CN110339213A - 间充质干细胞制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

间充质干细胞制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种间充质干细胞制剂，包含以下组分：间充质干细胞和悬浮剂；所述间充质干细胞为经过甘露糖处理后的间充质干细胞。本发明奖具有分化成胰腺β细胞能力、具有治疗糖尿病潜力的脐带间充质干细胞与具有免疫调节作用的甘露糖联合以制备治疗糖尿病及其并发症的药物，在控制宿主体内炎症环境的前提下，为脐带间充质干细胞创造良好的作用环境，促进脐带间充质干细胞的持续治疗效果。

Description

间充质干细胞制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及间充质干细胞制剂、制备方法及其在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。
背景技术
糖尿病作为临床上主要的内分泌代谢病，它的患病率迅速增加。据统计预测，到2025年全球糖尿病患者将达3个亿，其中75%在中国、印度等发展中国家。糖尿病主要分为1型和2型糖尿病。其中，糖尿病的各种并发症时糖尿病死亡的主要原因，糖尿病，血管并发症是糖尿病最常见的慢性并发症,直接关系到糖尿病患者的预后和生活质量,也是糖尿病患者致死致残的主要原因。糖尿病血管并发症以全身血管损害为特点,主要包括糖尿病微血管病变和大血管病变,前者是糖尿病的特征性病理改变,是糖尿病慢性并发症的共同危险因素。该病变非常广泛,尤以肾小球、视网膜、神经、心肌等部位微血管为主,引起肾脏病变、眼底病变、神经病变、心肌病变等,成为决定患者预后的主要因素;后者主要包括加速性动脉粥样硬化、缺血性心脏病、增加脑血管病的危险性及严重的外周血管病等。糖尿病肾病是糖尿病患者最主要的微血管病变病发症之一。也是引发终末期肾功能衰竭的主要原因。
目前，治疗糖尿病的方法主要为传统的血糖控制方法，其中胰岛素注射是最为常用的降糖措施，但胰岛素注射既不能长效稳定体内血糖水平，也不能阻止糖尿病并发症的发生，而且往往最终会造成患者的胰岛素依赖和抵抗，短期迅速降糖也可产生低血糖所致的头晕等相关症状。当前研究也已提出胰岛β细胞修复和再生的策略，如细胞渗透修复疗法、β细胞重组激活技术、胰岛移植手术疗法等，但这些治疗方法受到技术可行性或胰腺供体缺乏的限制，应用效果均不理想。
近年来，间充质干细胞移植对糖尿病的治疗作用倍受关注，基于间充质干细胞开发的制剂可明显改善高血糖状况。间充质干细胞来源广泛、取材方便，具有强大的增殖和分化潜能，并具有低免疫原性和独特的免疫调节作用，且无道德伦理问题的限制、易于工业化制备，具有广阔的临床应用前景。
然而，目前基于间充质干细胞的糖尿病疗法还存在一些问题，其中最大的缺点是对于糖尿病高血糖的疗效不稳定、对于糖尿病并发症的缓解不明显。一系列研究表明，间充质干细胞的疗效很可能一方面会受到患者体内的高血糖影响，另一方面会受到体内炎症环境的影响，但是否及如何能够通过控制宿主的体内环境促进间充质干细胞的治疗效果，当前还未有相关方法和研究报道。
发明内容
本发明的目的在于：将具有分化成胰腺β细胞能力、具有治疗糖尿病潜力的脐带间充质干细胞与具有免疫调节作用的甘露糖联合以制备治疗糖尿病及其并发症的药物，在控制宿主体内炎症环境的前提下，为脐带间充质干细胞创造良好的作用环境，促进脐带间充质干细胞的持续治疗效果。
为实现本发明的目的，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种间充质干细胞制剂，包含以下组分：间充质干细胞和悬浮剂；所述间充质干细胞为经过甘露糖处理后的间充质干细胞。
优选地，所述悬浮剂选自PBS缓冲液或生理盐水。
优选地，所述间充质干细胞制剂中间充质干细胞的浓度为1×106个/mL-5×106个/mL。
优选地，所述间充质干细胞的处理过程为：取传代至P4代的间充质干细胞，接种于含有10% 胎牛血清和10-50mM甘露糖的α-MEM培养基中，于37℃，浓度为5 %的CO2培养箱中培养24-48h。
优选地，所述间充质干细胞来源包括人体或动物的脐带、脐带血、骨髓、牙齿或脂肪组织。
本发明第二方面，提供上述间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）取传代至P4代的间充质干细胞，接种于含有10% 胎牛血清和10-50mM甘露糖的α-MEM培养基中，于37℃，浓度为5 %的CO2培养箱中培养24-48h。
（2）将使用甘露糖处理后的间充质干细胞消化计数后，均匀悬于生理盐水或PBS缓冲液，至浓度为1×106个/mL-5×106个/mL，获得所述间充质干细胞制剂。
本发明第三方面，提供上述间充质干细胞制剂在制备治疗糖尿病或糖尿病并发症药物中的应用。
优选地，所述糖尿病包括糖尿病胰岛损伤、胰岛素分泌水平降低、血糖浓度升高或糖化血红蛋白比例升高。
优选地，所述糖尿病并发症包括糖尿病引起的肾病、骨质疏松、肾衰竭、视网膜变性、心脏病、中风、神经损害、感染不愈或酮症酸中毒。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明打破了糖尿病的药物治疗和干细胞治疗方法之间的藩篱，巧妙地通过应用甘露糖提高间充质干细胞的免疫调节能力和稳定性，使间充质干细胞移植后不仅可以再生受损的胰岛组织、恢复胰岛素的分泌水平，实现缓慢、长效降糖，并控制胰岛素的长期使用量，避免胰岛素注射引起的低血糖或胰岛素抵抗。还能够提升对糖尿病并发症的治疗效果，显著改善糖尿病的靶器官病变，可以从根本上达到治疗糖尿病及其并发症的目的。
附图说明
图1为本发明实施例3中4组小鼠血糖浓度统计结果；
图2为本发明实施例3中4组小鼠葡萄糖耐受比较图；
图3A为本发明实施例3中UCMSC组小鼠肾脏MASSON染色比较图；
图3B为本发明实施例3中实验组小鼠肾脏MASSON染色比较图；
图3C为本发明实施例3中模型组小鼠肾脏MASSON染色比较图；
图3D为本发明实施例3中正常组小鼠肾脏MASSON染色比较图。
具体实施例
下面结合附图和实施例对本发明的保护范围进行举例说明，但不能认为是对本发明保护范围的限制。
一、试剂及配制（以下成分均购买自美国Invitrogen公司）
1. 清洗用PBS
氯化钠0.8 g，氯化钾0.2 g，十二水合磷酸氢二钠2.9 g，磷酸二氢钾0.2 g，加去离子水定容为1000 mL。滤过除菌后，4℃冰箱保存。
2. 消化用胰酶溶液
称取0.25 g胰蛋白酶，加入到100 mL无血清α-MEM培养基中，搅拌混匀，过滤除菌后，4℃冰箱保存，防止反复冻融。
3. 注射用PBS（含3%胎牛血清以保持细胞活力）
氯化钠0.8 g，氯化钾0.2 g，十二水合磷酸氢二钠2.9 g，磷酸二氢钾0.2 g，加去离子水定容为1000 mL，加入3%胎牛血清。过滤除菌后，4℃冰箱保存。
实施例1
本实施例提供一种间充质干细胞制剂，包含以下组分：间充质干细胞和悬浮剂；所述间充质干细胞为经过甘露糖处理后的间充质干细胞。
本实施例中，所述悬浮剂选自PBS缓冲液或生理盐水。
本实施例中，所述间充质干细胞制剂中间充质干细胞的浓度为1×106个/mL。
在一些实施例中，所述间充质干细胞制剂中间充质干细胞的浓度为2×106个/mL、3×106个/mL、4×106个/mL或5×106个/mL。
本实施例中，所述间充质干细胞的处理过程为：取传代至P4代的间充质干细胞，接种于含有10% 胎牛血清和10-50mM甘露糖的α-MEM培养基中，于37℃，浓度为5 %的CO2培养箱中培养24-48h。
在一些实施例中，所述甘露糖的浓度为15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
本实施例中，所述间充质干细胞来源为小鼠骨髓。
在一些实施例中，所述间充质干细胞来源包括包括人体或动物的脐带、脐带血、牙齿或脂肪组织。
实施例2
本实施例提供实施例1所述间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）取传代至P4代的间充质干细胞，接种于含有10% 胎牛血清和10mM甘露糖的α-MEM培养基中，于37℃，浓度为5 %的CO2培养箱中培养24-48h。
（2）将使用甘露糖处理后的间充质干细胞消化计数后，均匀悬于生理盐水或PBS缓冲液，至浓度为1×106个/mL，获得所述间充质干细胞制剂。
在一些实施例中，所述甘露糖的浓度为15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
在一些实施例中，所述间充质干细胞制剂中间充质干细胞的浓度为2×106个/mL、3×106个/mL、4×106个/mL或5×106个/mL。
实施例3：间充质干细胞联合甘露糖对糖尿病小鼠的治疗实验
1. 选取纳入实验的18只小鼠，完全随机分为3组（每组6只）：模型组、UCMSC组、实验组以及正常组。其中，模型组为糖尿病模型小鼠，UCMSC组为进行普通间充质干细胞注射的糖尿病小鼠，实验组为注射有本发明实施例1中间充质干细胞制剂的糖尿病小鼠，正常组为正常小鼠。
2. 实验第25日，进行葡萄糖耐受试验，每只小鼠皮下注射1 g/kg葡糖糖，小鼠接受注射前（第0 min）与注射后第15、30、60、90、120 min分别尾静脉采血针取样检测血糖浓度并记录。
3、样本取材检测
（1）实验第54天（即注射后约1个月、最后一次血糖测定结束后），小鼠脱颈处死，用眼科剪迅速剪开腹腔皮肤和腹膜，找到肾脏，置于4%多聚甲醛中固定过夜。
（2）次日，对固定的肾脏组织进行冲洗、脱水，下一日进行石蜡包埋，择日进行切片并进行MASSON染色。
4、实验结果分析
（1）统计学分析采用Graphpad Prism软件进行分析，所有数据均采用均值±标准差表示，统计学分析方法选用单因素方差分析，组间比较采用Newman-Keuls检验，α设置为0.05，P < 0.05认为差异有统计学意义（标为*号），P > 0.05认为差异无统计学意义（notsignificant, 标为NS）。
（2）血糖测定结果：
1）参考图1，图1为本实施例中4组小鼠血糖浓度统计结果，可以看出，模型组小鼠空腹血糖高于11.1，实验组和UCMSC组相对于模型组血糖显著降低，血糖低于11.1，有显著差异，实验组血糖控制更加稳定。
2）葡萄糖耐受测定结果：参考图2，图2为本发明实施例3中4组小鼠葡萄糖耐受比较图，可以看出，模型组小鼠葡萄糖耐受严重，实验组和UCMSC组相对于模型组葡萄糖耐受有所缓解，实验组的缓解作用更显著。
3）肾脏组织学检测结果：参考图3A-图3D，图3A为本发明实施例3中UCMSC组小鼠肾脏MASSON染色比较图；图3B为本发明实施例3中实验组小鼠肾脏MASSON染色比较图；图3C为本发明实施例3中模型组小鼠肾脏MASSON染色比较图；图3D为本发明实施例3中正常组小鼠肾脏MASSON染色比较图。可以看出，模型组小鼠纤维化严重，实验组和UCMSC组化纤维有所缓解，实验的缓解作用更显著。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (9)

1.间充质干细胞制剂，其特征在于，包含以下组分：间充质干细胞和悬浮剂；所述间充质干细胞为经过甘露糖处理后的间充质干细胞。
2.根据权利要求1所述的间充质干细胞制剂，其特征在于，所述悬浮剂选自PBS缓冲液或生理盐水。
3.根据权利要求1所述的间充质干细胞制剂，其特征在于，所述间充质干细胞制剂中间充质干细胞的浓度为1×106个/mL-5×106个/mL。
4.根据权利要求1所述的间充质干细胞制剂，其特征在于，所述间充质干细胞的处理过程为：取传代至P4代的间充质干细胞，接种于含有10% 胎牛血清和10-50mM甘露糖的α-MEM培养基中，于37℃，浓度为5 %的CO2培养箱中培养24-48h。
5.根据权利要求1所述的间充质干细胞制剂，其特征在于，所述间充质干细胞来源包括人体或动物的脐带、脐带血、骨髓、牙齿或脂肪组织。
6.权利要求1-5任一项所述的间充质干细胞制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取传代至P4代的间充质干细胞，接种于含有10% 胎牛血清和10-50mM甘露糖的α-MEM培养基中，于37℃，浓度为5 %的CO2培养箱中培养24-48h；
（2）将使用甘露糖处理后的间充质干细胞消化计数后，均匀悬于生理盐水或PBS缓冲液，至密度为1×106个/mL-5×106个/mL，获得所述间充质干细胞制剂。
7.权利要求1-5任一项所述的间充质干细胞制剂在制备治疗糖尿病或糖尿病并发症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述糖尿病包括糖尿病胰岛损伤、胰岛素分泌水平降低、血糖浓度升高或糖化血红蛋白比例升高。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述糖尿病并发症包括糖尿病引起的肾病、骨质疏松、肾衰竭、视网膜变性、心脏病、中风、神经损害、感染不愈或酮症酸中毒。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
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Application publication date: 20191018