程序，其相关公开内容通过引用并入以用于本文引用的主题和目的。首先用人IgG(阴性蛋白质)反向选择融合文库以除去非特异性结合物，随后针对重组Nectin4-Fc融合蛋白质进行选择。将得到的结合物捕获在蛋白质G磁珠上。为了富集对细胞表面Nectin4具有特异性结合活性的scFv，选择针对稳定过表达Nectin4的CHO细胞系的抗体以捕获Nectin4结合物，这些Nectin4结合物用文库特异性引物通过PCR扩增得到进一步富集。执行5轮选择以生成高度富集的Nectin4结合池以用于进一步筛选。
(b)抗Nectin4抗体的鉴定和表征
5轮选择后，将Nectin4富集的scFv文库克隆到细菌周质表达载体pET22b中，并将其转化到TOP 10感受态细胞中。C末端标签和6xHis标签与scFv分子融合用于纯化和分析检测目的。汇集来自TOP 10细胞的克隆，并且制备小量制备DNA，后续将其转化到细菌RosettaII菌株中用于表达。挑选单个克隆，使其在96孔板中生长并用0.1mM IPTG诱导。在30℃下诱导16至24小时后，收集上清液用于测定以鉴定抗Nectin4抗体。
开发了Nectin4结合筛选ELISA用于鉴定个别抗Nectin4 scfv抗体。简言之，分别用在1x PBS中的最终浓度为2ug/mL的人Fc、人Nectin4-Fc固定384孔板，每孔总体积为25uL。将板在4℃下温育过夜，随后用每孔80uL的superblock封闭缓冲液封闭1小时。将25uL上清液加入到Fc和人Nectin4固定的孔中并在振荡下温育1小时。通过加入25uL在1x PBST中以1:5000稀释的抗Flag HRP来检测Nectin4结合。在各步骤之间，将板在板洗涤器中用1xPBST洗涤3次。然后用20uL的TMB底物使板显影5分钟并通过加入20uL的2N硫酸使其终止。在OD450 nm Biotek板读取器上读板，并且用Excel柱状图分析结合和选择性。对其中Nectin4靶结合超过人Fc>2倍的克隆进行DNA测序。产生独特的克隆并将其纯化用于进一步表征。
(c)大肠杆菌中的scFv抗体产生
从甘油储备板中挑选特定的抗Nectin4克隆并使其在具有透气膜的Thomson 24-孔板中生长过夜成5mL培养物。除非另有说明，否则该培养物和下文所述的所有后续培养物在37℃下生长并将其在加入100ug/mL羧苄青霉素和34ug/mL氯霉素的Terrific BrothComplete(其中还加入了1:5,000稀释度的消泡剂-204)中以225RPM振荡。然后该过夜的起始培养物用于接种较大的培养物，将起始培养物以1:100稀释到指定的生产培养物中并使其生长直到OD600在0.5至0.8之间。此时，用最终浓度为0.1mM的IPTG诱导该培养物，并将其在30℃下温育过夜。第二天，将培养物以5,000x g离心30分钟以使细胞沉淀，并且然后将上清液通过0.2um灭菌PES膜过滤灭菌。
为了纯化，每1mL过滤的上清液使用3uL GE Ni琼脂糖凝胶Excel树脂。使用一次性10mL或20mL BioRad Econo-Pac柱。用至少20柱体积(CV)的缓冲液A(1xPBS，pH7.4，其中加入额外NaCl至500mM)来平衡树脂。经过滤灭菌的上清液通过重力流进行纯化，或将流速控制到1mL/分钟，或在相同的填充树脂床上倾倒两次。然后用以下缓冲液来洗涤柱：10CV缓冲液A、20CV缓冲液B(1xPBS，pH7.4，额外NaCl至500mM，以及30mM咪唑)。如果需要的话，使用两种Detox缓冲液以除去内毒素(作为任选的步骤)。对于250mL表达培养物纯化，依次用20CV缓冲液C(1xPBS，pH.4，额外NaCl至500mM，1％Tx114)、20CV缓冲液D(1x PBS，pH7.4，额外NaCl至500mM，1％Tx100+0.2％TNBP)和40CV缓冲液E(1xPBS，pH7.4，额外NaCl至500mM)来洗涤抗体结合柱。用洗脱缓冲液F(1xPBS，pH7.4，额外NaCl至500mM，以及500mM咪唑)以总共六级分(0.5CV预洗脱，5x 1CV洗脱)来洗脱蛋白质。在Bradford测定(100ul稀释的Bradford溶液+10ul样品)上对这些级分进行试验。汇集具有亮蓝色的级分。通过A280延伸系数来测量蛋白质浓度。SDS-PAGE凝胶分析纯化抗体的纯度。在一些情况下，进行Tm移位热稳定性测定以测量纯化的抗体的热稳定性。
(d)经由ELISA评定scFv抗体与Nectin4的结合
开发了ELISA测定以确定抗Nectin4抗体的EC50。简言之，用在1x PBS中的最终浓度为2ug/mL的人Nectin4-Fc固定384孔板，每孔总体积为25uL。将板在4℃下温育过夜，随后用每孔80uL的superblock封闭缓冲液封闭1小时。纯化的抗Nectin4 scFvs从200nM连续滴定2倍。将25uL加入到人Nectin4固定的孔中并在振荡下温育1小时。通过加入25uL在1x PBST中以1:5000稀释的抗Flag HRP来检测Nectin4结合。在各步骤之间，将板在板洗涤器中用1xPBST洗涤3次。然后用20uL的TMB底物使板显影5分钟并通过加入20uL的2N硫酸使其终止。在OD450 nm Biotek板读取器上读板，然后在Prism 8.1软件中进行绘制。计算EC50值并将其示于下表1中。
表1.经由ELISA的示范性抗Nectin4抗体对Nectin4的结合活性
克隆 Nectin4结合ELISA EC50(nM)
2020EP034-H09 11.84
2020EP034-B09 5.07
2020EP034-E01 阳性
2020EP47-F02 阳性
2021EP030-B10 阳性
2021EP030-C11 290.6
2021EP030-D06 0.57
2021EP030-E10 26.59
2021EP030-F02 2.97
2021EP030-H06 6.87
2021EP029-C04 0.857
2021EP032-D10 8.76
2021EP032-E06 0.412
(e)经由表面等离子体共振(SPR)评定scFv抗体与Nectin4的结合
已经通过SPR技术用Biacore T200评定了抗Nectin4 scFv的动力学分析。用第2.0版Biacore T200控制软件来进行测定。将抗人Fc抗体固定在CM5传感器芯片的流动池1和2上。对于每个循环，在抗hFc传感器芯片上的1xHBSP缓冲液中，将1ug/mL的人Nectin4-Fc蛋白质以10ul/分钟的流速捕获在流动池2上60秒。将连续稀释2倍的HIS标签纯化的抗Nectin4 scFv以30ul/分钟的流速注射到参考流动池1和捕获Nectin4-Fc的流动池2上150秒，随后洗涤300秒。然后用抗体再生缓冲液(GE)以30ul/分钟的流速再生流动池30秒。在96孔板中每个抗Nectin4 scFv测定从300至0nM的8个浓度点。用第3.0版Biacore T200评估软件分析scFv与Nectin4蛋白质结合的动力学。特异性结合应答单元来源于从捕获Nectin4的流动池2减去与参考流动池1的结合。计算所选scfv抗体的Kon、Koff和KD值，并将其示于下表2中。
表2.示范性抗Nectin4抗体的动力学分析
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(f)经由荧光激活细胞分选术(FACS)来评定scFv抗体与细胞表面Nectin4的结合
CHO细胞(ATCC)用pCMV6-进入载体中的编码具有C末端标签和Myc标签的全长人Nectin4的构建体转染。G418药物选择过程产生表达Nectin4靶点的细胞的多克隆耐药池。平行地，生成空载体转染的亲本系作为阴性对照。通过FACS来分选表达Nectin4靶点的细胞以产生Nectin4靶点表达多克隆池。在G418药物选择下扩增该池。然后执行单细胞分选，随后执行进一步药物选择以形成克隆细胞系。通过FACS筛选克隆系的Nectin4表达。然后将高表达Nectin4细胞系用于筛选和测定。
为了确定抗Nectin4 scFv是否结合表达Nectin4的细胞，将200nM纯化的抗Nectin4 scFv抗体在完全培养基中稀释，并将其与Nectin4/CHO和CHO细胞在96孔板中在冰上温育1小时。将细胞在4℃下以1200rpm离心5分钟以除去一级抗体。然后每孔用200uL完全培养基洗涤细胞一次。通过加入100uL稀释的次级抗体，用预混合的抗His生物素链霉亲和素Alexa fluor 647检测样品并将其在4℃下在黑暗中温育30分钟。将样品在4℃下以1200rpm离心5分钟，并且每孔用200uL的1x PBS洗涤两次。在200uL的1x PBS中重构样品并在Attune NxT细胞仪上读数。通过绘制结合到阴性细胞系和靶细胞系两者上的抗Nectin4scFvs的重叠直方图的Attune NxT软件完成了分析。计算示范性scFv抗体结合细胞表面Nectin4的EC50值，并将其示于下表3中。
表3.对细胞表面Nectin4的结合活性
实例2：IGG形式的抗NECTIN4抗体的表征
将实例1中分离的scFv抗体的可变VH区和VL区分别与人重链IgG1主链和轻链λ主链的恒定构架序列融合，以生成抗Nectin4 IgG抗体。
(a)对Nectin4的结合活性
开发了ELISA测定以确定示范性抗Nectin4 IgG抗体的EC50。简言之，用在1x PBS中的最终浓度为2ug/mL的带有人Nectin4-HIS标签的重组蛋白质固定384孔板，每孔总体积为25uL。将板在4℃下温育过夜，随后用每孔80uL的superblock封闭缓冲液封闭1小时。纯化的抗Nectin4 IgG的滴定以从200nM连续稀释2倍开始，将25uL加入到人Nectin4固定的孔中并在振荡下温育1小时。通过加入25uL在1x PBST中以1:5000稀释的抗hFc HRP来检测Nectin4结合。在各步骤之间，将板在板洗涤器中用1XPBST洗涤3次。然后用20ul的TMB底物使板显影5分钟并通过加入20ul的2N硫酸使其终止。在OD450 nm Biotek板读取器上读板，然后在Prism 8.1软件中进行绘制。下表4示出了经由ELISA的测试的IgG抗体对人、小鼠和猴nectin4蛋白质的EC50值。
表4.经由ELISA的对各种物种的Nectin4的结合活性
已经通过SPR技术用Biacore T200评定了抗Nectin4 IgG的动力学分析。用第2.0版Biacore T200控制软件来进行测定。对于每个循环，在蛋白质A传感器芯片上的1xHBSP缓冲液中，将1ug/mL的抗hNectin4-IgG以10ul/分钟的流速捕获在流动池2上60秒。将连续稀释2倍的带有hNectin4-HIS标签的蛋白质以30ul/分钟的流速注射到参考流动池1和捕获抗Nectin4 IgG的流动池2上150秒，随后洗涤300秒。然后用甘氨酸(pH2)以30ul/分钟的流速再生流动池60秒。在96孔板中每个抗Nectin4 IgG测定从100至0nM的8个浓度点。用第3.0版Biacore T200评估软件来分析抗Nectin4 IgG结合Nectin4蛋白质的动力学。特异性结合应答单元来源于从捕获抗体的流动池2减去与参考流动池1的结合。下表5示出了抗Nectin4IgG抗体通过SPR的结合动力学。
表5.示范性抗Nectin4 IgG抗体的动力学分析
抗体 构建体对 Kon Koff KD(nM)
2020EP034-H09 EP298/EP288 NA NA NA
2020EP034-B09 EP299/EP289 1.221E+5 1.797E-4 1.472E-9
2020EP034-E01 EP296/EP286 3.704E+4 4.058E-4 4.058E-4
2020EP47-F02 EP544/EP545 NA NA NA
(b)对细胞表面Nectin4的结合活性
将200nM纯化的抗Nectin4 IgG抗体在完全培养基中稀释，并将其与Nectin4/CHO和CHO细胞在96孔板中在冰上温育1小时。将细胞在4℃下以1200rpm离心5分钟以除去一级抗体。然后每孔用200uL完全培养基洗涤细胞一次。通过加入100uL稀释的次级抗体，用抗hFc Alexa fluor 647检测样品并将其在4℃下在黑暗中温育30分钟。将样品在4℃下以1200rpm离心5分钟，并且每孔用200uL的1x PBS洗涤两次。在200uL的1x PBS中重构样品并在Attune NxT细胞仪上读数。通过绘制结合到阴性细胞系和靶细胞系上的BCMA蛋白质的重叠直方图的Attune NxT软件完成了分析。下表6列出了抗Nectin4 IgG抗体结合表达Nectin4的CHO细胞的EC50值。
表6.抗Nectin4 IgG抗体与细胞表面Nectin4的结合
抗体 构建体对 经由FACS的EC50(nM)
2020EP034-H09 EP298/EP288 NA
2020EP034-B09 EP299/EP289 0.0062
2020EP034-E01 EP296/EP286 0.017
2020EP47-F02 EP544/EP545 0.125*
(c)抗Nectin4 IgG抗体与表达Nectin4的细胞的结合
使用Quantum Simply Cellular试剂盒(Bangs Laboratories 18102405-1)来表征表达Nectin4的细胞系。在37℃下将CHOK1、CHOK1/Nectin4、A549、HT29、HT1376、HCC1500、T47D接种在96孔板中1小时。将细胞用100uL的1X PBS洗涤一次并在37℃下用100uL/孔的Zombie可固定活力染料(Zombie Fixable Viability Dyes)染色30分钟。在4℃下将样品以1200rpm离心5分钟并用100uL流动缓冲液洗涤两次。在RT下通过用23.75uL流动缓冲液稀释的1.25uL的Human TrueStain FcXTM(Fc受体封闭溶液)来将样品封闭10分钟。用1X PBS以1:100稀释人Nectin-4 PE-缀合的抗体(R&D system FAB2659P)。然后将样品用50uL/孔的人Nectin-4 PE-缀合的抗体染色并将其在4℃下在黑暗中温育1小时。为了生成标准曲线，将人Nectin-4 PE-缀合的抗体与1滴Quantum Simply Cellular在4℃下在黑暗中温育1小时。将样品在4℃下以1200rpm离心5分钟，并且每孔用200uL流动缓冲液洗涤两次。将样品在200uL流动缓冲液中重构并在Attune NxT细胞仪上读数。通过Attune NxT软件完成了分析。使用通过Quantum Simply Cellular试剂盒生成的标准曲线，基于用人Nectin-4 PE-缀合的抗体染色的每种细胞类型的MFI计算每种细胞系的受体数量。通过FACS分析评定了单一浓度的EP458/EP378/EP289对那些细胞的结合活性。(-)_指示无结合。+++、++和+分别代表强、中和低结合活性。参见下表7。
表7.不同细胞系上Nectin4受体的数量
(d)抗Nectin4 IgG抗体的ADCC活性
用Promega ADCCBioreporter测定试剂盒测试示范性抗Nectin4抗体的ADCC活性。简言之，将30,000个Nectin4/CHO靶细胞铺板在白色底部平坦的96孔测定板上并在37℃下温育过夜。按照制造商的方案，在ADCC测定缓冲液中将抗体从200nM连续稀释3倍。除去靶细胞的上清液。将与25uL抗体稀释液混合的25uL的ADCC测定缓冲液加入到细胞的每个孔。将细胞在室温下温育1小时，然后加入效应细胞。按照制造商的方案解冻效应细胞，并且将25uL效应细胞铺板到每个靶细胞/抗体混合物。将板在37℃下温育16小时。第二天，将样品在室温下平衡30分钟，并且然后加入75uL室温Bio-glow试剂，并在室温下在黑暗中振荡温育30分钟。根据制造方案制备Bio-glow试剂。在Biotek Neo2板读取器上利用发光读取该板，并且在Prism 8.0上用图表表示数据。图1示出了抗Nectin4单克隆抗体对Nectin4/CHO细胞的ADCC活性。EP034-B09和EP034-E01的EC50值分别是1.16nM和1.43nM。
实例3：多特异性抗体的构建
选择小鼠和人源化抗CD3 OKT3抗体和人源化SP34抗体的scFv序列以生成抗Nectin4和抗CD3双特异性抗体。为了生成单价抗Nectin4/抗CD3双特异性抗体，将抗CD3抗体的相应序列直接与人IgG1的恒定CH2和CH3区融合。引入S354C、T366W和K409A突变(Wei等人,Oncotarget，2017；Xu等人,mAbs，2015)以制备作为杵分子的链。将S354C、Y349C、T366S、L368A、F405K、Y407V突变(Wei等人,Oncotarget，2017；Xu等人,mAbs，2015)引入抗Nectin4抗体的重链以生成臼分子。为了生成二价抗Nectin4/抗CD3双特异性抗体，将S354C、T366W和K409A突变引入作为杵分子的抗Nectin4抗体的重链。
用(G4S)2连接子将抗CD3的scfv序列的N末端与恒定CH1的C末端连接，并且其C末端直接连接到抗Nectin4重链的恒定铰链的N末端。将S354C、Y349C、T366S、L368A、F405K、Y407V突变引入这样的分子以生成臼分子。在一些情况下，T细胞刺激受体的配体(如ICOS、4-1BB、CD80、CD86)的细胞外结构域与抗CD3抗体融合以生成三特异性抗体。在另一情况下，将IL2分子与上述臼分子的C末端融合以产生抗Nectin4和IL2融合双特异性或者单价或二价抗Nectin4/抗CD3和IL2融合三特异性抗体。引入杵分子和臼分子中的L234A、L235A和P329G突变以消除补体结合和Fc-γ依赖性抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应(Lo等人,JBC 2017)。
在一些情况下，双特异性形式中抗CD3 scFv的HCDR2或HCDR3中的所选氨基酸被突变为丙氨酸残基，以便进一步微调scFv对CD3的结合活性。特别地，EP500克隆用作模板以分别生成EP695、EP696和EP697。
然后将编码整个上述设计序列的DNA与针对哺乳动物细胞表达而优化的密码子合成，并将其亚克隆到pCDNA3.4(英杰公司)。图2A至2E示出了双特异性抗体的示范性设计，其任选地包含细胞因子部分。
实例4：抗NECTIN4/CD3双特异性抗体的表征
(a)对Nectin4的结合活性的ELISA分析
开发了ELISA测定以确定抗Nectin4/CD3双特异性抗体的EC50。简言之，用在1x PBS中的最终浓度为2ug/mL的人CD3E或带有Nectin4 HIS标签的蛋白质固定384孔板，每孔总体积为25uL。将板在4℃下温育过夜，随后用每孔80uL的superblock封闭缓冲液封闭1小时。纯化的抗Nectin4/CD3从100nM连续滴定3倍。将25uL加入到人Nectin4/CD3固定的孔中并在振荡下温育1小时。通过加入25uL在1x PBST中以1:10000稀释的抗人HRP来检测CD3E或Nectin4结合。在各步骤之间，将板在板洗涤器中用1XPBST洗涤3次。然后用20ul的TMB底物使板显影5分钟并通过加入20ul的2N硫酸使其终止。在OD450 nm Biotek板读取器上读板，然后在Prism 8.1软件中进行绘制以计算EC50。下表8示出了经由ELISA的双特异性抗体对Nectin4和CD3E的结合活性。
表8.对Nectin4和CD3的结合活性ζ
抗体 Nectin4结合的EC50(nM) CD3E结合的EC50(nM)
EP369/EP370/EP289 0.019 0.005
EP456/EP370/EP289 0.014 弱
EP457/EP378/EP289 0.033 弱
EP458/EP378/EP289 0.21 0.011
EP499/EP378/EP289 0.025 NA
EP500/EP378/EP289 0.022 NA
(b)经由FACS与细胞表面抗原结合
已经通过FACS评定了双特异性抗体对Nectin4的结合活性。将Nectin4/CHONectin4细胞以100,000个细胞/孔铺板在50μL完全培养基的96孔板中。将细胞在37℃下静置1小时。抗Nectin4/CD3从50nM连续滴定3倍。将50μL加入到细胞中并在振荡下温育1小时。用流动缓冲液洗涤样品一次。将样品与在完全培养基中以1:1000稀释的次级Ab 100μLAlexa Fluor 647山羊抗人IgG(Jackson ImmunoResearch 109-606-170)在4℃下温育1小时。用流动缓冲液洗涤样品一次。将样品用每孔100μL的Zombie可固定活力染料(1:800稀释度)染色，并在室温下在黑暗中温育30分钟。将样品以1200rpm离心5分钟并用200uL流动缓冲液洗涤一次。在200uL流动缓冲液中重构样品并在Attune NxT细胞仪上读数。使用Prism软件确定Nectin4结合的EC50值。使用类似的方法确定抗体对癌细胞系T47D和HT1376的结合活性。
已经通过FACS评定了抗体与CD3的接合。将Jurkat细胞以100,000个细胞/孔铺板在具有50μL完全培养基的96孔板中。抗Nectin4/CD3抗体从20nM连续滴定3倍。将50μL加入到细胞中并在室温下振荡温育1小时。用流动缓冲液洗涤样品一次。将样品与在完全培养基中以1:1000稀释的100uL Alexa647山羊抗人IgG(Jackson ImmunoResearch 109-606-170)在4℃下温育1小时。用流动缓冲液洗涤样品一次。将样品用每孔100uL的Zombie可固定活力染料(1:800稀释度)染色，并在室温下在黑暗中温育30分钟。将样品以1300rpm离心5分钟并用200uL流动缓冲液洗涤一次。在200uL流动缓冲液中重构样品并在Attune NxT细胞仪上读数。使用Prism 8.1软件计算CD3结合的EC50值。
下表9示出了示范性双特异性抗体对细胞表面nectin4和CD3的结合活性。
表9.对细胞表面抗原的结合活性
(c)通过SPR的结合动力学
已经通过SPR技术用Biacore T200评定了针对CD3E和Nectin4的示范性抗Nectin4/CD3双特异性抗体的动力学分析。用第2.0版Biacore T200控制软件来进行测定。对于每个循环，在蛋白质A传感器芯片上的1xHBSP缓冲液中，将1ug/mL的抗hNectin4/CD3抗体以10ul/分钟的流速捕获在流动池2上60秒。将连续稀释2倍的带有CD3E-HIS或hNectin4-HIS标签的蛋白质以30ul/分钟的流速注射到参考流动池1和捕获抗Nectin4/CD3双特异性抗体的流动池2上150秒，随后洗涤300秒。然后用甘氨酸(pH2)以30μl/分钟的流速再生流动池60秒。在96孔板中每个抗Nectin4 IgG测定从100nM至0nM(CD3E-HIS)或从300nM至0nM(Nectin4-HIS)的8个浓度点。用第3.0版Biacore T200评估软件来分析抗Nectin4/CD3双特异性抗体结合CD3E和Nectin4蛋白质的动力学。特异性结合应答单元来源于从捕获抗体的流动池2减去与参考流动池1的结合。下表10列出了动力学结果。ND意指未确定。NA意指数据不可用。
表10.示范性抗Nectin4/CD3双特异抗体的结合动力学
(d)抗Nectin4 IgG抗体的内化
执行内化测定以观察抗nectin4抗体的内化。简言之，将CHOK1/Nectin4和CHOK1细胞以每孔5,000个细胞置于50uL细胞培养基的96孔板中。用2.3mL完全培养基稀释200uLZenonTMpHrodoTMiFL红色标记的Fab片段(英杰公司，Z25612)以制备4X Zenon工作溶液。用完全培养基稀释抗Nectin4/CD3抗体以制备最终浓度为4.5nM的4X抗体工作溶液。将25uL的4X Zenon工作溶液与25μL的4X抗体工作溶液在室温下温育5分钟。然后将50uL的ZenonpHrodo标记的抗体加入到含有细胞的96孔板的每个孔中。将样品以500xg离心5分钟并将其置于Cytation 5细胞成像多模式读取器中。抗Nectin4 HA22抗体用作参考。每4小时拍摄图像并测量图像的汇合度以进行分析。图4示出了抗Nectin4单克隆抗体对Nectin4/CHOK1细胞的内化活性。
(e)NFAT报告基因测定
在上述Jurkat细胞NFAT报告基因测定(普洛麦格公司(Promega)，J1250)中检验抗Nectin4/CD3双特异性抗体在激活免疫细胞中的活性。结果示于下表11中。
表11.免疫细胞激活活性
抗体 NFAT报告基因EC50(nM)
EP369/370/289 0.0038
EP456/370/289 0.1021
EP457/378/289 0.169
EP458/378/289 0.0004
EP499/378/289 0.0014
EP500/378/289 NA
(f)体外细胞毒性T淋巴细胞活性
通过癌细胞杀伤测定来执行抗Nectin4/CD3抗体的体外细胞毒性T淋巴细胞活性。使用EasySepTM人泛T细胞分离试剂盒从两个独立供体的LRS克隆中分离泛T细胞。将泛T细胞以25,000个细胞/孔铺板在处于25μL具有5％FBS的无酚红RPMI中的黑色96孔板中。抗Nectin4/CD3抗体从50nM连续滴定3倍。将50μL抗体与T细胞混合并在37℃下温育1小时。以5:1的E:T比率，将T47D RFP细胞以5,000个细胞/孔(25μL无酚红培养基)加入到样品中。将板以500xg离心5分钟。使用Cytation 5细胞成像多模式读取器每4小时拍摄图像，并且测量图像的汇合度以分析细胞的活力。
图5A和5B示出了EP457/EP378/EP289(25nM)对PBMC中Nectin4阳性MCF7和T47D细胞系的E:T比率癌细胞杀伤活性。图5C示出了EP458/EP378/EP289(2.5nM)对PBMC中Nectin4阳性T47D细胞系的E:T比率癌细胞杀伤活性。图5D和图5E示出了不同浓度的EP458/EP378/EP289、EP695/EP378/EP289、EP696/EP378/EP289和EP697/EP378/EP289对PBMC中Nectin4阳性T47D细胞系的E:T比率(5:1)癌细胞杀伤活性。EP697/EP378/EP289丧失了其癌症杀伤活性，这与其不能结合CD3细胞一致。尽管EP695/EP378/EP289和EP696/EP378/EP289保留了它们的肿瘤杀伤活性，但活性明显低于EP458/EP378/EP289的活性。
EC50值提供于下表12和13中。
表12.针对PBMC的CTL测定中的EC50值
抗体 EC50
EP457/378/289 1.08nM
EP458/378/289 1.4pM
表13.针对T47D癌细胞的CTL测定中的EC50值
Ab EC50(pM)
EP458/378/289，PBMC 4.7
EP458/378/289，T细胞 6.4
PADCEV，PBMC -
PADCEV，T细胞 -
还发现了双特异性抗体以诱导细胞因子释放，如IFNγ和TNFα释放。图6A和6B。
实例5：抗体产生
使抗Nectin4单克隆抗体在自由式系统(free style system)(英杰公司)中的ExpiHEK293-F细胞中瞬时表达，其中重链和轻链的质粒DNA的比率为1:2。在收获前使细胞生长5天。通过离心收集上清液并通过0.2μm的PES膜来过滤。通过MabSelect PrismA蛋白质A树脂(GE医疗(GE Health))来纯化抗体。用100mM Gly(pH 2.5)+150mM NaCl洗脱该蛋白质，并用20mM柠檬酸盐(pH 5.0)+300mM NaCl快速中和。然后通过Superdex 20016/600柱来进一步纯化抗体。汇集单体峰级分并将其浓缩。最终纯化的蛋白质具有低于10EU/mg的内毒素并被保存在20mM组氨酸(pH 6.0)+150mM NaCl中。
根据标准方案，将抗Nectin4/抗CD3和抗Nectin4/抗CD3/IL-2三特异性抗体产生、相应的IgG1主链形式的“杵”和“臼”构建体转染到自由式系统(英杰公司)中的ExpiHEK293-F细胞。在收获前使细胞生长5天。通过离心收集上清液并通过0.2μm的PES膜来过滤。通过MabSelect PrismA蛋白质A树脂(GE医疗(GE Health))来纯化抗体。用100mM Gly(pH 2.5)+150mM NaCl洗脱该蛋白质，并用20mM柠檬酸盐(pH 5.0)+300mM NaCl快速中和。然后通过Superdex 200Increase 16/600柱来进一步纯化抗体。汇集单体峰级分并将其浓缩。最终纯化的蛋白质具有低于10EU/mg的内毒素并被保存在1xPBS缓冲液中。
实例6：抗体-细胞因子蛋白质复合物及其表征
包含抗nectin4部分和白介素-2(IL-2)部分的蛋白质复合物，或包含抗nectin4部分、抗CD3部分和IL-2部分的蛋白质复合物是遵循常规实践或本文提供的公开内容而构建的。此类蛋白质复合物的示范性形式在图2A至2E和图3A至3F中提供。如下所述研究蛋白质复合物的生物活性。
(a)通过ELISA确定的结合活性
执行ELISA以确定抗Nectin4/CD3/IL2蛋白质复合物的EC50。简言之，用在1x PBS中的最终浓度为2ug/mL的带有人Nectin4-HIS标签的重组蛋白质固定384孔板，每孔总体积为25uL。将板在4℃下温育过夜，随后用每孔80uL的superblock封闭缓冲液封闭1小时。纯化的抗Nectin4/CD3/IL2的滴定以从25nM连续稀释3倍开始，将25uL加入到人Nectin4固定的孔中，并在振荡下温育1小时。通过加入25uL在1x PBST中以1:10000稀释的抗hFc HRP来检测Nectin4结合。在各步骤之间，将板在板洗涤器中用1XPBST洗涤3次。然后用20μl的TMB底物使板显影5分钟并通过加入20ul的2N硫酸使其终止。在OD450 nm Biotek板读取器上读板，然后在Prism 8.1软件中进行绘制。应用类似的SPR方法以测量蛋白质复合物与Nectin4、CD3E和IL2受体的结合。下表14列出了经由ELISA的各种蛋白质复合物的EC50值。
表14.抗Nectin4/CD3/IL2复合物的结合活性
蛋白质复合物 经由ELISA的EC50(nM)
EP369/371/289 0.016
EP369/379/289 0.042
EP378/379/289 0.022
EP034-B09，mAb 0.061
(b)通过FACS与Jurkat细胞结合
使用上述类似的方法分别测量抗Nectin4/CD3/IL-2复合物对CHO/Nectin4和Jurkat细胞的结合活性。下表15示出了结合的EC50值。
表15.对Jurkat细胞的结合活性
*ND：无结合
“-”:未确定
(c)通过NFAT报告基因测定确定的Jurkat细胞激活
用含有萤火虫荧光素酶基因的Jurkat细胞系培养靶细胞，该萤火虫荧光素酶基因处于稳定整合到Jurkat细胞中的NFAT应答元件的控制下。该细胞系也已经通过各种TCR激活剂证实了对T细胞激活的应答。该报告细胞系已被设计用来在50uL培养基的96孔板中以15,000个细胞/孔来监测T细胞激活以及抑制。24小时后，抗nectin/CD3 Ab以具有3倍稀释度的1nM起始浓度加入孔中。温育1小时后，加入30,000个细胞/孔的Jurkat细胞，并将板置于37℃下的温育器中24小时。从温育器中取出该板，在室温下放置15分钟。向每个测定孔加入150uL的Bio-GloTM试剂。将样品在室温下温育30分钟。在OD450 nm Biotek板读取器上读板，然后在Prism 8.1软件中进行绘制以计算EC50值，EC50值在下表16中提供。
表16.Jurkat细胞激活活性
蛋白质复合物 EC50((nM)
EP378/379/289 -
EP369/371/289 0.009
EP369/379/289 0.044
(d)p-STAT5激活
从两个单独供体的LRS克隆中分离人PBMC，并将其以250,000个细胞/孔铺板在90μL培养基的96孔板中。将细胞在37℃下静置1小时。用处于10倍浓度的人IL2-Fc wt和工程化IL2-Fc突变体在10μL中在37℃下刺激细胞20分钟。将刺激的PBMC立即固定、透化，针对细胞谱系标记(CD3、CD56、CD4、CD8、FOXP3)和p-STAT5对其染色并在Attune流式细胞仪上将其可视化。CD8+T细胞被定义为CD3+CD56-CD4-CD8+。NK细胞被定义为CD3-CD56+。T调控细胞被定义为CD3+CD56-CD4+CD8-FOXP3+。确定p-STAT5+细胞的％，并相对于每次IL2滴定用图表表示。结果示于图7A至7D中。
(e)体外细胞毒性T淋巴细胞活性
使用与上述相同的方案确定三特异性抗体和抗Nectin4/IL2抗体的T细胞介导的癌细胞杀伤活性。图8A示出了癌细胞杀伤活性的剂量依赖性曲线。只有携带抗CD3的蛋白质复合物显示出癌细胞杀伤活性。图8B示出了由如所指示的蛋白质复合物诱导的IFNγ释放。
实例7：抗Nectin4/CD3抗体的体内肿瘤生长抑制活性
在6至8周龄雌性Hu-HSC(M-NSG)小鼠的右胁腹区皮下注射在50％基质胶中的5×106个HT-29细胞。当平均肿瘤大小达到大约100mm3的体积并且当肿瘤可触知时，开始实验性治疗。用5ug人抗Nectin4抗体EP458/EP378/EP289或同种型对照处理小鼠20天。每周两次测量肿瘤体积和体重。图9A和9B示出了与载体组相比，EP458/EP378/EP289抑制超过50％的肿瘤生长。
序列表1：示范性抗Nectin4抗体
/>
/>
/>
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/>
序列表2：用于双特异性抗体的抗体-IL2蛋白质复合物的多肽
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其它实施例
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合方式组合。本说明书中公开的每个特征可以由用于相同、等同或类似目的的替代特征来替代。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是等同或类似特征的一般系列的实例。
根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其它实施例也在权利要求内。
等效物
虽然在本文中已经描述和说明了若干发明实施例，但是本领域普通技术人员将容易地想到用于执行功能和/或获得结果和/或本文所述的一个或多个优点的各种其它手段和/或结构，并且此类变化和/或修改中的每一个被认为在本文所述的发明实施例的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和构型都是示范性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或构型将取决于使用本发明教导的具体应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本文所述的具体发明实施例的许多等同物。因此，应理解，前述实施例仅以实例的方式呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，可以以不同于具体描述和所要求保护的方式来实践发明实施例。本公开的发明实施例涉及本文所述的每个个别特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不相互矛盾的话，则两个或更多个此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合包括在本公开的发明范围内。
如本文所定义和使用的所有定义应理解为控制字典定义、通过引用并入的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义。
本文公开的所有参考文献、专利和专利申请均通过引用并入，就其各自所引用的主题而言，在一些情况下其可以涵盖文献的整体。
除非明确地相反指示，否则如本文在说明书和权利要求中所用的不定冠词“一(a)”和“一个(an)”应理解为意指“至少一个”。
如本文在说明书和权利要求中所用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素中的“任一者或两者”，即在一些情况下结合地存在而在其它情况下分离地存在的元素。与“和/或”一起列出的多个元素应当以相同的方式来解读，即如此结合的元素中的“一个或多个”。除了由“和/或”条款具体标识的元素之外，可以任选地存在其它元素，无论这些元素与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言(如“包含”)使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施例中可以仅指A(任选地包括除B以外的元素)；在另一实施例中，仅指B(任选地包括除A以外的元素)；在又一实施例中，指A和B两者(任选地包括其它元素)等。
如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项时，“或”或“和/或”应被解释为包括性的，即包括多个元素或元素列表中的至少一个，但也包括多于一个，并且任选地包括附加的未列出项。仅明确地相反指示的术语，如“…中的仅一个”或“…中的确切一个”，或当在权利要求中使用时“由…组成”将是指包括多个元素或元素列表中的确切一个元素。通常，如本文所用的术语“或”应仅解释为当在排他性术语之前时指示排他性替代(即，“一个或另一个但不是两者”)，如“任一者”、“…中的一个”、“…中的仅一个”或“…中的确切一个”。当在权利要求中使用时，“基本上由…组成”应具有在专利法领域中使用的普通含义。
如本文在说明书和权利要求书中所用，关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自元素列表中的任何一个或多个元素的至少一个元素，但不一定包括元素列表内具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中元素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的元素列表内具体标识的元素之外的元素可以任选地存在，而不管这些元素与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一实施例中，“A和B中的至少一者”(或等效地“A或B中的至少一者”，或等效地“A和/或B中的至少一者”)可以是指至少一者(任选地包括多于一者)，A，其中不存在B(并且任选地包括除B以外的元素)；在另一实施例中，指至少一者(任选地包括多于一个)，B，其中不存在A(并且任选地包括除A以外的元素)；在又一实施例中，指至少一者(任选地包括多于一者)，A；以及指至少一者(任选地包括多于一者)，B(并且任选地包括其它元素)等。
还应理解，除非明确地相反指示，否则在本文所要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不必限于叙述该方法的步骤或动作的顺序。
序列表
<110> 艾佩斯瑞生物制药公司（ELPIS BIOPHARMACEUTICALS）
<120> 抗NECTIN4抗体和包含其的多特异性蛋白质复合物
<130> 112139-0044-7006WO00
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 63/216,276
<151> 2021-06-29
<160> 172
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 2
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
Gly Ser Gly Thr Leu Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 4
<211> 101
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile
1 5 10 15
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly
20 25 30
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
35 40 45
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
50 55 60
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
65 70 75 80
Gly Ser Gly Thr Leu Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
85 90 95
Val Thr Val Ser Ser
100
<210> 5
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 5
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gly Thr Leu Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Pro
130 135 140
Arg Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 6
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 7
Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 8
Ser Ser Asn Ser Gly Asp Tyr Ala Asp Val Val
1 5 10
<210> 9
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 9
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Thr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Asn Ser Gly Asp
85 90 95
Tyr Ala Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 10
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 10
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly
20 25 30
Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp
35 40 45
Ile Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Val Ile Thr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser
100 105 110
Asn Ser Gly Asp Tyr Ala Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
145 150 155 160
Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp
165 170 175
Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln
180 185 190
Ser Asn Asn Lys Tyr Pro Arg Thr Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro
195 200 205
Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu
210 215 220
Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
225 230 235
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 11
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 12
Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 13
Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 15
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr
65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Pro Arg Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 16
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val His
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 17
Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 18
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Val
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<210> 19
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 19
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
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Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
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Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 235
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 20
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val
20 25 30
Ala Pro Gly Lys Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly
35 40 45
Ser Lys Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
50 55 60
Leu Val Ile Tyr Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg
65 70 75 80
Leu Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg
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Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser
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Ser Ser Asp His Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
115 120 125
Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
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Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
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Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
165 170 175
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
180 185 190
Lys Tyr Pro Arg Thr Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp
195 200 205
Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr
210 215 220
Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
225 230 235
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 21
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 22
Gly Met Trp Val Pro Ser Ile Thr Met Ile Val Gly Gly Gly Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 23
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Met Trp Val Pro Ser Ile Thr Met Ile Val Gly Gly Gly
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 24
<211> 478
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 24
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Met Trp Val Pro Ser Ile Thr Met Ile
115 120 125
Val Gly Gly Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Pro Arg Thr Leu Gly Cys Leu
165 170 175
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
195 200 205
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
210 215 220
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
225 230 235 240
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
245 250 255
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
260 265 270
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
275 280 285
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
290 295 300
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
305 310 315 320
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
325 330 335
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
340 345 350
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
355 360 365
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
370 375 380
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
385 390 395 400
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
405 410 415
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
420 425 430
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
435 440 445
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
450 455 460
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 25
Arg Ser Ser Glu Ser Leu Leu His Arg Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 26
Met Gly Ser Tyr Arg Ala Ser
1 5
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 27
Met Gln Ala Leu Gln Ser Pro Pro Leu Tyr Thr
1 5 10
<210> 28
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 28
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Met Ser Cys Arg Ser Ser Glu Ser Leu Leu His Arg
20 25 30
Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Val Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Ser Pro Pro Leu Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
Ile Lys
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<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 29
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Met Ser Cys Arg Ser Ser Glu Ser
35 40 45
Leu Leu His Arg Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Val Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Ala Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ala Leu Gln Ser Pro Pro Leu Tyr Thr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Pro Arg Thr Pro Ser Ala Val
130 135 140
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
145 150 155 160
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
165 170 175
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
180 185 190
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
195 200 205
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
210 215 220
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
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Gly Glu Cys
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<211> 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 31
Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Gly Trp Tyr Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Pro Arg Thr Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Trp Tyr Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Gly Val Ser Glu Arg Pro Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Phe Thr Trp Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 37
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Arg Asp Val Gly Gly Tyr
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Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Ser Gly Val Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Thr Gly Ser Arg Ser Ala Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Asp Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
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Phe Thr Trp Val Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<220>
<223> 合成的
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Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 39
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 40
Gln Ala Asn Gln Val Val Pro Pro Arg Thr Ile Pro Trp Ala Lys Pro
1 5 10 15
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20 25
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Pro Arg Thr Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Gln Ala Asn Gln Val Val Pro Pro Arg Thr Ile Pro
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成的
<400> 42
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Tyr Asp Ser Ala Arg Pro Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 44
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Arg Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 45
Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Ala Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Val Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
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Pro Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 5
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<220>
<223> 合成的
<400> 46
Asp Tyr Ala Val Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 47
Phe Ile Glu Ser Lys Pro Tyr Gly Glu Thr Arg Glu Tyr Pro Arg Thr
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Ser Val Arg Gly
20
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Val Val Ala Trp Val Ala Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Asn Pro Gly Arg
1 5 10 15
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65 70 75 80
Ile Ala Tyr Leu Gln Met Asn Gly Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Val
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<220>
<223> 合成的
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Thr Tyr Leu Asn
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<220>
<223> 合成的
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Gly Thr Ser Ala Leu Gln Ser
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<223> 合成的
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<220>
<223> 合成的
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Phe Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Pro Pro
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<223> 合成的
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Ser Ser Ala Val Gln
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 55
Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Glu
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 56
Asp Gly Asp Tyr Asp Ile Glu Gly Ala Leu Asp Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 57
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Lys Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成的
<400> 58
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 61
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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50 55 60
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<211> 5
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 62
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 63
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 64
Ser Gly Thr Met Thr His Leu Lys Gly Glu
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 66
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Glu Ser Leu Leu His Ser
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Ser Arg Pro Val Arg Gly Ala Tyr Tyr
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<223> 合成的
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 72
Arg Ala Ser Gln Ile Val Asn Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 73
Gly Val Ser Asn Leu Gln Val
1 5
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 74
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Arg Tyr Ser
1 5 10
<210> 75
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 75
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Val Asn Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Val Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 76
Ser Tyr Gly Met His
1 5
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<220>
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<400> 77
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 11
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 78
Val Gly Arg Asp Gly Tyr Asn Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 79
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Arg Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp
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Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Lys Val Gly Arg Asp Gly Tyr Asn Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
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Gly Gly Asp Asn Ile Ala Ile Lys Thr Val His
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<213> 人工序列
<220>
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Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
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<223> 合成的
<400> 83
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Ala Ile Lys Thr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val His
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Pro Arg Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Arg Pro Asp
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His Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Arg
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<223> 合成的
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Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val
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Glu Ser
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<223> 合成的
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<223> 合成的
<400> 87
Gln Leu Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
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Arg Pro Arg Thr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr
50 55 60
Ala Val Ser Val Glu Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys
65 70 75 80
Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Pro Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala
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Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Phe Glu Ser Thr Trp Leu Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Ala Asn Asn Tyr Val His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 89
Gln Asp Asn Gln Arg Arg Ser
1 5
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<223> 合成的
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Gln Ser Phe Asp Asn Asn Asn Val Val
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<220>
<223> 合成的
<400> 91
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
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Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Ala Asn Asn
20 25 30
Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Phe Pro Thr Ala Leu
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Ile Tyr Gln Asp Asn Gln Arg Arg Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
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Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn
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Asn Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
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<220>
<223> 合成的
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Asp Leu Ala Ile Val Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn His His Pro
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Arg Ile Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<220>
<223> 合成的
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Leu Ala Ile Val Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn His
100 105 110
His Pro Arg Ile Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
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Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser
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<400> 96
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<400> 97
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Ala Tyr
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu
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Met Ile Asn Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Phe Ser Tyr Ala Gly Ser
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Ala Asp Tyr Gln Trp Val Gly Ala Ile Phe Arg Leu Asn Ala Phe Asp
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Ile
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Ala Asp Tyr Gln Trp Val Gly Ala Ile Phe Arg Leu Asn Ala
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Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
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Pro Arg Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
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<223> 合成的
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Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr
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<223> 合成的
<400> 103
Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Arg Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro
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Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 104
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
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Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
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Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
145 150 155 160
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
165 170 175
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
180 185 190
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
195 200 205
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
210 215 220
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
245 250 255
Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
260 265 270
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys
275 280 285
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
305 310 315 320
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
325 330 335
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
340 345 350
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 361
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 105
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
130 135 140
Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
145 150 155 160
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
165 170 175
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
180 185 190
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
195 200 205
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
210 215 220
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
225 230 235 240
Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
245 250 255
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu
260 265 270
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
275 280 285
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
290 295 300
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
305 310 315 320
Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
325 330 335
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
340 345 350
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 106
<211> 381
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 106
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Glu Met Leu Thr Phe Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
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Asn Phe His Leu Thr Ala Arg Asp Ala Val Asp Asn Met Arg Val Ile
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Ile Gln Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
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Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
145 150 155 160
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
165 170 175
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
180 185 190
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
195 200 205
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
210 215 220
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
245 250 255
Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys
275 280 285
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
305 310 315 320
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
325 330 335
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
355 360 365
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 361
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 107
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Asn Pro Lys Leu Thr Glu Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
165 170 175
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
195 200 205
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
210 215 220
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
275 280 285
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
325 330 335
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
340 345 350
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 108
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 108
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Arg Thr Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
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65 70 75 80
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100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
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Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
130 135 140
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
165 170 175
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
180 185 190
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
210 215 220
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Pro Arg
225 230 235 240
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
245 250 255
Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
260 265 270
Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
275 280 285
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
290 295 300
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
305 310 315 320
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
325 330 335
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485 490 495
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 109
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Arg Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr
20 25 30
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp
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Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
145 150 155 160
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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465 470 475 480
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485
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 110
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1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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305 310 315 320
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 111
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 112
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 113
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 114
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<220>
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<400> 115
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Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu
515 520 525
Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu
530 535 540
Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Thr Ala Arg Asp Ala Val Asp Asn
545 550 555 560
Met Arg Val Ile Ile Gln Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met
565 570 575
Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg
580 585 590
Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
595 600 605
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<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 116
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr
65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Pro Arg Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
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370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val
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Pro Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 118
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser
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<220>
<223> 合成的
<400> 119
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser
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Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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Thr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 121
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys
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Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile
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595 600 605
<210> 122
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 122
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
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210 215 220
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Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
465 470 475 480
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser
485 490 495
Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
500 505 510
Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
515 520 525
Thr Asp Met Leu Thr Phe Lys Phe Ser Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
530 535 540
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
545 550 555 560
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
565 570 575
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
580 585 590
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
595 600 605
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
610 615 620
Thr
625
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<211> 605
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Pro Arg
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
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385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys
465 470 475 480
Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile
485 490 495
Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Asp Met Leu
500 505 510
Thr Phe Lys Phe Ser Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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595 600 605
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 125
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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435 440 445
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 126
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275 280 285
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<220>
<223> 合成的
<400> 127
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<210> 128
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 128
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165 170 175
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180 185 190
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
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420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
465 470 475 480
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser
485 490 495
Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
500 505 510
Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Leu Leu
515 520 525
Thr Asp Met Leu Thr Arg Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
530 535 540
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
545 550 555 560
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
565 570 575
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
580 585 590
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595 600 605
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
610 615 620
Thr
625
<210> 129
<211> 605
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 129
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Pro Arg
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys
465 470 475 480
Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile
485 490 495
Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Leu Leu Thr Asp Met Leu
500 505 510
Thr Arg Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu
515 520 525
Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu
530 535 540
Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn
545 550 555 560
Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met
565 570 575
Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg
580 585 590
Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
595 600 605
<210> 130
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 130
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr
65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Pro Arg Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
465 470 475 480
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser
485 490 495
Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
500 505 510
Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
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Thr Asp Met Leu Thr Phe Lys Phe Ser Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
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Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
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610 615 620
Thr
625
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<211> 605
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 131
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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275 280 285
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys
465 470 475 480
Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile
485 490 495
Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Asp Met Leu
500 505 510
Thr Phe Lys Phe Ser Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu
515 520 525
Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu
530 535 540
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545 550 555 560
Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met
565 570 575
Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg
580 585 590
Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
595 600 605
<210> 132
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 132
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala
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35 40 45
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50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr
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Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
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Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu
165 170 175
Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
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Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp
225 230 235 240
Pro Arg Thr Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
245 250 255
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp
260 265 270
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly
275 280 285
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
290 295 300
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
305 310 315 320
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
325 330 335
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
340 345 350
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
355 360 365
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile
370 375 380
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
405 410 415
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
420 425 430
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
435 440 445
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val
450 455 460
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
465 470 475 480
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
485 490 495
Pro Gly Lys
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<211> 479
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 133
Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
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Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met
145 150 155 160
Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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195 200 205
Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Pro Arg Thr Thr
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Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly
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275 280 285
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475
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<211> 688
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 134
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1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met
20 25 30
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His
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Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr
165 170 175
Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly
180 185 190
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly
210 215 220
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg
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Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
245 250 255
Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys
260 265 270
Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala
275 280 285
Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
290 295 300
Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
305 310 315 320
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu
340 345 350
Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr
355 360 365
Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln
370 375 380
Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys
385 390 395 400
Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Pro Arg Thr
420 425 430
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala
435 440 445
Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
450 455 460
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser
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485 490 495
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515 520 525
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser
645 650 655
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
660 665 670
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
675 680 685
<210> 135
<211> 668
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 135
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
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Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
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50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Pro Arg Thr
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys
180 185 190
Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys
195 200 205
Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His
210 215 220
Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile
225 230 235 240
Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys
245 250 255
Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu
260 265 270
Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr
275 280 285
Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
290 295 300
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305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
325 330 335
Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
420 425 430
Glu Leu Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
435 440 445
Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
450 455 460
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
465 470 475 480
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
485 490 495
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
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Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
530 535 540
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
545 550 555 560
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg
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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly
580 585 590
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
595 600 605
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
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Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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565 570 575
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr
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Ser Pro Gly Lys
625
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 137
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Lys
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<400> 139
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Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
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595 600 605
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
625 630 635
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<211> 616
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 141
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Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
530 535 540
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
545 550 555 560
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
565 570 575
Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
580 585 590
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615
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<211> 497
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 142
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val
20 25 30
Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr
65 70 75 80
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys
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Ser Thr Ala Phe Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly
100 105 110
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Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
145 150 155 160
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
165 170 175
Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser
195 200 205
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Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala
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Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
260 265 270
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg Thr Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
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Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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485 490 495
Lys
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<220>
<223> 合成的
<400> 143
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Phe
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100 105 110
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Met Thr Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Thr Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 144
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
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Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys Ala
340 345 350
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Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
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Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Arg
405 410 415
Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly
420 425 430
Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
435 440 445
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
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530 535 540
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 145
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser
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Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys Ala Arg Trp Gln Asp
325 330 335
Tyr Asp Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser
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530 535 540
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Gly Thr Pro Arg Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
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<220>
<223> 合成的
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Pro Arg
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
225 230 235 240
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Arg Gly Ser Leu Arg Leu Ser
245 250 255
Cys Pro Arg Thr Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp
260 265 270
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
275 280 285
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Pro Arg Thr Ser Val Lys
290 295 300
Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Glu Asn Ala Leu Tyr Leu
305 310 315 320
Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
325 330 335
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp
340 345 350
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
370 375 380
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
385 390 395 400
Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr
405 410 415
Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile
420 425 430
Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
435 440 445
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Pro Arg Thr Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
450 455 460
Pro Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu
465 470 475 480
Trp Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser
485 490 495
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Pro Arg
500 505 510
Thr Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
515 520 525
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
530 535 540
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
545 550 555 560
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
565 570 575
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
580 585 590
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala
595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
645 650 655
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660 665 670
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu
675 680 685
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
690 695 700
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 745
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 154
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
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50 55 60
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Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
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Gly Thr Pro Arg Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
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Pro Lys Ser Cys Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Leu Arg Leu Ser Cys Pro Arg Thr Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Pro Arg
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Thr Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Glu Asn
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Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 725
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 155
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala
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565 570 575
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
580 585 590
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala
595 600 605
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
610 615 620
Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
625 630 635 640
Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
645 650 655
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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Leu Ser Pro Gly Lys
725
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 156
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 157
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
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435 440 445
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 158
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Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
225 230 235
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<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 159
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Arg Asp Val Gly Gly Tyr
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<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 160
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
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Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
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Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Leu Gly Lys
465
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Lys
465
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35 40 45
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
50 55 60
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
65 70 75 80
Gly Ser Gly Thr Leu Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
85 90 95
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
100 105 110
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
115 120 125
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
130 135 140
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
145 150 155 160
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
165 170 175
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
180 185 190
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
195 200 205
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
210 215 220
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
225 230 235 240
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
245 250 255
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
260 265 270
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
275 280 285
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
290 295 300
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
305 310 315 320
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
325 330 335
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
340 345 350
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
355 360 365
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
370 375 380
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
385 390 395 400
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
405 410 415
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
420 425 430
<210> 168
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 168
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Thr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Asn Ser Gly Asp
85 90 95
Tyr Ala Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 169
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 169
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Thr Tyr Asn Ile Gly Trp Tyr Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 170
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 170
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 171
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 171
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Met Trp Val Pro Ser Ile Thr Met Ile Val Gly Gly Gly
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 172
<211> 222
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 172
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Met Ser Cys Arg Ser Ser Glu Ser Leu Leu His Arg
20 25 30
Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Val Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Ser Pro Pro Leu Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
130 135 140
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
145 150 155 160
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
165 170 175
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
180 185 190
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
195 200 205
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220

Claims (50)

1.一种结合Nectin细胞粘附分子4(nectin-4)的分离的抗体，其中所述抗体与参考抗体结合相同的表位或与所述参考抗体竞争结合nectin-4，并且其中所述参考抗体选自由以下组成的组：2020EP034-H09、2020EP034-B09、2020EP034-E01、2020EP47-F02、2021EP030-B10、2021EP030-C11、2021EP030-D06、2021EP030-E10、2021EP030-F02、2021EP030-H06、2021EP029-C04、2021EP032-D10，以及2021EP032-E06。
2.根据权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)，其中所述HC CDR1、所述HC CDR2和所述HC CDR3共同与所述参考抗体的重链CDR至少80％相同；和/或
(b)轻链互补决定区1(LC CDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)，其中所述LC CDR1、所述LC CDR2和所述LC CDR3共同与所述参考抗体的轻链CDR至少80％相同。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的分离的抗体，其中如与所述参考抗体的HC CDR相比，所述抗体的HC CDR共同含有不超过8个氨基酸残基变化；和/或其中如与所述参考抗体的LC CDR相比，所述抗体的LC CDR共同含有不超过8个氨基酸残基变化。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含与所述参考抗体的VH具有至少85％同一性的VH，和/或与所述参考抗体的VL具有至少85％同一性的VL。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体对细胞表面上表达的nectin-4具有小于约25nM的结合亲和力，任选地其中所述结合亲和力小于10nM，并且优选地其中所述结合亲和力小于1nM。
6.根据权利要求1所述的分离的抗体，所述分离的抗体与所述参考抗体包含相同的重链互补决定区(HC CDR)和相同的轻链互补决定区(LC CDR)。
7.根据权利要求6所述的分离的抗体，所述分离的抗体与所述参考抗体包含相同的VH和相同的VL。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是人抗体或人源化抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是单链抗体(scFv)。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是包含至少两种多肽的多链分子。
11.根据权利要求10所述的分离的抗体，其中所述至少两种多肽中的每一种包含Fc片段。
12.一种多特异性抗体，其包含：
结合nectin-4的第一结合部分；以及
结合CD3的第二结合部分。
13.根据权利要求12所述的多特异性抗体，其中所述第一结合部分在权利要求2至7中任一项中阐述。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中所述第一结合部分和/或所述第二结合部分为单链可变片段(scFv)形式。
15.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中所述第一结合部分和/或所述第二结合部分为免疫球蛋白(Ig)形式。
16.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中所述第一结合部分和所述第二结合部分中的一个为scFv形式，并且另一个结合部分为Ig形式。
17.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中：
(i)所述第一结合部分包含第一重链和第一轻链，其中所述第一重链包含第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区，所述第一重链恒定区包含第一Fc片段；并且其中所述第一轻链包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区；并且
(ii)所述第二结合部分包含第二重链和第二轻链，其中所述第二重链包含第二重链可变区(VH)和第二重链恒定区，所述第二重链恒定区包含第二Fc片段；并且
其中所述第二轻链包含第二轻链可变区(VL)和第二轻链恒定区；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
18.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中：
(i)所述第一结合部分包含第一重链、第二重链和轻链，其中所述第一重链包含VH和第一重链恒定区，所述第一重链恒定区包含第一Fc片段，其中所述第二重链包含VH和第二重链恒定区，所述第二重链恒定区包含第二Fc片段，并且其中所述轻链包含VL和轻链恒定区；并且
(ii)所述第二结合部分是scFv片段，所述scFv片段与(i)的所述第一重链或所述第二重链融合，任选地其中所述scFv片段在所述第一Fc片段或所述第二Fc片段和所述VH之间与所述第一重链或所述第二重链融合；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
19.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中：
(i)所述第一结合部分包含第一重链、第二重链和轻链，其中所述第一重链包含VH和第一重链恒定区，所述第一重链恒定区包含第一Fc片段，并且其中所述第二重链包含VH和第二重链恒定区，所述第二重链恒定区包含第二Fc片段，并且其中所述轻链包含VL和轻链恒定区；并且
(ii)所述第二结合部分是仅重链片段(VHH)，所述VHH片段与(i)的所述第一重链或所述第二重链融合，任选地其中所述VHH片段在所述第一Fc片段或所述第二Fc片段和所述VH之间与所述第一重链或所述第二重链融合；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
20.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性抗体，其中：
(i)所述第一结合部分包含第一重链和第一轻链，其中所述第一重链包含第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区，所述第一重链恒定区包含第一Fc片段；并且其中所述第一轻链包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区；并且
(ii)所述第二结合部分是与第二Fc片段融合的scFv片段；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段包含突变，所述突变如相对于野生型对应物而言增强异二聚体化超过增强同二聚体化。
22.根据权利要求21所述的多特异性抗体，其中所述突变是杵臼突变。
23.根据权利要求22所述的多特异性抗体，其中杵突变选自由以下组成的组：S354C、T366W和K409A；并且其中臼突变选自由以下组成的组：S354C、Y349C、T366S、L368A、F405K和Y407V。
24.根据权利要求12至23中任一项所述的多特异性抗体，其进一步包含细胞因子，所述细胞因子任选地是IL-2。
25.根据权利要求24所述的多特异性抗体，其中所述细胞因子与所述第一Fc片段的C末端、所述第二Fc片段的C末端或两者融合。
26.根据权利要求12至23中任一项所述的多特异性抗体，其还包含第三结合部分，所述第三结合部分结合T细胞共刺激受体。
27.根据权利要求26所述的多特异性抗体，其中所述T细胞共刺激受体是ICOS、4-1BB、CD28或CD86。
28.一种蛋白质复合物，其包含结合nectin-4的第一部分和包含细胞因子的第二部分。
29.根据权利要求28所述的蛋白质复合物，其中结合nectin-4的所述第一部分在权利要求2至7中任一项中阐述。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的蛋白质复合物，其中：
(i)所述第一部分包含与第一Fc片段融合的scFv片段；并且
(ii)所述第二部分包含与第二Fc片段融合的所述细胞因子；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
31.根据权利要求28或权利要求29所述的蛋白质复合物，其中所述第一部分包含第一多肽和第二多肽，所述第一多肽包含与第一Fc片段融合的scFv片段，所述第二多肽包含与第二Fc片段融合的scFv片段；
其中所述第二部分的所述细胞因子与所述第一Fc片段的C末端、所述第二Fc片段的C末端或两者融合；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
32.根据权利要求28或权利要求29所述的蛋白质复合物，其中：
(i)所述第一部分包含重链和轻链，所述重链包含VH和重链恒定区，所述重链恒定区包含第一Fc片段，所述轻链包含VL和轻链恒定区；并且
(ii)所述第二部分包含与第二Fc片段融合的所述细胞因子；
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
33.根据权利要求28或权利要求29所述的蛋白质复合物，其中所述第一部分包含第一重链、第二重链和轻链，所述第一重链包含VH和第一重链恒定区，所述第一重链恒定区包含第一Fc片段，所述第二重链包含VH和第二重链恒定区，所述第二重链恒定区包含第二Fc片段，所述轻链包含VL和轻链恒定区；
其中所述第二部分的所述细胞因子与所述第一Fc片段的C末端、所述第二Fc片段的C末端或两者融合；并且
其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段形成二聚体。
34.根据权利要求28至33中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述细胞因子是IL-2。
35.根据权利要求28至34中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述第一Fc片段和所述第二Fc片段包含突变，所述突变如相对于野生型对应物而言增强异二聚体化超过增强同二聚体化。
36.根据权利要求35所述的蛋白质复合物，其中所述突变是杵臼突变。
37.根据权利要求36所述的蛋白质复合物，其中杵突变选自由以下组成的组：S354C、T366W和K409A；并且其中臼突变选自由以下组成的组：S354C、Y349C、T366S、L368A、F405K和Y407V。
38.一种核酸或核酸组，所述核酸组共同编码根据权利要求1至27中任一项所述的抗体或多特异性抗体，或根据权利要求28至37中任一项所述的蛋白质复合物。
39.根据权利要求38所述的核酸或核酸组，所述核酸或核酸组是载体或载体组。
40.根据权利要求39所述的核酸或核酸组，其中所述载体是表达载体。
41.一种宿主细胞，其包含根据权利要求38至40中任一项所述的核酸或核酸组。
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至27中任一项所述的抗体、根据权利要求28至37中任一项所述的蛋白质复合物、根据权利要求38至40中任一项所述的一种或多种核酸，或根据权利要求40所述的宿主细胞，以及药学上可接受的载体。
43.一种用于抑制受试者体内nectin-4或nectin-4+细胞的方法，其包含向有需要的受试者施用任何有效量的根据权利要求42所述的药物组合物。
44.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者是具有nectin-4+致病细胞的人患者。
45.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述受试者是患有nectin-4阳性癌症的人患者，任选地其中所述癌症是乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肺癌或头颈癌。
46.一种用于检测nectin的存在的方法，其包含：
(i)将根据权利要求1至11中任一项所述的抗体与疑似含有nectin-4的样品接触，以及
(ii)检测所述抗体与nectin-4的结合。
47.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗体与可检测标记缀合。
48.根据权利要求47或权利要求48所述的方法，其中所述nectin-4在细胞表面上表达。
49.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中接触步骤通过向受试者施用所述抗体来执行。
50.一种产生结合nectin-4的抗体或包含其的多特异性抗体或包含其的蛋白质复合物的方法，其包含：
(i)在允许结合nectin-4的所述抗体、包含其的多特异性抗体，或包含其的蛋白质复合物表达的条件下培养根据权利要求41所述的宿主细胞；以及
(ii)从细胞培养物收获由此产生的所述抗体、所述多特异性抗体或所述蛋白质复合物。
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