CN115806518A - 一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑4‑氧代‑脯氨酸甲酯的合成方法，以N‑Boc‑反式‑4‑羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸为原料，经降温后加入2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物的二氯甲烷溶剂反应，随后降温过滤洗涤滤饼收集有机相，有机相经干燥浓缩后加入甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂降温析晶干燥后得到产物，本发明以二氯甲烷作为溶剂，可以有效降低物料和试剂成本，同时选用甲基叔丁基醚与正庚烷作为结晶溶剂，保证所得产品质量稳定可靠。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法。
背景技术
有机小分子催化剂L-脯氨酸及其衍生物是一种工业型催化剂，其具有活性强、立体专一性好、来源广泛、易于制备、价格便宜、易操作、环境友好等特点，已被用于各种各样的反应。其中N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯为其代表性化合物，是一种有机中间体和医药中间体，可用于实验室有机合成和化工医药合成过程中。
现有的N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯合成方法采用N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯作为原料，加入三氯异氰尿酸后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的乙酸乙酯溶剂进行反应，以乙酸乙酯作为反应溶剂时所需的N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯投料与试剂用量较大，因此亟需探索一条减少原料用量并且保障反应产物收率的工艺路线，满足实际需求。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，以N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸（TCCA）为原料，经降温后加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）的二氯甲烷（DCM）溶剂反应，随后降温过滤洗涤滤饼收集有机相，有机相经干燥浓缩后加入甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂降温析晶干燥后得到产物，本发明以二氯甲烷作为溶剂，可以有效降低物料和试剂成本，同时选用甲基叔丁基醚与正庚烷作为结晶溶剂，保证所得产品质量稳定可靠。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
（1）向反应釜中加入二氯甲烷，开启搅拌后加入N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸，降温后滴入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的二氯甲烷溶液，反应结束后得到反应液；
（2）将步骤（1）得到的反应液降温后过滤，用二氯甲烷对滤饼洗涤，滤液加入饱和碳酸钠搅拌，静置后混合液分层；
（3）将步骤（2）分层后的混合液有机相内加入饱和氯化钠洗涤，再加入无水硫酸钠干燥后浓缩，向残余物中加入甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂后降温析晶；
（4）将步骤（3）降温析晶后的固体过滤，滤饼经甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂洗涤后干燥，得到N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸的摩尔比为1.36~1.81:1。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中降温温度为0±5 ℃。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔量为0.002~0.01mol。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中降温温度为10±5 ℃。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中搅拌时间为1 h。
作为本发明的一种改进，所述步骤（3）与步骤（4）中甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂的甲基叔丁基醚与正庚烷的体积比为1:3~6。
作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中降温析晶温度为0±5 ℃。
作为本发明的一种改进，所述步骤（4）中洗涤温度为0±5 ℃。
本发明的总反应结构式为：
本发明的有益效果为：
本发明提供的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，以二氯甲烷作为溶剂，可以有效降低物料和试剂成本，同时选用甲基叔丁基醚与正庚烷作为结晶溶剂，保证所得产品质量稳定可靠。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
向反应釜中加入二氯甲烷6L，开启搅拌，加入N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯（1.37kg；5.59mol）和三氯异氰尿酸（981g，4.12mol），降温至0±5℃，后滴入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（1.75g，0.01mol）的二氯甲烷（0.85L）溶液，HPLC监测反应液；反应结束后将体系温度降至10±5℃，过滤，滤饼经2L二氯甲烷洗涤，滤液加入7L饱和碳酸钠搅拌1小时，混合液分层，有机相加入7L饱和氯化钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，后浓缩除掉二氯甲烷，残余物加入甲基叔丁基醚/正庚烷=1/3 的混合溶剂（2.5L）中降至0±5℃析晶。固体过滤，滤饼经甲基叔丁基醚/正庚烷=1/3 的混合溶剂洗涤（冷至0±5℃）。
固体干燥得产物1.02kg，收率75%。
实施例2
三氯异氰尿酸用量为2.06 mol，其他同实施例1。
实施例3
三氯异氰尿酸用量为2.472 mol，其他同实施例1。
实施例4
三氯异氰尿酸用量为3.296 mol，其他同实施例1。
实施例2~4的N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸的摩尔比变化对产物转化的影响，结果如下表所示：
| 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸的摩尔比 | 2.71：1 | 2.26:1 | 1.70:1 |
| 原料剩余 | 38% | 11% | 0.5% |
| 产物 | 53% | 76% | 92% |
由表可知，N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸的摩尔比应小于1.81:1，否则反应进行不完全。
实施例5
2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为0.002 mol，其他同实施例1。
实施例6
2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为0.005 mol，其他同实施例1。
实施例7
2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为0.01 mol，其他同实施例1。
实施例5~7的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔量变化对产物转化的影响，结果如下表所示：
| 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | |
| 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔量 | 0.002 | 0.005 | 0.01 |
| 原料剩余 | 1.5% | 1.2% | 1.0% |
| 产物 | 93% | 93% | 94% |
由表可知，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔量大于0.002mol时已满足反应需要。
实施例8
甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂的甲基叔丁基醚与正庚烷的体积比为1:2，其他同实施例1。
实施例9
甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂的甲基叔丁基醚与正庚烷的体积比为1:4，其他同实施例1。
实施例10
甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂的甲基叔丁基醚与正庚烷的体积比为1:6，其他同实施例1。
实施例8~10的甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂体积比对产物转化的影响，结果如下表所示：
| 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | |
| 甲基叔丁基醚/正庚烷 | 1/2 | 1/4 | 1/6 |
| 产物纯度 | 99.8% | 97.6 | 92.6 |
| 产物收率 | 56 | 76% | 80% |
由表可知反应随着结晶溶剂中甲基叔丁基醚比例增加，产物纯度提高，但收率降低，选择甲基叔丁基醚：正庚烷=1：3~4之间结果较佳。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向反应釜中加入二氯甲烷，开启搅拌后加入N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸，降温后滴入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的二氯甲烷溶液，反应结束后得到反应液；
（2）将步骤（1）得到的反应液降温后过滤，用二氯甲烷对滤饼洗涤，滤液加入饱和碳酸钠搅拌，静置后混合液分层；
（3）将步骤（2）分层后的混合液有机相内加入饱和氯化钠洗涤，再加入无水硫酸钠干燥后浓缩，向残余物中加入甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂后降温析晶；
（4）将步骤（3）降温析晶后的固体过滤，滤饼经甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂洗涤后干燥，得到N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲酯与三氯异氰尿酸的摩尔比为1.36~1.81:1。
3.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中降温温度为0±5 ℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔量为0.002~0.01mol。
5.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中降温温度为10±5 ℃。
6.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中搅拌时间为1 h。
7.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）与步骤（4）中甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂的甲基叔丁基醚与正庚烷的体积比为1:3~6。
8.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中降温析晶温度为0±5 ℃。
9.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中洗涤温度为0±5 ℃。
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