CN115856143A - 一种氟康唑中致突变杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及分析化学技术领域，具体公开了一种氟康唑中致突变杂质的检测方法。所述检测方法包括以下步骤：（1）配制标准溶液，绘制标准曲线；（2）配制待测样品溶液；（3）设置气质联用仪中气相色谱条件和质谱条件；（4）分别将标准溶液和待测样品溶液置于气质联用仪中进行检测；其中所述气相色谱条件为：色谱柱的起始温度为：50‑70℃；流速为：1.0‑3.0mL/min；其中所述质谱条件为：离子源温度为：210‑250℃。本申请所述检测方法能够用于检测氟康唑中致突变杂质1,3‑二氟苯的含量，检测限为15.06 ng/mL。
Description
技术领域
本申请涉及分析化学技术领域，更具体涉及一种氟康唑中致突变杂质的检测方法。
背景技术
氟康唑是治疗真菌感染的一种药物，氟康唑主要是以1,3-二氟苯为起始物料进行制备的。但是，在氟康唑制备过程中，1,3-二氟苯可能会存在残留。1,3-二氟苯在低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生，对人体用药安全性产生一定的威胁。因此，需要严格对氟康唑及其相关产品中1,3-二氟苯进行检测及控制。
目前，对氟康唑原料药及其制剂中1,3-二氟苯的检测暂无文献报道，关于其他样品中1,3-二氟苯的检测，主要是采用气相色谱法，此方法更加适用于氟康唑中1,3-二氟苯含量较高的情况。但是，对于氟康唑及其相关产品低残留量的1,3-二氟苯的检测尚无可靠且稳定的检测方法。为了保障用药的安全性，需要一种灵敏度更高、更准确且更加可靠的检测方法。
发明内容
为了更加准确的检测氟康唑中1,3-二氟苯的含量，本申请提供了一种氟康唑中致突变杂质的检测方法。
第一方面，本申请提供了一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，包括以下步骤：
（1）配制标准溶液，绘制标准曲线；
（2）配制待测样品溶液；
（3）设置气质联用仪中气相色谱条件和质谱条件；
（4）分别标准溶液和待测样品溶液置于气质联用仪中进行检测；
其中所述气相色谱条件为：
色谱柱的温度为：50-70℃；
流速为：1.0-3.0mL/min；
其中所述质谱条件为：
离子源温度为：210-250℃；
其中致突变杂质为1,3-二氟苯。
在本申请中，配制标准溶液，采用气质联用的方法进行检测，建立浓度与峰面积关系的标准曲线；称取待测样品，待测样品为氟康唑；利用甲醇进行溶解稀释，使待测样品完全溶解于甲醇中，配制成待测样品溶液；再采用气质联用的方法进行检测待测样品溶液中致突变杂质的峰面积，根据待测样品溶液中致突变杂质（致突变杂质为1,3-二氟苯）的峰面积和标准曲线，能够得出待测样品中致突变杂质的含量。
气质联用的方法指的是气相色谱（Gas Chromatography，GC）和质谱（MassSpectrometry，MS）相结合进行检测的方法，又称为GC-MC检测法。在检测过程中应用了气质联用的方法，通过调整气相色谱和质谱中各自的参数条件，提高了检测结果的准确性和灵敏度，能够检测出原料药为氟康唑中浓度低至15.06 ng/mL的致突变杂质。
在气相色谱条件中主要控制的是色谱柱的温度（简称为柱温）和流速，其中色谱柱的温度为50-70℃，流速为1.0-3.0mL/min。
在本申请中，色谱柱的温度可以为54-60℃、60-66℃或55-65℃。
在本申请中，色谱柱的温度可以为50℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃或70℃。当色谱柱的温度低于50℃时，或者色谱柱的温度高于70℃时，影响着待测样品及致突变杂质的分离度，导致检测结果不准确，进而影响着药品的使用和安全性。
在一个实施方案中，所述色谱柱的温度为：58-62℃；
优选地，所述色谱柱的温度为60℃。
经过实验的检测及验证，当色谱柱的温度为60℃时，待测样品及致突变杂质的分离度较高，检测结果的准确性和灵敏度较高。
在本申请中，流速可以为1.0-2.0mL/min或2.0-3.0mL/min。
在本申请中，流速可以为1.0 mL/min，1.5 mL/min、2.0mL/min、2.4mL/min或3.0mL/min。当流速低于1.0 mL/min，或者流速高于3.0 mL/min时，同样地，流速过快或过慢也影响着待测样品及致突变杂质的分离度，降低检测结果的准确性。
优选地，所述流速为：1.0mL/min。
在本申请质谱条件中主要控制离子源的温度，离子源的温度为210-250℃。离子源的温度决定着电离程度，进而影响着待测样品中致突变杂质的检测结果。
在本申请中，离子源的温度可以为210-220℃、210-230℃、210-240℃、220-230℃、230-240℃或240-250℃。
在本申请中，离子源的温度可以为210℃、215℃、220℃、222℃、225℃、228℃、230℃、235℃、238℃、240℃、245℃或250℃。
当离子源的温度低于210℃时，电离程度过低；当离子源的温度高于250℃时，电离程度过高。电离程度过高或过低时，导致检测结果不准确。
在一个实施方案中，所述离子源温度为：220-240℃；
优选地，所述离子源温度为：230℃。
经过实验的验证，在质谱条件中，离子源温度为230℃时，电离程度适中，与气相色谱相互配合后，能够更加准确地检测出待测样品中是否含有致突变杂质，而且灵敏度较高，能够检测出浓度低至15.06 ng/mL的致突变杂质。
在一个实施方案中，所述气相色谱条件的升温过程为：从色谱柱的起始温度50-70℃开始升温，以升温速率为10-15℃/min升温至120℃，然后以升温速率为80-100℃/min升温至240℃，保持2min。
在一个实施方案中，所述气相色谱条件的升温过程为：从色谱柱的起始温度50-70℃开始升温，以升温速率为15℃/min升温至120℃，然后以升温速率为100℃/min升温至240℃，保持2min。
在检测原料药（氟康唑及其相关产品）中是否含有致突变杂质过程中，色谱柱从50-70℃开始升温，在升温过程中会以不同的升温速率进行升温，最终升温至240℃。当温度大于240℃时，严重缩短色谱柱的使用寿命。
在检测过程中，首先以15℃/min的升温速率升温至120℃，然后增大升温速率，从升温速率为15℃/min增大到100℃/min，最终升温至240℃，采用上述升温过程时，由原料药配制的待测样品与致突变杂质的分离度较高，可以更加准确地检测出待测样品中低残留量的致突变杂质。
在一个实施方案中，所述色谱柱VF-624ms的规格为30m×0.25mm，1.4μm。
通过采用上述技术方案，本申请中色谱柱的型号为VF-624ms，亦可采用型号为VF-1301ms的色谱柱，色谱柱的规格为30m×0.25mm，1.4μm，也可以是30m×0.32mm，1.8μm。
在一个实施方案中，所述气相色谱条件为：
进样口温度：180-220℃；
进样体积：1μL；
分流模式：分流；分流比（5-20）: 1；
控制模式：恒定流量；
载气：He。
进一步地，进样口温度为200℃。
进一步地，分流比为10 : 1。
在一个实施方案中，所述质谱条件为：
采集模式：SIM；
离子源：EI；
溶剂延迟：3.0min；
传输线温度：220-260℃。
进一步地，传输线温度为250℃。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请采用气质联用的方法能够准确地检测出原料药（氟康唑或者氟康唑氯化钠注射液）中低残留量的致突变杂质（1,3-二氟苯）的含量，其中气相色谱条件中色谱柱的温度为：50-70℃；流速为1.0-3.0mL/min；质谱条件中离子源的温度为210-250℃；
2、本申请优选色谱柱的温度为60℃，流速为1.0mL/min，离子源温度为230℃，在此条件下，检测方法的灵敏度和准确度较高；
3、本申请所述检测方法的准确度和灵敏度较高，最低检测极限为15.06 ng/mL。
附图说明
图1为1,3-二氟苯浓度与峰面积关系的标准曲线图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
原料
本申请所述原料来源如表1所示，如无特殊说明，均可通过市售获得。
表1 本申请所用原料及设备
标准溶液的配制
1,3-二氟苯储备液的配制：称取1,3-二氟苯8.67mg，置于10mL容量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，利用甲醇不断进行稀释，直至得到浓度为752.78142 ng/mL的1,3-二氟苯储备液，具体配制方法如表2所示。
表2 1,3-二氟苯储备液的配制过程
标准溶液配制：
分别精密移取1,3-二氟苯储备液于不同容量瓶中，利用甲醇对1,3-二氟苯储备液进行溶解稀释，稀释至5mL刻度，摇匀，即得一系列不同浓度标准溶液，其中1,3-二氟苯储备液的浓度为752.78142 ng/mL，具体移取体积及浓度如表3所示。
表3 标准溶液的配制表
实施例
实施例1
采用气质联用的方法对上述配制的1,3-二氟苯标准溶液进行检测，包括以下步骤：
将配制的标准溶液置于气质联用仪中，其中气相色谱条件和质谱条件各自的参数调整如下：
所述气相色谱条件为：
色谱柱：VF-624ms，规格为30m×0.25mm，1.4μm；
色谱柱的起始温度为：60℃；
进样口温度：200℃；
进样体积：1μL；
流速1.0 mL/min；
分流模式：分流，分流比 10：1；
控制模式：恒定流量；
载气：He；
其中升温过程：从色谱柱的起始温度为60℃开始升温，以15℃/min的升温速率升温至120℃；然后以升温速率为100℃/min，升温至240℃；
所述质谱条件为：
采集模式：SIM；
离子源：EI；
溶剂延迟：3.0min；
传输线温度：250℃；
离子源温度：230℃。
实施例2
实施例2与实施例1的不同之处在于，实施例2中色谱柱的起始温度为50℃。
实施例3
实施例3与实施例1的不同之处在于，实施例3中色谱柱的起始温度为70℃。
实施例4
实施例4与实施例1的不同之处在于，实施例4中流速为2.0 mL/min。
实施例5
实施例5与实施例1的不同之处在于，实施例5中流速为3.0 mL/min。
实施例6
实施例6与实施例1的不同之处在于，实施例6质谱仪中离子源温度为210℃。
实施例7
实施例7与实施例1的不同之处在于，实施例7质谱仪中离子源温度为250℃。
性能检测试验
利用上述实施例1-7对配制的标准溶液进行检测，测得1,3-二氟苯在不同浓度下所得的峰面积，其中1,3-二氟苯的浓度包括15.06ng/mL、37.64ng/mL、60.22ng/mL、75.28ng/mL、112.92ng/mL和150.56ng/mL，具体检测结果如表4所示。
表4 检测结果
参照图1，在实施例1的检测条件下，1,3-二氟苯的浓度与峰面积的线性关系为y=80.0380x-120.4966。
结果表明，在15.06ng/mL-150.56ng/mL范围内，1,3-二氟苯的浓度与峰面积呈良好的线性关系，相关系数r为0.99939，y轴截距绝对值与100%限度浓度响应值之比为2.0%。
检测限和定量限检测
将1,3-二氟苯储备液稀释成不同浓度的标准液进行检测，将信噪比S/N=24.1时的浓度确定为该化合物的检测限。
经测定，1,3-二氟苯的检测限为7.53ng/mL，即为0.38ppm（μg/g），1,3-二氟苯的定量限为15.06 ng/mL。
准确度检测
50%限度浓度加标供试品溶液：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，准确加入0.25mL的1,3-二氟苯储备液，再加入甲醇使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得，同法配制3份（ACC50-1、ACC50-2、ACC50-3）；
100%限度浓度加标供试品溶液：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，准确加入0.50mL的1,3-二氟苯储备液，再加入甲醇使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得，同法配制3份（ACC100-1、ACC100-2、ACC100-3）；
150%限度浓度加标供试品溶液：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，准确加入0.75mL混合储备液，再加入甲醇使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得，同法配制3份（ACC150-1、ACC150-2、ACC150-3）。
采用气质联用的方法进行重复性检测，其中气相色谱条件和质谱条件的设置如实施例1所示。在配制的加标供试品溶液中称量部分溶液进行重复性测试，每种浓度重复测试3次，具体检测结果如表5所示。
表5 准确度检测结果
从表5中可以看出，在3种加标浓度下，回收率在93.5-100.5%，RSD（n=9,%）为2.9%。
重复性检测
配制100%供试品溶液：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，准确加入0.50mL的1,3-二氟苯储备液，加入甲醇使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
利用气质联用的方法进行重复性检测，其中气相色谱条件和质谱条件的设置如实施例1所示。在供试品溶液中称量部分溶液进行重复性测试，重复测试6次，具体检测结果如表6所示。
表6 重复性检测结果
从表3中可以看出，本申请所述检测方法重复性较好，回收率大于97.6%，RSD（n=6,%）为0.6%。
检测体系的对比
分别精密移取1,3-二氟苯储备液于不同容量瓶中，利用甲醇对1,3-二氟苯储备液进行溶解稀释，分别配制成浓度为15.06ng/mL、376.40ng/mL、752.80ng/mL、1129.20ng/mL和1505.60ng/mL的检测液，利用本申请实施例1和现有气相色谱法分别进行检测，具体检测结果如表7所示。
现有气相色谱法条件：
仪器：Agilent 7890B气相色谱仪；
色谱柱：100％二甲基聚硅氧烷(DB-1 30m×0 .32mm×1 .0μm或极性相近)为固定液；
检测器：FID检测器250℃；
载气：氮气；载气流速：0.8mL/min；
稀释剂：甲醇；
进样口温度：200℃；
进样量：1.0μL；
升温程序：初始温度50℃，维持2分钟，以每分钟20℃的速率升温至110℃，维持15分钟，再以每分钟10℃的速率升温至180℃，维持5分钟；再以每分钟50℃的速率升温至260℃，维持15分钟。
表7 检测结果（单位：ng/mL）
从表7中可以看出，现有气相色谱法能够检测出浓度在1129.20ng/mL以上的1,3-二氟苯。本申请提供的检测方法不仅能检测出浓度在1129.20ng/mL以上的1,3-二氟苯，而且能检出浓度在1129.20ng/mL以下的1,3-二氟苯，甚至浓度低至15.06 ng/mL同样能够检出。
待测样品的检测
利用本申请实施例1所提供的方法检测现有氟康唑原料药和氟康唑氯化钠注射液中是否含有1,3-二氟苯，取待测样品（氟康唑）100mg置于5mL的容量瓶中，再加入甲醇溶解氟康唑原料药并稀释至5mL刻度，摇匀后即可进行检测，具体检测结果如表8所示。
表8 待测样品检测结果
从表8中可以看出，利用本申请所述检测方法对现有氟康唑原料药和氟康唑氯化钠注射液进行检测，结果表明，现有氟康唑原料药和氟康唑氯化钠注射液中均未检测出1,3-二氟苯，说明现有氟康唑原料药和氟康唑氯化钠注射液的安全性较高。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本申请的原理而采用的示例性实施方式，然而本申请并不局限于此。对于本领域内的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制标准溶液，绘制标准曲线；
（2）配制待测样品溶液；
（3）设置气质联用仪中气相色谱条件和质谱条件；
（4）分别将标准溶液和待测样品溶液置于气质联用仪中进行检测；
其中所述气相色谱条件为：
色谱柱的起始温度为：50-70℃；
流速为：1.0-3.0mL/min；
其中所述质谱条件为：
离子源温度为：210-250℃；
其中致突变杂质为1,3-二氟苯。
2.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的起始温度为：58-62℃；
优选地，所述色谱柱的起始温度为60℃。
3.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述流速为：1.0-2.0mL/min；
优选地，所述流速为：1.0mL/min。
4.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述离子源温度为：220-240℃；
优选地，所述离子源温度为：230℃。
5.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱条件的升温过程为：从色谱柱的起始温度50-70℃开始升温，以升温速率为10-15℃/min升温至120℃，然后以升温速率为80-100℃/min升温至240℃，保持2min。
6.根据权利要求5所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱条件的升温过程为：从色谱柱的起始温度50-70℃开始升温，以升温速率为15℃/min升温至120℃，然后以升温速率为100℃/min升温至240℃，保持2min。
7.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱VF-624ms的规格为30m×0.25mm，1.4μm。
8.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱条件为：
进样口温度：180-220℃；
进样体积：1μL；
分流模式：分流；分流比 （5-20）: 1；
控制模式：恒定流量；
载气：He。
9.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述质谱条件为：
采集模式：SIM；
离子源：EI；
溶剂延迟：3.0min；
传输线温度：220-260℃。
10.根据权利要求1所述一种氟康唑中致突变杂质的检测方法，其特征在于，所述检测方法的检测限为15.06 ng/mL。
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| CN113358798A (zh) * | 2021-07-16 | 2021-09-07 | 天津市生态环境科学研究院(天津市环境规划院、天津市低碳发展研究中心) | 热脱附-气相色谱质谱检测杂环类异味物质的方法 |
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