CN115785468A - 一种用于富集细胞外囊泡的zif-8-dspe材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于金属有机骨架材料领域,具体涉及一种用于富集细胞外囊泡的ZIF‑8‑DSPE材料及其制备方法和应用。在ZIF‑8‑NH2基础上DSPE功能化修饰,即可制备得到DSPE修饰后的ZIF‑8‑DSPE材料。所述的制备方法快速便捷,安全无毒,所制备的ZIF‑8‑DSPE材料能够从细胞培液中高效快速地富集细胞外囊泡。结合分子生物学实验等技术对EVs内蛋白质进行提取和分析,同时利用在弱酸下使材料解体的方式实现材料与EVs的快速分离,这为EVs的下游功能分析提供了可靠的方法,有利于生物样品中EVs的生物学功能的深入研究。
Description
技术领域
本发明属于金属有机骨架材料领域,具体涉及一种用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料及其制备方法和应用。
背景技术
金属有机框架(MOFs)是一类新兴并迅速发展的有机-无机杂化材料,其由有机配体作为支柱,配位金属离子或离子簇作为节点组成。MOFs具有多种结构,其不同的形态、组成、大小和性质赋予了其多功能性和刺激响应性;其较大的比表面积和高孔隙率使其具有高负载率;其弱配位键保证了MOFs良好的生物相容性。这些优良的性能使得MOFs成为药物输送、临床肿瘤治疗和其它疾病治疗的有前途的平台。其中,沸石咪唑酸盐框架-8(ZIF-8)是一种多孔的MOF。ZIF-8是ZIFs系列中使用Zn2+与2-甲基咪唑配体组装生成的产物,作为生物体体系中含量第二高的过渡金属,Zn2+相较于使用Co2+与其他重金属离子的MOFs来说,ZIF-8材料具有非常好的生物相容性。并且ZIF-8不会破坏生物大分子如蛋白质、核酸的活性相反还能为其提供一定程度的保护。
小细胞外囊泡(sEV)是一种天然的生物纳米材料(直径为30-150nm),由不同种类的细胞(如肿瘤细胞、免疫细胞)分泌进入微环境,携带生物信分子参与细胞间信息交流。sEV与肿瘤的大小,淋巴结转移数量,以及肿瘤细胞的类型密切相关。因此,肿瘤细胞来源的sEV是一种理想的肿瘤早期诊断的标志物,在肿瘤液体活检中受到了广泛关注。目前,从生物样本中分离出小细胞外囊泡大多基于超速离心法、免疫亲和、聚合物共沉淀、尺寸排阻及微流控等原理的提取方法。但是,以上方法都有不可避免的局限性,如耗时低效、步骤繁琐、纯度低以及易造成sEV的物理性结构损伤等。
发明内容
为了进一步提高ZIF-8材料对细胞外囊泡(EVs)的富集能力,改进材料的特性,本发明提供一种用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料的制备方法,包括如下步骤:
S11:将六水合硝酸锌和2-甲基咪唑混合后反应,除杂,得到ZIF-8材料;
S12:将ZIF-8材料、甲醇和3-氨基-1,2,4-三唑混合,加热反应后除杂,得到ZIF-8-NH2材料;
S13:将反应性DSPE-PEG(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇)、乙醇水溶液、Tris-HCl缓冲液(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液)、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺和所述ZIF-8-NH2材料混合后反应,除杂,得到所述用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)材料。
上述制备方法分三个过程进行,一个是合成初始的ZIF-8材料过程,进而对ZIF-8材料的氨基功能化修饰过程,最后是在ZIF-8-NH2基础上进行DSPE修饰,最终合成ZIF-8-DSPE。ZIF-8的合成以六水合硝酸锌和2-甲基咪唑为原料,在室温下水溶剂中快速反应制备而成;后通过2-甲基咪唑与3-氨基-1、2、4-三唑的配体交换,通过反应后修饰(Postsynthetic modification,PSM)进行胺功能化ZIF-8的合成,同时保留了母体ZIF-8的晶体结构和大小;最终通过DSPE-PEG-COOH的羧基与氨基发生缩合酰化反应对ZIF8-A进行DSPE修饰。
优选的,所述步骤S11中,反应的温度为室温。
优选的,所述步骤S11中,反应的时间为10-30min。
优选的,所述步骤S11中,除杂的方法为离心,水洗2-4次后用甲醇洗涤,干燥。
优选的,所述步骤S12中,加热反应的温度为40-60℃。
优选的,所述步骤S12中,反应的时间为0.5-1.5h。
优选的,所述步骤S12中,除杂的方法为离心后用甲醇洗涤1-3次,干燥。
优选的,所述步骤S13中,反应的时间为4-8h。
优选的,所述步骤S13中,除杂的方法为水洗1-3次后干燥。
具体的,所述用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料的制备方法,包括如下步骤:
S11:将六水合硝酸锌和2-甲基咪唑混合后室温下反应10-30min后离心,水洗2-4次后用甲醇洗涤,干燥,得到ZIF-8材料;
S12:将ZIF-8材料、甲醇和3-氨基-1,2,4-三唑混合,40-60℃加热反应0.5-1.5h后离心,用甲醇洗涤1-3次,干燥,得到ZIF-8-NH2材料;
S13:将反应性DSPE-PEG(磷脂聚乙二醇)、乙醇水溶液、Tris-HCl缓冲液(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液)、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺和所述ZIF-8-NH2材料混合后反应,水洗1-3次后干燥,得到所述用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)材料。
该MOF材料以二价金属锌离子与四个2-甲基咪唑基阴离子连接体,形成具有沸石拓扑结构的中性多孔框架结构ZIF-8。并且以3-氨基-1,2,4-三唑(Atz)与2-甲基咪唑进行配体交换使整个材料具带有氨基活性官能团,最后在ZIF-8-NH2基础上与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)试剂发生酰化反应,即可制备得到ZIF-8-DSPE材料。所述的制备方法快速便捷,安全无毒,且所制备的ZIF-8-DSPE材料能够从细胞培液中高效快速地富集细胞外囊泡。此外,结合分子生物学实验等技术对EVs内蛋白质进行提取和分析,同时利用在弱酸下使材料解体的方式实现材料与EVs的快速分离,这为EVs的下游功能分析提供了可靠的方法,有利于生物样品中EVs的生物学功能的深入研究。
本发明还提供一种上述制备方法制备得到的用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料。
本发明还提供一种上述用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料在富集细胞外囊泡的应用,其特征在于,包括如下步骤:
S21:将生物样本、PBS溶液、壬基酚聚氧乙烯醚和曲拉通X-100混合,得到混合溶液;
S22:将所述混合溶液孵育后除杂,完成对细胞外囊泡的富集。
优选的,所述步骤S22中,孵育的温度为室温,孵育的时间为0.5-1.5h。
优选的,所述生物样本为细胞培液、尿液、血浆或唾液。
在ZIF-8为基础上设计合成一种表面带有NH2的ZIF-8-NH2材料,并利用其表面活性官能团实现DSPE修饰,所制备的ZIF-8-DSPE材料能够从细胞培液等生物样本中快速高效地富集EVs。结合分子生物学实验对EVs内含核酸及蛋白质进行提取和分析,同时以弱酸条件下使ZIF-8-DSPE材料解体的方式获得游离的EVs。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点:
1、本方法所制备的ZIF-8-DSPE具有良好的物理和化学稳定性,能够长期分散在PBS中存于4℃。ZIF-8-DSPE对EVs有富集原理,是基于Zn2+与EVs膜的磷酸基团的金属螯合作用力,以及利用DSPE脂质尾嵌插入磷脂双分子膜中实现非共价键形式的富集。
2、本方法所制备材料可以在常温下高效富集细胞培液中的EVs。0.15mg ZIF-8-DSPE材料能够富集250μL细胞培液里的EVs,并在2h内富集EVs达饱和。
3、本方法的合成及修饰过程简单易操作,且反应过程中无有机溶剂参与,具有条件温和、重现性好等优点。
附图说明
图1为ZIF-8-DSPE材料富集EVs的透射电镜图。
图2为DSPE修饰前后,ZIF-8、氨基化修饰ZIF-8(ZIF-8-Atz)和ZIF-8-DSPE材料的EVs富集效率比较图。
图3为ZIF-8-DSPE材料富集到EVs的HUVEC细胞摄取图。
图4为ZIF-8-DSPE材料富集到EVs的LC-MS/MS结果KEGG分析图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
1)向25mL的圆底烧瓶加入4.8mL含200mg的六水合硝酸锌水溶液;
2)向步骤1)的反应容器中加入8.5mL含2g的2-甲基咪唑水溶液;
3)将上述反应体系置于室温,在510rpm/min的磁力搅拌速度下反应20min,使其呈均匀分散的白色浑浊溶液状态;
4)分次取反应产物转移至离心管中,以8000rpm/min的转速离心10min后弃去上清,收集白色沉淀;
5)用去离子水将步骤4)中得到的沉淀清洗2遍;
6)用甲醇将步骤5)中得到的沉淀清洗2遍后置于烘箱干燥,得到的白色产物即为初始的ZIF-8材料;
7)向反应容器里加入50mL甲醇溶液,后加入100mg步骤6)中的ZIF-8固体材料,并使用超声30min使ZIF-8充分分散于甲醇中;
8)向步骤7)的反应容器中加入292.5mg的3-氨基-1,2,4-三唑;
9)将上述反应体系置于50°水浴中,搅拌反应1h;
10)分次取反应产物转移至离心管中,离心后收集白色沉淀;
11)将步骤10)中得到的沉淀用甲醇清洗2遍后干燥,得到的白色产物即为ZIF-8-NH2材料;
12)向10mL离心管中加入10mg的反应性DSPE-PEG试剂;
13)向步骤12)的反应容器中加入1mL 30%乙醇溶液并超声使其溶解;
14)向步骤13)的反应容器中加入50mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和100mg的碳二亚胺(EDC);
15)向步骤13)的反应容器中加入4mLTris-HCl缓冲液(pH=6.5);
16)向步骤13)的反应容器中加入10mg步骤6)的MOF材料,匀速混悬下反应6h;
17)分次取反应产物转移至离心管中,离心后收集白色沉淀;
18)用PBS缓冲液将步骤17)中得到的沉淀清洗2遍后干燥,即可得均匀分散的功能化ZIF-8-DSPE材料,使用时配制成1.5mg/mL的ZIF-8-DSPE的PBS溶液;
实施例2
1)向25mL的圆底烧瓶加入4.8mL含200mg的六水合硝酸锌水溶液;
2)向步骤1)的反应容器中加入8.5mL含2g的2-甲基咪唑水溶液;
3)将上述反应体系置于室温,在510rpm/min的磁力搅拌速度下反应10min,使其呈均匀分散的白色浑浊溶液状态;
4)分次取反应产物转移至离心管中,以8000rpm/min的转速离心10min后弃去上清,收集白色沉淀;
5)用去离子水将步骤4)中得到的沉淀清洗2遍;
6)用甲醇将步骤5)中得到的沉淀清洗2遍后置于烘箱干燥,得到的白色产物即为初始的ZIF-8材料;
7)向反应容器里加入50mL甲醇溶液,后加入100mg步骤6)中的ZIF-8固体材料,并使用超声30min使ZIF-8充分分散于甲醇中;
8)向步骤7)的反应容器中加入292.5mg的3-氨基-1,2,4-三唑;
9)将上述反应体系置于40℃水浴中,搅拌反应1.5h;
10)分次取反应产物转移至离心管中,离心后收集白色沉淀;
11)将步骤10)中得到的沉淀用甲醇清洗2遍后干燥,得到的白色产物即为ZIF-8-NH2材料;
12)向10mL离心管中加入10mg的反应性DSPE-PEG试剂;
13)向步骤12)的反应容器中加入1mL 30%乙醇溶液并超声使其溶解;
14)向步骤13)的反应容器中加入50mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和100mg的碳二亚胺(EDC);
15)向步骤13)的反应容器中加入4mLTris-HCl缓冲液(pH=6.5);
16)向步骤13)的反应容器中加入10mg步骤6)的MOF材料,匀速混悬下反应4h;
17)分次取反应产物转移至离心管中,离心后收集白色沉淀;
18)用PBS缓冲液将步骤17)中得到的沉淀清洗2遍后干燥,即可得均匀分散的功能化ZIF-8-DSPE材料。
实施例3
1)向25mL的圆底烧瓶加入4.8mL含200mg的六水合硝酸锌水溶液;
2)向步骤1)的反应容器中加入8.5mL含2g的2-甲基咪唑水溶液;
3)将上述反应体系置于室温,在510rpm/min的磁力搅拌速度下反应30min,使其呈均匀分散的白色浑浊溶液状态;
4)分次取反应产物转移至离心管中,以8000rpm/min的转速离心10min后弃去上清,收集白色沉淀;
5)用去离子水将步骤4)中得到的沉淀清洗2遍;
6)用甲醇将步骤5)中得到的沉淀清洗2遍后置于烘箱干燥,得到的白色产物即为初始的ZIF-8材料;
7)向反应容器里加入50mL甲醇溶液,后加入100mg步骤6)中的ZIF-8固体材料,并使用超声30min使ZIF-8充分分散于甲醇中;
8)向步骤7)的反应容器中加入292.5mg的3-氨基-1,2,4-三唑;
9)将上述反应体系置于60℃水浴中,搅拌反应0.5h;
10)分次取反应产物转移至离心管中,离心后收集白色沉淀;
11)将步骤10)中得到的沉淀用甲醇清洗2遍后干燥,得到的白色产物即为ZIF-8-NH2材料;
12)向10mL离心管中加入10mg的反应性DSPE-PEG试剂;
13)向步骤12)的反应容器中加入1mL 30%乙醇溶液并超声使其溶解;
14)向步骤13)的反应容器中加入50mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和100mg的碳二亚胺(EDC);
15)向步骤13)的反应容器中加入4mLTris-HCl缓冲液(pH=6.5);
16)向步骤13)的反应容器中加入10mg步骤6)的MOF材料,匀速混悬下反应8h;
17)分次取反应产物转移至离心管中,离心后收集白色沉淀;
18)用PBS缓冲液将步骤17)中得到的沉淀清洗2遍后干燥,即可得均匀分散的功能化ZIF-8-DSPE材料。
实施例4
向1.5mL离心管中加入100μL实施例1中的ZIF-8-DSPE材料的PBS溶液、100μL血浆样品(来源于医院)、100μL 0.1%壬基酚聚氧乙烯醚/曲拉通X-100的PBS溶液以及700μLPBS;
将上述步骤中的混合体系于室温混悬孵育1h;
将上述步骤中的体系于5000rpm/min离心弃上清,留下底部沉淀;
用500μL 0.01%壬基酚聚氧乙烯醚/曲拉通X-100的PBS溶液清洗上述步骤中的沉淀1次,再用PBS洗1次,即完成对EVs的富集。
效果评价
图1为ZIF-8-DSPE材料富集到EVs的透射电镜图。具有典型的囊泡结构,并且结构完整。
图2为DSPE修饰前后,ZIF-8、氨基化修饰ZIF-8(ZIF-8-Atz)和ZIF-8-DSPE材料的EVs富集效率比较图。修饰后的ZIF-8-DSPE材料富集到的EVs更多。说明该材料具有良好的EVs富集能力并且该富集方法能够用于EVs的蛋白表达分析。
图3为分别用超速离心(UC)法和ZIF-8-DSPE材料富集到EVs的HUVEC细胞摄取结果图。用材料富集SW620细胞培液中的EVs,用酸洗脱分离后用于观察HUVEC细胞对其摄取情况,并与UC法进行比较。如图显示,与对照组相比,用UC法和ZIF-8-DSPE材料提取SW620细胞培液的EVs均能够被HUVEC细胞摄取,二者无显著差异。说明该方法提取分离的EVs仍具有较好的生理活性。
图4为ZIF-8-DSPE材料用于富集尿液中EVs的LC/MS/MS分析图。用材料分别富集健康人和结直肠癌患者尿液中的EVs并进行蛋白组学分析,对其中高表达蛋白质进行KEGG分析,从而判断影响癌症进程的信号通路。
由实施例和附图可见,该制备方法操作简单、条件温和,由此制备的ZIF-8-DSPE材料材料能够实现对细胞培液和尿液中EVs的高效富集,从而通过western blotting实验对其内含的蛋白的表达水平进行分析,还可以结合LC/MS/MS技术进行EVs的蛋白组学分析。同时分离后的EVs仍具有生理活性,能够用于后续的功能分析。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S11:将六水合硝酸锌和2-甲基咪唑混合后反应,除杂,得到ZIF-8材料;
S12:将ZIF-8材料、甲醇和3-氨基-1,2,4-三唑混合,加热反应后除杂,得到ZIF-8-NH2材料;
S13:将反应性DSPE-PEG、乙醇水溶液、Tris-HCl缓冲液、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺和所述ZIF-8-NH2材料混合后反应,除杂,得到所述用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S11中,反应的温度为室温。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S11中,反应的时间为10-30min。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S11中,除杂的方法为离心,水洗2-4次后用甲醇洗涤,干燥。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S12中,加热反应的温度为40-60℃。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S12中,反应的时间为0.5-1.5h。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S13中,反应的时间为4-8h。
8.一种权利要求1-7中任一项所述制备方法制备得到的用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料。
9.一种权利要求8所述用于富集细胞外囊泡的ZIF-8-DSPE材料在富集细胞外囊泡的应用,其特征在于,包括如下步骤:
S21:将生物样本、PBS溶液、壬基酚聚氧乙烯醚和曲拉通X-100混合,得到混合溶液;
S22:将所述混合溶液孵育后除杂,完成对细胞外囊泡的富集。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述步骤S22中,孵育的温度为室温,孵育的时间为0.5-1.5h。
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