CN115784863B - 一种香兰素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备香兰素的方法，使用环糊精作为反应的催化剂，大位阻有机强碱作为助剂，在碱水溶液和一定温度条件下，愈创木酚和氯仿发生Reimer‑Tiemann反应生成香兰素钠盐，然后酸化得到香兰素。采用本发明提供的方法，香兰素收率远高于现有的乙醛酸法工艺，产生的三废更少且容易处理。本发明原料和催化剂廉价易得、反应条件温和、操作工艺简单，采用一步反应即可得到产物香兰素。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备香兰素的方法。
背景技术
香兰素又名香草醛，是一种广泛使用的可食用香料，全球每年的消费量超过两万吨。香兰素的生产方法包括天然提取法、生物合成法和化学合成法，天然提取法和生物合成法不能满足需求，因此化学合成法是香兰素的主要生产方法。化学法合成香兰素有很多种方法，合成原料包括黄樟素、对甲酚、木质素、丁香酚、愈创木酚等，其中愈创木酚为原料合成香兰素是工业上采用的主流方法。以愈创木酚为原料合成香兰素又包括亚硝基法、氯乙酸酸法和乙酸酸法等。
亚硝基法是以愈创木酚和乌洛托品、对亚硝基二甲苯胺为原料，经过缩合、氧化和水解得到香兰素。该法分离过程复杂，三废严重(生产1t香兰素需产生20t废水，1～2t废渣)，并且反应总收率仅不到60％，该工艺在国内外已经被淘汰。反应路线如下：
氯乙醛法是由愈创木酚和三氯乙醛反应得到二氯甲基甲醛，然后再碱性条件下水解生成羟基羧酸化合物，然在Cu-CuO-CoCl2为催化剂，通过空气氧化得
到香兰素。该工艺原料较为易得，但是三废处理复杂，反应总收率也仅有70％。反应路线如下：
乙醛酸法以愈创木酚、乙醛酸为原料，首选在碱性条件下发生缩合生成扁桃酸，然后在高温和酮催化下氧化脱羧得到香兰素，该工艺操作简单、条件相对温和、原料易得，该工艺路线是目前国内外工业生产香兰素的主流工艺，但是也存在反应总收率不高(80％左右)、并且需要用到大量的铜催化剂造成三废较多等缺点。反应路线如下：
综上所述，目前现有制备香兰素的方法普遍存在反应收率偏低、三废较多的缺点，因此开发新的制备香兰素的方法具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种制备香兰素的方法，解决了现有技术存在的收率偏低和长三废多等缺点。
为了达到以上的发明目的，本发明采用以下的技术方案：
一种制备香兰素的方法，使用环糊精(CD)作为反应的催化剂，大位阻有机强碱(amine)作为助剂，在碱水和一定温度条件下，愈创木酚和氯仿发生Reimer-Tiemann反应生成香兰素钠盐，然后酸化得到香兰素。反应式如下：
在一个具体的实施方式中，所述制备香兰素的方法，包括以下操作步骤：
(1)反应器中加入环糊精和愈创木酚，开启搅拌使环糊精充分包合愈创木酚；(2)向步骤(1)的反应器加入大位阻有机强碱和碱水溶液，升至一定温度后，开始滴加氯仿，滴加完毕后保温反应一定时间，加入酸使反应液呈酸性，冷却提纯后得到产物香兰素。
本发明中，所述步骤(1)中环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或几种，优选β环糊精；环糊精与愈创木酚的质量比为0.05～0.1:1，优选0.06～0.08:1。
本发明中，所述步骤(1)中搅拌的时间为0.5～1.0h，转速为200～100rpm；
在一个优选的实施例，在加入环糊精和愈创木酚之前还包含惰性气体置换的工艺，以去除反应器中的氧气；
本发明中，所述步骤(2)中大位阻有机强碱选自1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN，CAS号：3001-72-7)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，CAS号：6674-22-2)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD，CAS号：5807-14-7)和7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD，CAS号：84030-20-6)中的一种或几种，优选MTBD；愈创木酚与大位阻有机强碱的摩尔比为1:0.03～0.1，优选1:0.04～0.06。
本发明中，所述步骤(2)中碱水溶液选自强碱的水溶液，优选NaOH水溶液、KOH水溶液、CsOH水溶液、RbOH水溶液中的一种或几种，更优选NaOH水溶液；所述强碱水溶液的浓度优选30～60％，更优选45～50％。
本发明中，所述氯仿和愈创木酚的摩尔比为1～2:1，优选1.3～1.5:1。
本发明中，所述碱水溶液与愈创木酚的质量比为1～2.5:1，优选1.2～1.5:1。
本发明中，所述保温反应的温度为40～80℃，优选50～60℃，反应时间0.5～1.0h。
本发明中，所述步骤(2)中酸选自无机酸，具体地选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种；所述加入酸后的反应液pH为3以下。
在一个具体的实施例中，所述香兰素提纯的方法为：将酸化处理后的反应液用甲苯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，然后将香兰素粗品加入到乙醇中，加热到65℃中溶解，然后在不断搅拌下让上述溶液降至室温，抽滤、真空干燥后即得到纯化后的香兰素产品。
本发明中，所述香兰素的制备方法，其可能的机理如下：
1)环糊精内部空腔呈疏水性，外部含有大量羟基呈亲水性，因此环糊精既可以包合愈创木酚，也可以作为相转移催化剂使水相的碱进入有机相，加速反应进行。
2)愈创木酚在碱性环境下形成盐，苯环上的电子转移可以在邻位(中间体I)和对位(中间体II)形成两种负离子；
3)氯仿在碱性环境下生成二氯卡宾，然后迅速与大位阻的有机强碱(以MTBD为例)络合形成络合物；
4)由于有机强碱(以MTBD为例)的位阻效应，中间体II优先进攻二氯卡宾络合物，同时环糊精内部空腔包合愈创木酚，空腔内的空间位阻效应使中间体I很难去进攻二氯卡宾络合物。中间体II与二氯卡宾络合物反应得到中间体III，然后在碱性条件下水解、酸化即得到产物香兰素。同时在强碱环境下大位阻有机强碱再生，从而大大降低了其用量。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下积极效果：
(1)本发明提供的制备香兰素的方法，香兰素收率远高于现有的乙醛酸法工艺，产生的三废更少且容易处理；
(2)本发明采用更为廉价易得的氯仿作为原料，催化剂和助剂廉价易得，同时反应条件温和、操作工艺简单，采用一步反应即可得到产物香兰素。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。
本发明实施例及对比例的主要试剂来源：
原料：愈创木酚，纯度98％，阿拉丁试剂；氯仿，AR，西陇化工；
催化剂：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，纯度98％，阿拉丁试剂；
助剂：1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN，CAS号：3001-72-7)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，CAS号：6674-22-2)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD，CAS号：5807-14-7)，阿拉丁试剂，纯度≥98％；7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD，CAS号：84030-20-6)，阿拉丁试剂，纯度95％；
强碱：NaOH、CsOH，纯度98～99％，阿拉丁试剂；KOH，纯度＞95％，阿拉丁试剂；50％RbOH溶液，纯度＞99％-Rb，阿拉丁试剂；
实施例1
500mL的高压反应釜加入β-环糊精(2.53g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入MTBD(1.61g，0.01mol)和45wt％的NaOH溶液(38.0g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至60℃，开始滴加氯仿(39.2g，0.33mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应1h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品37.12g(纯度99.1％，基于愈创木酚收率96.7％)。
实施例2
500mL的高压反应釜加入β-环糊精(2.53g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入TBD(1.42g，0.01mol)和45wt％的NaOH溶液(38.0g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至80℃，开始滴加氯仿(39.2g，0.33mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应0.5h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品36.77g(纯度98.9％，基于愈创木酚收率95.6％)。
实施例3
500mL的高压反应釜加入β-环糊精(2.53g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入DBU(1.55g，0.01mol)和50wt％的KOH溶液(47.51g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至60℃，开始滴加氯仿(39.2g，0.33mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应1.0h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品36.62g(纯度99.0％，基于愈创木酚收率95.3％)。
实施例4
500mL的高压反应釜加入β-环糊精(2.53g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入DBN(1.27g，0.01mol)和50wt％的RbOH溶液(79.18g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至50℃，开始滴加氯仿(39.2g，0.33mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应1.5h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品36.58g(纯度99.2％，基于愈创木酚收率95.4％)。
实施例5
500mL的高压反应釜加入α-环糊精(1.58g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入MTBD(1.96g，0.015mol)和45wt％的NaOH溶液(38.0g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至70℃，开始滴加氯仿(45.2g，0.38mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应0.5h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品36.23g(纯度99.0％，基于愈创木酚收率94.3％)。
实施例6
500mL的高压反应釜加入γ-环糊精(3.17g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入MTBD(4.03g，0.025mol)和45wt％的NaOH溶液(38.0g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至60℃，开始滴加氯仿(45.2g，0.38mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应0.5h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品36.35g(纯度99.2％，基于愈创木酚收率94.8％)。
实施例7
500mL的高压反应釜加入β-环糊精(1.58g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入MTBD(1.17g，0.0075mol)和45wt％的NaOH溶液(31.67g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至80℃，开始滴加氯仿(30.1g，0.25mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应1.5h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品35.96g(纯度98.8％，基于愈创木酚收率93.4％)。
实施例8
500mL的高压反应釜加入β-环糊精(1.90g)和愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入MTBD(2.35g，0.015mol)和45wt％的NaOH溶液(47.51g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至80℃，开始滴加氯仿(60.3g，0.50mol)，滴加时间3h，滴加完毕后保温反应1.5h，TLC检测结果表明原料愈创木酚完全转化。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品36.58g(纯度98.9％，基于愈创木酚收率95.1％)。
对比例1
500mL的高压反应釜加入愈创木酚(31.67g，0.25mol)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入MTBD(1.61g，0.01mol)和45wt％的NaOH溶液(38.0g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至60℃，开始滴加氯仿(39.2g，0.33mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应1.0h。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品28.98g(纯度85.7％，基于愈创木酚收率65.3％)。
对比例2
500mL的高压反应釜加入愈创木酚(31.67g，0.25mol)和β-环糊精(2.53g)，反应釜闭合，用氮气置换三次，开始搅拌，常温下搅拌0.5h。用蠕动泵向反应釜中泵入45wt％的NaOH溶液(38.0g)，开启反应釜加热，待反应釜内温升至60℃，开始滴加氯仿(39.2g，0.33mol)，滴加时间2h，滴加完毕后保温反应1.0h。将反应液冷却至室温，转移至500mL三口烧瓶中，用20％的盐酸将反应液pH调至3以下，室温下搅拌1h。将酸化处理后的反应液用甲苯萃取(100mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗三次，然后减压蒸馏脱除甲苯和氯仿得到香兰素粗品，经乙醇重结晶后得到香兰素产品32.4g(纯度93.1％，基于愈创木酚收率79.3％)。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (12)
1.一种香兰素的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
（1）反应器中加入环糊精和愈创木酚，开启搅拌使环糊精充分包合愈创木酚；（2）向步骤（1）的反应器加入大位阻有机强碱和碱水溶液，升至一定温度后，开始滴加氯仿，滴加完毕后保温反应一定时间，加入酸使反应液呈酸性，冷却提纯后得到产物香兰素；所述步骤（2）中大位阻有机强碱选自1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯（DBN，CAS号：3001-72-7）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU，CAS号：6674- 22-2）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD，CAS号：5807-14-7 )和7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBD，CAS号：84030-20-6）中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或几种；环糊精与愈创木酚的质量比为0.05~0.1:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中环糊精与愈创木酚的质量比为0.06~0.08:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中搅拌的时间为0.5~1.0h，转速为200~100 rpm。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中大位阻有机强碱选自MTBD；愈创木酚与大位阻有机强碱的摩尔比为1:0.03~0.1。
6.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中碱水溶液选自强碱的水溶液；所述强碱水溶液的浓度优选30~60%。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中碱水溶液选自NaOH水溶液、KOH水溶液、CsOH水溶液、RbOH水溶液中的一种或几种；所述强碱水溶液的浓度为45~50%。
8.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氯仿和愈创木酚的摩尔比为1~2:1。
9.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱水溶液与愈创木酚的质量比为1~2.5:1。
10.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述保温反应的温度为40~80℃，反应时间0.5~1.0 h。
11.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中酸选自无机酸；所述加入酸后的反应液pH为3以下。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种。
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| Reimer-Tiemann reactions of guaiacol and catechol in the presence of β-cyclodextrin;S Divakar et al;Indian Journal of Chemistry;第31B卷;543-546页 * |
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