CN115784930A - 一种水杨腈杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：在溶剂和缚酸剂条件下，将水杨腈和光气进行反应，即得到水杨腈杂质；其中，水杨腈杂质的结构式如式Ⅰ所示：
在本发明反应中加入缚酸剂，能够促进氯甲酸邻氰基苯酯与光气进一步反应生成碳酸二(邻氰基)苯酯，且氯甲酸邻氰基苯酯能够全部转化为碳酸二(邻氰基)苯酯。如此，水杨腈与光气反应，在缚酸剂的催化下，合成碳酸二(邻氰基)苯酯，该制备方法操作简单、无废水、高转化率、高纯度、高收率和产品颜色稳定。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种水杨腈杂质的制备方法。
背景技术
水杨腈是农药、医药、香料、液晶材料等的重要化工中间体，特别是合成农用杀菌剂嘧菌酯、心脑血管疾病治疗药物布尼洛尔的关键中间体。水杨腈的合成技术已有大量文献报道，包括水杨醛肟脱水法、水杨酰胺脱水法、邻甲酚醚化-催化氨氧化法、邻碘苯酚置换取代法等水杨腈合成路线。其中，水杨酰胺脱水法是目前制备水杨腈的主要工业生产方法，具有选择性好、副产物少、收率高、后处理简单、工艺简单的优点。
水杨酰胺脱水法合成水杨腈，以水杨酰胺为原料，使用光气、三光气或氯化亚砜作为脱水剂，酰胺基团和酰氯基团反应，形成过渡中间体，然后脱去二氧化碳和氯化氢，一步得到目标产物水杨腈。以水杨酰胺为原料，光气法直接脱水合成水杨腈，该合成路线制备的产品中包含未反应原料和光气反应副产物等杂质，包括水杨酰胺、1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮、氯甲酸邻氰基苯酯和碳酸二(邻氰基)苯酯。WO2020/234245和CN111269193A等公开了杂质1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮的制备方法，并没有公开杂质碳酸二(邻氰基)苯酯的制备方法。
水杨腈作为农药、医药等的重要化工中间体，其纯度对下游化工中间体或产物生产至关重要。比如，碳酸二(邻氰基)苯酯作为原料水杨腈的杂质会保留在下游嘧菌酯产品中，从而影响嘧菌酯的活性。在水杨腈的质量研究中，提高水杨腈纯度，一方面要提高产品中主产物的含量，另一方面要减少杂质的含量。因此分析杂质的组成、分离杂质，是提高水杨腈纯度的一个重要手段。有必要开发一种新的水杨腈杂质的制备方法，为水杨腈的质量研究提供杂质对照品，在水杨腈的质量研究中具有重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种水杨腈杂质的制备方法，该方法操作简单、无废水、高转化率、高纯度、高收率和产品颜色稳定。
根据本发明的第一方面实施例提供的水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
在溶剂和缚酸剂条件下，将水杨腈和光气进行反应，即得到水杨腈杂质；
其中，水杨腈杂质的结构式如式Ⅰ所示：
根据本发明实施例的水杨腈杂质的制备方法，至少具有如下有益效果：
在本发明反应中加入缚酸剂，能够促进氯甲酸邻氰基苯酯与光气进一步反应生成碳酸二(邻氰基)苯酯，且氯甲酸邻氰基苯酯能够全部转化为碳酸二(邻氰基)苯酯。如此，水杨腈与光气反应，在缚酸剂的催化下，合成碳酸二(邻氰基)苯酯，该制备方法操作简单、无废水、高转化率、高纯度、高收率和产品颜色稳定。
根据本发明的一些实施例，所述缚酸剂包括三乙胺、三正丁胺、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述缚酸剂包括三乙胺、三正丁胺、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。由此，制备的水杨腈杂质具有较高的纯度。
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为85～140℃。若反应温度低于85℃，会导致产品颜色不稳定。
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为100～110℃。制备得到的产品具有纯度高和收率高。
根据本发明的一些实施例，所述水杨腈和缚酸剂的摩尔比为1:0.01～0.5。若水杨腈和缚酸剂的摩尔比低于1：0.01，会导致产品纯度低于95％。当缚酸剂过多时，会导致产品的纯度和收率下降。
根据本发明的一些实施例，所述水杨腈和缚酸剂的摩尔比为1:0.02～0.1。制备得到的产品具有纯度高和收率高。
根据本发明的一些实施例，所述水杨腈和光气的摩尔比为1:0.3～0.5。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂包括氯苯、甲苯、二甲苯或二氯乙烷中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为1～5h。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂的质量用量为水杨腈质量的4～20倍。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂的质量用量为水杨腈质量的5～9倍
根据本发明的一些实施例，所述反应结束后还包括纯化步骤。
根据本发明的一些实施例，所述纯化步骤包括过滤、重结晶、柱层析法和液相色谱法。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是本发明实施例1的制备的水杨腈杂质的气相色谱图；
图2是本发明实施例1制备的水杨腈杂质的质谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
实施例1提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和1.5g(0.02mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3～4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到119.6g类白色固体产品，GC纯度98.4％，收率90.1％。
核磁共振氢谱和气相色谱数据如下，1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.35(d,2H,Ar(H)-O-),7.45(t,2H,(H)Ar-),7.57(d,2H,Ar(H)-C≡N),7.66(t,2H,(H)Ar-)。GC-MS(m/z):102.1,146.0,264.1([M],C15H8N2O3)。由以上检测结果可知，得到了水杨腈杂质碳酸二(邻氰基)苯酯。
实施例2
实施例2提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和14.6g(0.2mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到119.6g类白色固体产品，GC纯度98.0％，收率89.7％。
实施例3
实施例3提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和0.7g(0.01mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3～4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到123.9g类白色固体产品，GC纯度94.3％，收率89.4％。
实施例4
实施例4提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和36.5g(0.5mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3～4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到114.9g类白色固体产品，GC纯度97.0％，收率85.3％。
实施例5
实施例5提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和7.3g(0.1mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3～4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到120.2g类白色固体产品，GC纯度99.1％，收率91.2％。
实施例6
实施例6提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和2.0g(0.02mol，99％)三乙胺置于装有800g(700ml，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到121.9g类白色固体产品，GC纯度97.5％，收率90.9％。
实施例7
实施例7提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和3.7g(0.02mol，99％)三正丁胺置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到123.3g类白色固体产品，GC纯度97.2％，收率91.7％。
实施例8
实施例8提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和1.6g(0.02mol，99％)吡啶置于装有800g(700mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到117.2g类白色固体产品，GC纯度92.1％，收率82.6％。
实施例1和实施例6～8的数据如下：
| 缚酸剂 | GC纯度％ | 收率％ | |
| 实施例1 | N,N-二甲基甲酰胺 | 98.4 | 90.1 |
| 实施例6 | 三乙胺 | 97.5 | 90.9 |
| 实施例7 | 三正丁胺 | 97.2 | 91.7 |
| 实施例8 | 吡啶 | 92.1 | 82.6 |
从实施例1和实施例6～8的数据看，当缚酸剂为吡啶时，其GC纯度低于95％，比其他缚酸剂的效果差。
实施例9
实施例9提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和1.5g(0.02mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(690mL，99％)二甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度135-140℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到122.7g类白色固体产品，GC纯度96.1％，收率90.2％。
实施例10
实施例10提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和1.5g(0.02mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(1000mL，99％)二氯乙烷的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度80-85℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到117.2g类白色固体产品，GC纯度97.2％，收率87.2％。
实施例11
实施例11提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和1.5g(0.02mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有1400g(1220mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到112.8g类白色固体产品，GC纯度98.9％，收率85.4％。
实施例12
实施例12提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈和1.5g(0.02mol，99％)N,N-二甲基甲酰胺置于装有800g(1000mL，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度70℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到126.2g浅黄绿色固体产品，GC纯度87.2％，收率84.2％。
实施例13～15
实施例13～15也提供一系列水杨腈杂质的制备方法，其制备方法同实施例1，区别在于反应温度，具体见表2。
表2
| 反应温度 | 产品颜色 | GC纯度％ | 收率％ | |
| 实施例1 | 106-110℃ | 类白色固体 | 98.4 | 90.1 |
| 实施例12 | 70℃ | 浅黄绿色固体 | 87.2 | 84.2 |
| 实施例13 | 85℃ | 类白色固体 | 97.1 | 88.2 |
| 实施例14 | 120℃ | 类白色固体 | 97.7 | 89.8 |
| 实施例15 | 140℃ | 类白色固体 | 94.6 | 87.7 |
从实施例1和实施例12～15看，反应温度会影响产品的颜色、纯度和收率，当反应温度过低时，溶剂的回流不剧烈，不能及时带走反应产生的副产物HCl气体，导致产品颜色带绿色，且HCl残留会影响水杨腈转化不完全，造成纯度和收率的下降；当反应温度过高，水杨腈会发生自聚生成二聚体，难以从产品中分离，造成纯度和收率下降。
对比例
对比例提供一种水杨腈杂质的制备方法，包括如下步骤：
将137.1g(1mol，99％)水杨腈置于装有800g(700ml，99％)甲苯的反应瓶中，搅拌升温至回流，通入49.4g(0.5mol，99％)光气，保持反应温度106-110℃，反应3-4h，气相色谱检测反应液中水杨腈归一含量＜0.5％。反应结束后，降温至0℃，结晶，过滤，滤饼用50mL冷甲苯洗涤，再用真空干燥箱50℃干燥24h，得到123.9g浅黄绿色固体产品，GC纯度85.9％，收率81.4％。
性能检测
将实施例1制备的水杨腈杂质碳酸二(邻氰基)苯酯进行气相色谱法(GC)分析：
利用气相色谱法分析碳酸二(邻氰基)苯酯产物，具体情况如下：
仪器：岛津GC-2010，FID检测器。色谱柱：RTX-200(0.32mm*1um*30m)。汽化温度：280℃，检测温度:280℃，柱温：100℃(1min)——升温速率25℃/min——280℃(16.8min)。载气：压力100kPa、吹扫流量3mL/min。检测器：尾吹:30mL/min，氢气40mL/min，空气400mL/min。进样量：0.2uL。方法：面积归一法。
以上为典型参数，可根据不同的仪器特点，对参数作适当的调整，以期获得最佳分离结果。其典型气相色谱图见图1。
如图1所示，根据保留时间t(min)分别对应的化合物是：1.5min，乙腈；1.7min，甲苯；4.9min，水杨腈；6.5min，氯甲酸邻氰基苯酯；7.2min，水杨酰胺；7.8min，1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮；12.9min，碳酸二(邻氰基)苯酯；20.3min，水杨腈二聚体。
对12.9min的化合物进行气质(GC-MS)分析，如图2所示，其分子量为264.1，为目标产物碳酸二(邻氰基)苯酯。
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在溶剂和缚酸剂条件下，将水杨腈和光气进行反应，即得到水杨腈杂质；
其中，水杨腈杂质的结构式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺、三正丁胺、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为85～140℃。
4.根据权利要求3所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为100～110℃。
5.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述水杨腈和缚酸剂的摩尔比为1:0.01～0.5。
6.根据权利要求5所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述水杨腈和缚酸剂的摩尔比为1:0.02～0.1。
7.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述水杨腈和光气的摩尔比为1:0.3～0.5。
8.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括氯苯、甲苯、二甲苯或二氯乙烷中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为1～5h。
10.根据权利要求1所述的水杨腈杂质的制备方法，其特征在于，所述反应结束后还包括纯化步骤。
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