CN115786471A - 一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物功效评估技术领域，具体公开了一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，所述方法包括对人间充质干细胞进行炎症因子处理，取不同处理时间的处理细胞通过qPCR技术进行VEGFC mRNA表达检测；取处理细胞和未处理细胞分别配制细胞制剂，提取各组总RNA，并分别复溶为相同体积的总RNA悬液；取各组RNA悬液相同体积进行反转录，并进行qPCR试验确定VEGFC mRNA的表达水平，进而确定评估药物功效强弱。结果显示VEGFC mRNA的表达水平随剂量增加而增加，且显著高于未处理组。本申请的药效评估方法具备易操作性，稳定性，且通过了动物实验验证了有效性。
Description
技术领域
本申请涉及药物功效评估技术领域，更具体地说，它涉及一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法。
背景技术
间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）可以通过多种机制促进损伤组织再生和愈合，例如其分泌的多种活性物质可以调控免疫反应和炎症，同时促进血管与皮肤组织再生。由于细胞来源可控、安全性高、疗效明确，MSC已成为在细胞疗法领域中最具应用潜力的细胞类型。大量研究证明MSC在治疗退行性、炎症性和免疫性疾病上有巨大的市场前景。
然而，目前国内仍没有获批上市的间充质干细胞药物，且针对间充质干细胞药物药效评估主要以动物实验为主。动物药效评价实验周期长，成本大，因此主要适用于干细胞药物非临床前工艺开发阶段的有效性评价。而针对干细胞药物特殊的原料药和中间体的质量控制，以及临床阶段批次药物质量放行等问题，急需开发有效的简化方法进行评估与质控控制。基于上述陈述，本申请提供了一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法。
发明内容
为了有效、简便的对间充质干细胞药物原料药和批次产品进行质量控制，本申请提供一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法。
本申请提供一种基于功能分子基因表达水平的人间充质干细胞药物功效评估方法，采用如下的技术方案：
一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，包括以下步骤：
S1、将人间充质干细胞进行炎症因子处理，不同时间点取处理细胞通过qPCR技术进行VEGFC mRNA表达检测；
S2、取步骤S1中同一处理时间点的处理细胞，加溶媒配制细胞制剂；并取相同数量的未经炎症因子处理的人间充质干细胞加相同体积的溶媒配制获得对照细胞制剂；
S3、分别提取步骤S2中各细胞制剂总RNA，并分别复溶为相同体积的总RNA悬液，取相同体积的各RNA悬液进行反转录，并进行qPCR试验确定VEGFC mRNA的表达水平；
S4、通过对比步骤S3中各细胞制剂的VEGFC mRNA表达水平（Ct值），确定评估药物功效强弱。
通过采取上述技术方案，本申请针对间充质干细胞药物工艺开发及过程控制的需求，对间充质干细胞药物药效评价进行方法开发，本申请药效评估方法具备易操作性，稳定性，准确性、重复性和适用性。同时，申请人通过动物实验验证了本申请药效评估方法有效性，针对不同剂量的受试物，或者不同工艺产生的受试物，对比动物实验确定了本申请药效评估方法具有量效关系。
优选的，所述步骤S1中人间充质干细胞来源于人的脐带、脂肪、骨髓、胎盘、宫血以及牙髓等组织。
优选的，所述步骤S1中炎症因子处理指：将人间充质干细胞加入到含有炎症因子的培养基中进行培养。
优选的，所述炎症因子为IFN-γ、TNF-α、IL-1α或IL-1β。
优选的，所述炎症因子在培养基中的浓度为1-30ng/mL。
优选的，所述步骤S1中不同时间点为6-48h内的任意时间点。
优选的，所述步骤S2中溶媒为PBS缓冲液或生理盐水。
优选的，所述步骤S2中细胞制剂中的处理细胞数量应≥105个。
通过采取上述技术方案，炎症因子处理后的人间充质干细胞免疫抑制能力增强。在本申请药效评估方法中，所有试验参数为优化后的最佳条件，其中炎症因子的种类和浓度、取处理细胞的时间点、细胞制剂中处理细胞数量的具体数值、溶媒的具体选用等参数在本申请规定范围内变动不影响检测结果的稳定性及方法的标准化，而允许非关键因素小范围的变化可增加申请药效评估方法的适应性，降低成本。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请药效评估方法能够有效缩短药效评价时间；动物药效评价的用时从购买动物到实验结束需要1个月以上的时长，而本申请的qPCR法检测VEGFC mRNA表达，从细胞接种到数据收获仅需要≤4天的时长。
2、本申请选用的VEGFC基因具备促损伤修复的作用；VEGFC作为血管内皮生长因子家族成员之一，本身具备促进血管新生，促进组织修复再生的功能；选取VEGFC基因作为标志物，VEGFC基因表达水平与药效强弱具有一致趋势。实验结果表明，细胞制剂中VEGFC表达越强，则细胞制剂针对皮肤损伤修复的治疗作用越好。
3、本申请药效评估方法适用范围广。选取VEGFC作为标志物可用于细胞药物开发的多个阶段，包括工艺筛选，中间产品或原料药质量控制，批次间充质干细胞制剂产品质量检测放行等。
附图说明
图1为本申请实施例1中不同处理时间下，人间充质干细胞的VEGFC mRNA表达水平。
图2为本申请实施例1中不同剂量的细胞制剂VEGFC mRNA表达水平。
图3为本申请验证例1中损伤修复模型中，给药第8天的创面愈合情况。
图4为本申请验证例1中不同剂量的细胞制剂在给药第8天的创面愈合率。
图5为本申请实施例1中不同剂量的细胞制剂VEGFC mRNA表达水平与本申请验证例1中创面愈合率趋势对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
制备例1 人脐带间充质干细胞(huMSC)的分离、纯化
a .收集足月发育正常剖宫产孕妇的脐带，排除乙肝、丙肝、梅毒、艾滋、胎膜早破等合并症；
b .利用PBS缓冲液冲洗去除表面血液，除去动脉和静脉，其中PBS缓冲液配制方法如下：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mL，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118mL，用水稀释至1000mL，摇匀获得；
c .将清洁的脐带切成1cm的小块，匀浆至1mm3的体积，放入含10％胎牛血清的DMEM/F12培养基（购自Gibco公司）；
d .37℃下用5％CO2培养细胞，第一代传代培养后，每3天以1：3的比例传代细胞，将第二代细胞用于实验。
另外需要补充说明的是，本申请的人间充质干细胞也可以来源于人的脂肪、骨髓、胎盘、宫血以及牙髓等组织，选用上述组织来源的人间充质干细胞同样可以用于本申请的药物功效评估方法。
实施例1 一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法
S1、将人间充质干细胞加入到含有5ng/mL IFN-γ与5ng/mL TNF-α的无血清培养基中进行培养，在培养6h，12h，18h，24h和36h的时间点取处理细胞，通过qPCR技术进行VEGFC mRNA表达检测，结果显示VEGFC mRNA表达水平随处理时间延长而不断上升（具体见附图1），其中IFN-γ（PeproTech AF-300-02）TNF-α（PeproTech AF-300-01A），购自上海华雅思创生物科技有限公司；无血清培养基(NC0103+NC0103.S)，购自友康恒业生物科技(北京)有限公司；qPCR技术选用Real Time PCR试剂盒（购于赛默飞世尔科技（中国）有限公司）；
S2、按细胞数量比1:2:4，分别取步骤S1中培养36h的处理细胞，加相同体积的PBS缓冲液配制获得低、中、高3种剂量的细胞制剂；其中，低剂量细胞制剂中的处理细胞数量为105个 ，PBS缓冲液的加入体积为5ml；
并取未经炎症因子处理的人间充质干细胞加相同体积的PBS缓冲液配制获得对照细胞制剂，且控制对照细胞制剂的剂量与高剂量细胞制剂一致；
S3、使用TRIzol试剂（购于赛默飞世尔科技（中国）有限公司）分别提取步骤S2中各细胞制剂总RNA，并分别复溶为相同体积的总RNA悬液；使用TAKARA逆转录试剂盒(PrimeScript RT reagent kit，货号RR047A，购自北京智杰方远科技有限公司)，取相同体积的各RNA悬液进行反转录反应，反应后得到cDNA；进行qPCR试验确定VEGFC mRNA的表达水平；其中qPCR试验选用Real Time PCR试剂盒（购于赛默飞世尔科技（中国）有限公司）；
S4、对比步骤S3中各细胞制剂的VEGFC mRNA表达水平，结果显示VEGFC mRNA的表达水平随细胞制剂剂量增加而增加，且显著高于未处理的对照细胞制剂（具体见附图2）。
验证例1 大鼠皮肤损伤修复药效试验
试验设计：选取体重在230g左右的8周龄，经临床检测采食、饮水、排便、排尿、体温、呼吸正常健康SD大鼠20只，随机分为低剂量组、中剂量组、高剂量组和对照组4组，每组各5只。大鼠麻醉，用剃毛器去大鼠脊柱两侧皮肤毛发2×2cm2，再用皮肤取样器在剃毛区皮肤处造成一个直径为10mm的圆形创面，深度达筋膜，所有大鼠均在背部的相同位置建模，按照低、中、高剂量细胞制剂和对照细胞制剂给各组大鼠涂抹药物1次。
分别于造模后的第0天、4天、8天、12天进行创面拍照，对比愈合率。结果显示处理后的细胞制剂组在给药后愈合率均好于对照组，尤其是给药后第8天，创面愈合率随剂量增加而显著上升（具体见附图3、附图4）。
对比各剂量组的VEGFC mRNA表达水平和其相对应的药效学数据（给药后第8天），可见趋势呈相关性（具体见附图5）。
因此，在损伤修复模型中，使用VEGFC mRNA表达评估人脐带间充质干细胞药物药效方法快捷、稳定、有效。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将人间充质干细胞进行炎症因子处理，不同时间点取处理细胞通过qPCR技术进行VEGFC mRNA表达检测；
S2、取步骤S1中同一处理时间点的处理细胞，加溶媒配制细胞制剂；并取相同数量的未经炎症因子处理的人间充质干细胞加相同体积的溶媒配制获得对照细胞制剂；
S3、分别提取步骤S2中各细胞制剂总RNA，并分别复溶为相同体积的总RNA悬液，取相同体积的各RNA悬液进行反转录，并进行qPCR试验确定VEGFC mRNA的表达水平；
S4、通过对比步骤S3中各细胞制剂的VEGFC mRNA表达水平，确定评估药物功效强弱。
2.根据权利要求1所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述步骤S1中人间充质干细胞来源于人的脐带、脂肪、骨髓、胎盘、宫血或牙髓。
3.根据权利要求1所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述步骤S1中炎症因子处理指：将人间充质干细胞加入到含有炎症因子的培养基中进行培养。
4.根据权利要求3所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述炎症因子为IFN-γ、TNF-α、IL-1α或IL-1β。
5.根据权利要求3所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述炎症因子在培养基中的浓度为1-30ng/mL。
6.根据权利要求1所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述步骤S1中不同时间点为6-48h内的任意时间点。
7.根据权利要求1所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述步骤S2中溶媒为PBS缓冲液或生理盐水。
8.根据权利要求1所述的基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法，其特征在于，所述步骤S2中细胞制剂中的处理细胞数量≥105个。
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| CN202211591984.6A CN115786471A (zh) | 2022-12-12 | 2022-12-12 | 一种基于功能分子基因表达水平的间充质干细胞药物功效评估方法 |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN110462023A (zh) * | 2016-11-10 | 2019-11-15 | 蔚山大学校产学协力团 | 作为有效成分包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂和激活因子的干细胞活性促进用组合物 |
| US20200056156A1 (en) * | 2017-04-03 | 2020-02-20 | Kaneka Corporation | Cell population comprising mesenchymal stem cells, method for producing the same, and pharmaceutical composition |
| KR20200092075A (ko) * | 2019-01-24 | 2020-08-03 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 줄기세포의 혈관 재생 유효성 평가 방법 |
-
2022
- 2022-12-12 CN CN202211591984.6A patent/CN115786471A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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