CN115844826A - 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 - Google Patents
一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115844826A CN115844826A CN202211568267.1A CN202211568267A CN115844826A CN 115844826 A CN115844826 A CN 115844826A CN 202211568267 A CN202211568267 A CN 202211568267A CN 115844826 A CN115844826 A CN 115844826A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liposome
- cabozantinib malate
- phospholipid
- cabozantinib
- malate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 99
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 2
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099578 hydrogenated soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 4
- WUQNOBSCYAIJIH-FIPCFZRWSA-N (3as,4r,7s,7ar)-2,3a,7a-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-octahydro-1h-4,7-epoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)N(C)C2=O WUQNOBSCYAIJIH-FIPCFZRWSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- INVBYNUEDOVZFU-KPNWGBFJSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol;methoxymethane Chemical compound COC.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 INVBYNUEDOVZFU-KPNWGBFJSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002865 cabozantinib s-malate Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- -1 quinoline compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本申请公开了一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法，涉及药物制剂制备技术领域。该苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的处方包含以下重量的原辅料：苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、海藻糖，通过氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和胆固醇制得空白脂质体，将苹果酸卡博替尼加入其中，制得苹果酸卡博替尼脂质体注射剂。本发明苹果酸卡博替尼脂质体注射剂能够起到缓释、降低药物毒性、提高药物稳定性和药效的作用，避免导致胃肠道不适，解决晚期癌症患者不能口服药物的困难，此外，此苹果酸卡博替尼脂质体注射剂pH值为中性，稳定性高于已有药物，是一种能长期安全使用的治疗癌症的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法。
背景技术
卡博替尼是一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向抑制多种肿瘤疾病相关的激酶受体，如肝细胞生长因子受体(MET)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)及RET等。通过阻断上述酶的信号通路而发挥抗肿瘤作用能够抑制肿瘤细胞的增殖，减少转移并抑制肿瘤组织血管的生成，且对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌也有抑制作用。目前，已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。
苹果酸卡博替尼(CabozantinibS-Malate)是一种喹啉类化合物，由美国Exelixis生物制药公司研发，是一种口服生物可利用的抗肿瘤药物，于2012年在美国获批，2014年在欧盟获批，用于不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗，商品名为COMETRIQTM.活性成分为卡博替尼的L-苹果酸盐形式。其结构式如式所示：
苹果酸卡博替尼为白色或类白色固体，几乎不溶于水，疏水性，属于难溶性药物，因此，它主要通过口服途径亿片剂或胶囊剂给药至患者。而其非常差的水溶性限制了其通过静脉注射给药，这对于不能口服的患者可能是重要的。目前苹果酸卡博替尼临床使用形式多为片剂和胶囊剂，药物利用度很低，不良反应多，晚期癌症患者服用困难。苹果酸卡博替尼的临床常见的药物不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征(PPES)、食欲不振、味觉障碍、体重减轻食欲减退、高血压等。可见，运用苹果酸卡博替尼治疗的药物不良反应主要为胃肠道不适，接受苹果酸卡博替尼治疗的患者由于严重不良反应可能致患者停药，用药依从性差，进而导致治疗失败，影响患者疾病转归。
脂质体注射剂是应用纳米技术增强药物治疗效果并降低药物毒性最成功的注射剂之一，纳米脂质体是第1个被成功应用于临床的纳米药物递送系统，它是由天然无毒的磷脂和胆固醇等脂质分子通过有序排列形成含水性核心和脂质双层的球星囊泡。自第1个载有阿霉素的脂质体注射剂上市以来，涉及脂质体的新技术与新产品不断涌现。
专利(CN108434102A)提供了一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂。该制备方法在甲基斑蝥胺中添加磷脂和胆固醇制成脂质体，起到缓释、降低药物毒性、提高药物稳定性和药效的作用，制备得到的注射剂作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，此外，该甲基斑蝥胺脂质体注射剂的pH值为中性，稳定性高于已有的类似药物，是一种能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物。
专利(CN101444485A)提供了吉西他滨脂质体及其制备方法，解决已有吉西他滨脂质体包封率不高的问题。吉西他滨脂质体，吉西他滨脂质体的组成物包括吉西他滨、磷脂、胆固醇，由磷脂和胆固醇制成空白脂质体，吉西他滨与磷脂的重量比为：1∶(2～80)，经优化后重量比为1∶(40～80)，通过硫酸铵梯度法制成。
专利(CN103172576A)提供了吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备方法和应用，通过使游离碱形式的吉非替尼与苹果酸反应，并从反应混合物中回收生成的盐，吉非替尼与苹果酸的物质的量的比小于等于1:2。该加成盐具有良好的水溶性，并且其水溶液稳定性极好。并且，该申请还将吉非替尼与苹果酸加成盐溶液与氢化大豆卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇单甲醚-胆固醇半琥珀酸制备成了吉非替尼脂质体。
可见，脂质体注射剂新技术已经得到了长足的发展，但现有技术并未涉及苹果酸卡博替尼的脂质体注射剂的制备方法，并且现有技术中多采用单种磷脂原料与胆固醇制备脂质载体。
基于此，有必要提供一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的制备方法，并对脂质体的原料组成和配比进行优化。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的制备方法，将磷脂和胆固醇制成空白脂质载体，并且筛选了稳定性更好的氢化大豆磷脂与蛋黄卵磷脂作为磷脂原料，试验优选出原料重量最优比，后将苹果酸卡博替尼包被其中，提高其稳定性和药物利用度。将其加入缓冲液中，并加入稳定剂，提高了药物的疗效，即解决了晚期癌症患者的服用困难，也避免了胃肠道不良反应等药物副作用。本发明可以很好填补市场空缺，具有广阔的市场前景合材料。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，由苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、海藻糖、缓冲剂制备得到；
其中，以苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、稳定剂总量为100％计，苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、稳定剂的用量如下：
其中，稳定剂优选为海藻糖。
其中，磷脂选自天然磷脂和/或合成磷脂；天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种；合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、双硬脂酸磷脂酰甘油等的一种或多种。优选的，磷脂为氢化大豆磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物。
优选的，苹果酸卡博替尼、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和胆固醇四者的用量比为1-1.5∶1-2∶0.75-1.75∶1-1.1。
优选的，海藻糖与苹果酸卡博替尼的质量为0.1-0.25：1。
其中，缓冲剂为本领域常见的缓冲液，优选磷酸缓冲液。
第二方面，本发明提供了上述苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
(2)空白脂质体制备：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂无水乙醇中，置于恒温磁力搅拌器中搅拌至混合均匀，之后置于旋转蒸发仪上除尽乙醇，在玻璃壁上形成脂质薄膜；
(2)加入磷酸缓冲液，搅拌使薄膜吸胀；再在恒温磁力搅拌器中均匀搅拌一定时间，制得脂质体混悬液；后经流通蒸汽灭菌消毒，超声处理，制得空白脂质体；
(3)药物装载；向步骤(1)所得空白脂质体中加入苹果酸卡博替尼，加热30-40℃、缓慢搅拌20-40分钟，冷却至室温，加入稳定剂，搅拌，得到脂质体混悬液；将脂质体混悬液置于37℃恒温水振荡器振摇30min，169MPa下均质3次，然后采用生理盐水除去未被包封的苹果酸卡博替尼，得到苹果酸卡博替尼脂质体；
(4)配制：向步骤(2)所得溶液中加入磷酸盐缓冲溶液，调节pH为6-8，加注射用水至2000ml，过滤。
优选的，步骤(4)中，调pH为7.4。
第三方面，本发明提供了上述苹果酸卡博替尼脂质体注射剂在制备抗肿瘤或抗癌药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
将磷脂和胆固醇制成空白脂质载体，并且筛选了稳定性更好的氢化大豆磷脂与蛋黄卵磷脂作为磷脂原料，试验优选出原料重量最优比，后将苹果酸卡博替尼包被其中，提高其稳定性和药物利用度。将其加入缓冲液中，并加入稳定剂，提高了药物的疗效，即解决了晚期癌症患者的服用困难，也避免了胃肠道不良反应等药物副作用。此外，该苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的pH值为中性，且加入稳定剂海藻糖，稳定性高于已有的类似药物，是一种能长期，安全使用的临床治疗肿瘤的药物。本发明可以很好填补市场空缺，具有广阔的市场前景合材料。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。下面结合具体优选处方对本发明进行详细的描述说明，使技术人员能更好的理解本发明，但不应局限于以下优选处方。凡涉及本发明上述内容技术实现均属于本发明范围。
实施例1
| 原辅料 | |
| 苹果酸卡博替尼 | 20g |
| 氢化大豆磷脂 | 40g |
| 蛋黄卵磷脂 | 15g |
| 胆固醇 | 22g |
| 海藻糖 | 3g |
| 缓冲剂 | 500ml |
苹果酸卡博替尼脂质体注射液原辅料用量如上表，其制备工艺如下：
(1)空白脂质体制备：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂-无水乙醇中，置于恒温磁力搅拌器中搅拌至混合均匀，之后置于旋转蒸发仪上除尽乙醇，在玻璃壁上形成脂质薄膜；
(2)加入磷酸缓冲液，搅拌使薄膜吸胀；再在恒温磁力搅拌器中均匀搅拌2h，制得脂质体混悬液；后经流通蒸汽灭菌消毒40min，超声处理30min，制得空白脂质体；
(3)药物装载：向步骤(2)所得空白脂质体中加入苹果酸卡博替尼，加热40℃、缓慢搅拌20min，冷却至室温，制得苹果酸卡博替尼脂质体溶液；将脂质体混悬液置于37℃恒温水振荡器振摇30min，169MPa下均质3次，然后采用生理盐水除去未被包封的苹果酸卡博替尼，得到苹果酸卡博替尼脂质体；
(4)配制：向步骤(3)所得溶液中加入海藻糖，调节pH为7.4，定容、分装、加注射用水至2000ml，微孔滤膜过滤，即得苹果酸卡博替尼脂质体注射剂。
实施例2
| 原辅料 | |
| 苹果酸卡博替尼 | 20g |
| 氢化大豆磷脂 | 20g |
| 蛋黄卵磷脂 | 35g |
| 胆固醇 | 20g |
| 海藻糖 | 5g |
| 缓冲剂 | 500ml |
苹果酸卡博替尼脂质体注射液原辅料用量如上表，其制备工艺如下：
(1)空白脂质体制备：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂-无水乙醇中，置于恒温磁力搅拌器中搅拌至混合均匀，之后置于旋转蒸发仪上除尽乙醇，在玻璃壁上形成脂质薄膜；
(2)加入磷酸缓冲液，搅拌使薄膜吸胀；再在恒温磁力搅拌器中均匀搅拌1.5h，制得脂质体混悬液；后经流通蒸汽灭菌消毒40min，超声处理20min，制得空白脂质体；
(3)药物装载：向步骤(2)所得空白脂质体中加入苹果酸卡博替尼，加热40℃、缓慢搅拌30min，冷却至室温，制得苹果酸卡博替尼脂质体溶液；将脂质体混悬液置于37℃恒温水振荡器振摇30min，169MPa下均质3次，然后采用生理盐水除去未被包封的苹果酸卡博替尼，得到苹果酸卡博替尼脂质体；
(4)配制：向步骤(3)所得溶液中加入海藻糖，调节pH为7.4，定容、分装、加注射用水至2000ml，微孔滤膜过滤，即得苹果酸卡博替尼脂质体注射剂。
实施例3
| 原辅料 | |
| 苹果酸卡博替尼 | 30g |
| 氢化大豆磷脂 | 25g |
| 蛋黄卵磷脂 | 20g |
| 胆固醇 | 22g |
| 海藻糖 | 3g |
| 缓冲剂 | 500ml |
苹果酸卡博替尼脂质体注射液原辅料用量如上表，其制备工艺如下：
(1)空白脂质体制备：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂-无水乙醇中，置于恒温磁力搅拌器中搅拌至混合均匀，之后置于旋转蒸发仪上除尽乙醇，在玻璃壁上形成脂质薄膜；
(2)加入磷酸缓冲液，搅拌使薄膜吸胀；再在恒温磁力搅拌器中均匀搅拌1h，制得脂质体混悬液；后经流通蒸汽灭菌消毒40min，超声处理40min，制得空白脂质体；
(3)药物装载：向步骤(2)所得空白脂质体中加入苹果酸卡博替尼，加热40℃、缓慢搅拌40min，冷却至室温，制得苹果酸卡博替尼脂质体溶液；将脂质体混悬液置于37℃恒温水振荡器振摇30min，169MPa下均质3次，然后采用生理盐水除去未被包封的苹果酸卡博替尼，得到苹果酸卡博替尼脂质体；
(4)配制：向步骤(3)所得溶液中加入海藻糖，调节pH为7.4，定容、分装、加注射用水至2000ml，微孔滤膜过滤，即得苹果酸卡博替尼脂质体注射剂。
对比例1-6苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的制备
除缓冲剂以外的原料组成如表1，制备工艺同实施例1。
表1对比例1-6配方
试验例
试验内容1：包封率
包封率是脂质体质量评价的一个重要指标，是指包入脂质体的药物量占体系总药量的百分比，包封率＝(脂质体中包封的药物量/投入总药量)×100％＝(投入总药量-未包入脂质体内的游离药物量)/投入总药量×100％
采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，分别测定，计算包封率，实施例1-3与对比例1-6脂质体的包封率见表2。
表2实施例1-3与对比例1-6脂质体的包封率(％)
试验结果：由上述结果可知，本发明范围内的实施处方1-3配比制得的脂质体显著高于对比例1-6的脂质体制剂的包封率。说明使用本发明所用成分之外的成分，或者使用本发明成分用量范围之外的用量范围，所得的脂质体包封率低于本发明。
试验内容2：渗漏率
渗漏率是指脂质体在贮藏一段时间后，渗漏到介质中的药物量与贮藏前脂质体中包封的药量指比，是脂质体稳定性的一个评价指标。测定方法同包封率。
渗漏率(％)＝(贮藏后渗漏到介质中药物量/贮藏前脂质体中包封的药物量)×100％
取实施例1-3和对比例1-6制备的样品，分别在4、25、40℃以及0天、30天、60天、90天和180天，定期检查测定包封率，与0天包封的药量进行比较，计算得渗透率，结果如下表3。
表3实施例1-3和对比例1-6脂质体的渗漏率(％)
试验结果：由上述结果可知，本发明范围内的实施处方稳定性较好，渗漏率低，尤其是对于不同温度下的储存条件，渗漏率基本一致，而对比例2-6的渗透率都显现出不同程度的稳定性差，尤其是对比例3在不加入稳定剂的情况下，稳定性最差。说明使用本发明所保护的技术方案制备的脂质体可以在25℃的条件下贮存，稳定性高。
试验内容3：粒径的检测
采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表4。
表4实施例1-3和对比例1-6制备的样品的粒径分布和外观
试验结果：由上述结果可知，本发明实施例1-3制备的脂质体效果较好，形态规则，粒径均匀，大小适合于注射剂，而对比例1-6的粒径较大，形态不均匀，证明了本发明的实际可行性。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：由苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、海藻糖、缓冲剂制备得到；
其中，以苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、稳定剂总量为100％计，苹果酸卡博替尼、磷脂、胆固醇、稳定剂的用量如下：
2.如权利要求1所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：所述磷脂选自天然磷脂和/或合成磷脂。
3.如权利要求2所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：所述天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种；所述合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、双硬脂酸磷脂酰甘油等的一种或多种。
4.如权利要求3所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：所述磷脂为氢化大豆磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物。
5.如权利要求4所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：苹果酸卡博替尼、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和胆固醇四者的用量比为1-1.5∶1-2∶0.75-1.75∶1-1.1。
6.如权利要求1所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：所述稳定剂为海藻糖；所述海藻糖与苹果酸卡博替尼的质量为0.1-0.25：1。
7.如权利要求1所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂，其特征在于：所述缓冲剂为磷酸缓冲液。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)空白脂质体制备：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂无水乙醇中，置于恒温磁力搅拌器中搅拌至混合均匀，之后置于旋转蒸发仪上除尽乙醇，在玻璃壁上形成脂质薄膜；
(2)加入缓冲液，搅拌使薄膜吸胀；再在恒温磁力搅拌器中均匀搅拌1-3h，制得脂质体混悬液；后经流通蒸汽灭菌消毒30-60min，超声处理20-40min，制得空白脂质体；
(3)药物装载；向步骤(1)所得空白脂质体中加入苹果酸卡博替尼，加热30-40℃、缓慢搅拌20-40分钟，冷却至室温，加入稳定剂，搅拌，得到脂质体混悬液；将脂质体混悬液置于37℃恒温水振荡器振摇30min，169MPa下均质3次，然后采用生理盐水除去未被包封的苹果酸卡博替尼，得到苹果酸卡博替尼脂质体；
(4)配制：向步骤(2)所得溶液中加入磷酸盐缓冲溶液，调节pH为6-8，加注射用水至2000ml，过滤。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，调pH为7.4。
10.一种如权利要求书1-7任一项所述的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂或者权利要求8-9任一项所述的制备方法制备得到的苹果酸卡博替尼脂质体注射剂在制备抗癌或抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211568267.1A CN115844826B (zh) | 2022-12-07 | 2022-12-07 | 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211568267.1A CN115844826B (zh) | 2022-12-07 | 2022-12-07 | 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115844826A true CN115844826A (zh) | 2023-03-28 |
| CN115844826B CN115844826B (zh) | 2024-01-26 |
Family
ID=85670932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211568267.1A Active CN115844826B (zh) | 2022-12-07 | 2022-12-07 | 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115844826B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109922790A (zh) * | 2016-09-12 | 2019-06-21 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 卡博替尼制剂 |
| US20200338211A1 (en) * | 2017-12-29 | 2020-10-29 | Wayne State University | Method of treatment for solid tumors containing hypoxia and/or stroma features |
-
2022
- 2022-12-07 CN CN202211568267.1A patent/CN115844826B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109922790A (zh) * | 2016-09-12 | 2019-06-21 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 卡博替尼制剂 |
| US20200338211A1 (en) * | 2017-12-29 | 2020-10-29 | Wayne State University | Method of treatment for solid tumors containing hypoxia and/or stroma features |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRYAN Q. SPRING等: "A photoactivable multi-inhibitor nanoliposome for tumour control and simultaneous inhibition of treatment escape pathways", NAT NANOTECHNOL., vol. 11, no. 4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115844826B (zh) | 2024-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10028913B2 (en) | Liposomal pharmaceutical preparation and method for manufacturing the same | |
| JP2002537253A (ja) | 癌治療におけるリポ酸のアスコルビン酸との併用 | |
| CN112451487A (zh) | 一种姜黄素主动载药脂质体及其制备方法 | |
| WO2011066684A1 (zh) | 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法 | |
| CN109528654B (zh) | 一种盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法 | |
| CN106692059B (zh) | 一种低氧响应脂质体药物载体及其制备方法与应用 | |
| CN101708337B (zh) | 一种包载奥沙利铂的人血白蛋白纳米粒的制备方法 | |
| CN103989624A (zh) | 一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法 | |
| CN115844826B (zh) | 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 | |
| CN104546722B (zh) | 米铂脂质体和制法 | |
| CN114099469B (zh) | 一种复合纳米药物载体及其制备方法和应用 | |
| CN114788811A (zh) | 一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶束及其制备方法 | |
| TW202143955A (zh) | 含有乙二胺四乙酸或其鹽的艾日布林或其可藥用鹽脂質體 | |
| CN110496103B (zh) | 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法 | |
| CN107802600B (zh) | 一种淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体及其制备方法和应用 | |
| CN113827546A (zh) | 一种含阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶及其制备方法 | |
| CN106309370A (zh) | 一种紫杉醇pH敏长循环脂质体及其制备方法 | |
| CN112603890A (zh) | 一种乐伐替尼脂质体及其药物组合物和其制备方法及处方工艺优化方法 | |
| CN101147728A (zh) | 6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体制剂及制备方法 | |
| CN114432245B (zh) | 一种人参皂苷紫杉醇脂质体、其制备方法和应用 | |
| CN114712309B (zh) | 一种人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用 | |
| WO2023051799A1 (zh) | 一种酒石酸长春瑞滨脂质体及其原料组合物、制备方法和应用 | |
| CN117398337B (zh) | 一种奥拉帕尼缓控释药物组合物及其制备方法 | |
| CN115487148B (zh) | 一种人参皂苷米托蒽醌脂质体、其制备方法和应用 | |
| CN116407548A (zh) | 一种蒽环类抗肿瘤药和铂类抗肿瘤药的组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |