CN115779042A - 一种防治偏头痛的天麻总多酚 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种防治偏头痛的天麻总多酚。本发明提供了一种防治偏头痛的天麻总多酚，包括天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E，所述天麻总多酚中总多酚质量含量为50～80％，天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量含量分别为3～16、4～18、14～60、7～32、1～6和5～21％。本发明的天麻总多酚可用于制备口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂等口服制剂，及皮肤、黏膜等给药途径的凝胶膏剂、贴剂、鼻腔喷雾剂等，能充分发挥天麻总多酚的药效作用，对偏头痛有良好的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种防治偏头痛的天麻总多酚。
背景技术
偏头痛是一种临床上常见、反复发作性脑功能异常的慢性神经血管性疾患，发病率和致残率均较高。HIS国际头痛疾病分类第二版(ICHD-Ⅱ)，将偏头痛≥15天/月，持续3个月以上的，定义为慢性偏头痛(Chronic Migraine,CM)。据统计，全球偏头痛患病人数达到了10.4亿，全球发病率0.9～5.1％，其中致残人数达到了4510万，是全球范围内致残的重要原因之一，WHO将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病。头痛的发病机制可能与劳累、饮食、情绪、精神因素有关，表现为头部一侧或两侧发生搏动性的剧烈疼痛，常伴随恶心、呕吐、头晕、失眠、焦虑等临床症状，一方面患者的生活质量及其工作效率往往都会受到严重影响，另一方面也间接造成了社会经济发展的巨大损失。因而对偏头痛的防治研究具有重要的临床价值与现实意义。
目前，现代医学在偏头痛的治疗上仍然以药物为主，目前临床中，缓解偏头痛发作的药物应用最多的主要有曲坦类及非甾体类抗炎药等，其不良反应相对较多，且容易产生耐药性引发药物滥用，给患者带来严重危害。
偏头痛属中医“头风”范畴，《中药新药临床指导原则(试行)》中根据中医证候诊断标准，将偏头痛分为肝阳上亢头痛证、瘀血头痛证、痰浊头痛证、肾虚头痛证、气血亏虚头痛证五个证候。天麻为兰科植物天麻Gastrodia elata Bl.的干燥块茎，性甘、平，归肝经，常用于治疗肝阳上亢、肝阳化风之头痛眩晕、手足震颤、肢体麻木、小儿惊风和风湿痹症等，是中医药治疗偏头痛使用频率较高的的药物。天麻有效成分主要为多酚类成分，有研究表明其具有治疗头晕目眩、保护心血管系统、缓解糖尿病症状等作用，临床显示，天麻多酚中的主要成分天麻素对偏头痛有良好的防治作用。目前，天麻多酚口服制剂中的有效成分主要为天麻素，对偏头痛的治疗效果不好。
发明内容
本发明的目的在于针对现有问题，提供一种防治偏头痛的天麻总多酚。本发明的天麻总多酚中含有天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E，对偏头痛有良好的治疗作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种防治偏头痛的天麻总多酚，包括天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E，所述天麻总多酚中总多酚的质量含量为50～80％，天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量含量分别为3～16、4～18、14～60、7～32、1～6和5～21％。
本发明还提供了上述技术方案所述的天麻总多酚的制备方法，包括以下步骤：
将天麻多酚乙醇提取液过大孔树脂纯化，得到天麻多酚纯化液，所述天麻多酚乙醇提取液的生药浓度为0.24～0.96g·mL-1；
将所述天麻多酚纯化液依次进行浓缩和干燥，得到所述天麻总多酚。
优选的，天麻多酚乙醇提取液由天麻经乙醇溶液回流提取得到，所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为20～90％，所述回流提取的温度为60～90℃，次数为1～3次，时间为0.5～2h/次。
优选的，大孔树脂纯化的大孔树脂柱为AB-8、D101、HPD400、HPD600或X-5型。
优选的，大孔树脂纯化的条件包括：上样体积为0.5～4BV，上样流速为1～4BV·h-1，大孔树脂径高比为1:3～10，吸附时间为2～24h，洗脱液为乙醇溶液，所述洗脱液中乙醇的体积分数为50～90％，所述洗脱液的用量为1～8BV。
本发明还提供了一种天麻总多酚制剂，所述天麻总多酚制剂由包括以下组分的原料制得：天麻总多酚和辅料，所述天麻总多酚为上述技术方案所述的天麻总多酚或上述制备方法得到的天麻总多酚；所述辅料包括填充剂、甜味剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、凝胶骨架和保湿剂中的一种或多种。
优选的，所述天麻总多酚制剂的剂型包括经胃肠道途径或经皮肤、黏膜途径的剂型；所述经胃肠道途径的剂型包括口服液、颗粒剂、片剂和胶囊剂；所述经皮肤、黏膜途径的剂型包括凝胶膏剂、贴剂和鼻腔喷雾剂。
本发明还提供了上述天麻总多酚制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取天麻总多酚和辅料；
将所述天麻总多酚和辅料混合，得到所述天麻总多酚制剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种天麻总多酚，包括天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E，所述天麻总多酚中总多酚的质量含量为50～80％，天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量含量分别为3～16、4～18、14～60、7～32、1～6和5～21％。
本发明的天麻总多酚及其制剂中含有天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E，各种组分共同作用，能充分发挥天麻多酚的药效作用，对偏头痛有良好的治疗作用。
本发明还提供了上述技术方案所述的天麻总多酚的制备方法，简单易行，适合大规模生产。本发明天麻总多酚制剂的制备原料包括天麻总多酚(天麻多酚纯化物)，本发明制得的天麻多酚纯化物，抗氧化能力强，对DPPH和ABTS的IC50低，天麻多酚纯化物中的总多酚含量高，用较少的量即可达到良好的疗效，天麻多酚纯化物的纯度较纯化前提高了约8倍，原料药总多酚转移率达到60％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种防治偏头痛的天麻总多酚，包括天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E，所述天麻总多酚中总多酚的质量含量为50～80％，天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量含量分别为3～16、4～18、14～60、7～32、1～6和5～21％。
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
本发明还提供了上述技术方案所述的天麻总多酚的制备方法，包括以下步骤：
将天麻多酚乙醇提取液过大孔树脂纯化，得到天麻多酚纯化液，所述天麻多酚乙醇提取液的生药浓度为0.24～0.96g·mL-1；
将所述天麻多酚纯化液依次进行浓缩和干燥，得到所述天麻总多酚(天麻多酚纯化物)，所述天麻多酚纯化物中包括天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E。
本发明将天麻多酚乙醇提取液过大孔树脂纯化，得到天麻多酚纯化液，所述天麻多酚乙醇提取液的生药浓度为0.24～0.96g·mL-1。
在本发明中，所述天麻多酚乙醇提取液的生药浓度优选为0.72g·mL-1。
在本发明中，所述天麻多酚乙醇提取液优选由天麻经乙醇溶液回流提取得到，所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为20～90％，优选为80％；所述回流提取的温度为60～90℃，优选为85℃；次数为1～3次，优选为2次；时间为0.5～2h/次，优选为1h/次。本发明优选先将所述乙醇溶液回流提取得到的溶液依次进行第一浓缩和调节pH值，再过大孔树脂纯化。
在本发明中，所述天麻优选包括乌天麻、黄天麻、红天麻、绿天麻、松天麻中的一种或多种。
在本发明中，所述第一浓缩的方式优选包括常压浓缩或减压浓缩，所述常压浓缩的温度优选为60～100℃，所述减压浓缩的温度优选为40～70℃，压力优选为0.2MPa以下，所述第一浓缩的倍数优选为20～80倍，更优选为50倍。
在本发明中，所述调节pH值的调节剂优选包括盐酸溶液或氨水，所述盐酸溶液或氨水的浓度均优选为2mol·L-1，所述调节pH值后的pH值优选为1～10，更优选为4，所述调节pH值的目的是利于大孔树脂纯化过程中目标物的吸附。
在本发明中，所述大孔树脂纯化的大孔树脂柱优选为AB-8、D101、HPD400、HPD600或X-5型，更优选为X-5型。
在本发明中，所述大孔树脂纯化的条件优选包括：大孔树脂径高比为1:3～10，更优选为1:8；上样流速为1～4BV·h-1，更优选为2BV·h-1；上样体积为0.5～4BV，更优选为1.2BV；吸附时间为2～24h，更优选为11h；所述上样结束后优选先用水冲洗，再用乙醇溶液洗脱，所述水优选为超纯水，所述水冲洗的目的是除去杂质，所述水的用量为0.5～4BV，更优选为2BV；洗脱液为乙醇溶液，所述洗脱液中乙醇的体积分数为50～90％，更优选为50％，所述洗脱液的用量为1～5BV，更优选为3BV。
得到天麻多酚纯化液后，本发明将所述天麻多酚纯化液依次进行浓缩和干燥，得到天麻总多酚。
在本发明中，所述浓缩优选包括减压浓缩，所述减压浓缩的温度优选为55～70℃，所述浓缩的倍数优选为20～70倍，所述减压浓缩后得到的溶液优选为无乙醇味的溶液。
在本发明中，所述干燥优选包括水浴干燥或真空干燥，所述干燥后得到恒重的天麻多酚纯化物，所述水浴干燥的温度优选为60～80℃，所述真空干燥的温度优选为50～80℃，时间优选为12～24h。
本发明还提供了一种天麻总多酚制剂，所述天麻总多酚制剂由包括以下组分的原料制得：天麻总多酚和辅料，所述天麻总多酚为上述技术方案所述的天麻总多酚或上述制备方法得到的天麻总多酚；所述辅料包括填充剂、甜味剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、凝胶骨架和保湿剂中的一种或多种。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂的剂型优选包括经胃肠道途径或经皮肤、黏膜途径的剂型；所述经胃肠道途径的剂型优选包括口服液、颗粒剂、片剂和胶囊剂；所述经皮肤、黏膜途径的剂型优选包括凝胶膏剂、贴剂和鼻腔喷雾剂。
本发明还提供了上述天麻总多酚制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取天麻总多酚和辅料；
将所述天麻总多酚和辅料混合，得到所述天麻总多酚制剂。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂中天麻总多酚的质量含量优选为5.9～23.6％，天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量含量分别优选为1～12、1～10、5～45、2.5～30、0.5～6和3～35mg·g-1，更优选为5.45、4.14、20.60、11.53、2.14和13.50mg·g-1。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂中天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量比优选1：0.7～0.8：3～4：1.5～2.5：0.3～0.4：2～3，以控制天麻总多酚制剂的质量。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂中天麻总多酚的质量含量优选为5.9～23.6％，更优选为11.8％。
在本发明中，所述甜味剂优选包括木糖醇、甜菊糖苷、蔗糖和阿斯巴甜中的一种或多种。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂中甜味剂的质量含量优选为0.05～0.2％，更优选为0.1％。
在本发明中，所述防腐剂优选包括山梨酸盐、尼泊金类、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸酯类和苯扎溴铵中的一种或多种。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂中防腐剂的质量含量优选为0.05～0.2％，更优选为0.1％。
本发明中，所述填充剂优选包括蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素和凡士林的一种或多种。
在本发明中，所述天麻总多酚制剂中填充剂的质量含量优选为75～95％，更优选为88％。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为口服液时，天麻总多酚口服液优选包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，甜味剂0.05～0.2％，防腐剂0.05～0.2％和余量水，所述口服液的pH值为4.46～4.51。
本发明对所述天麻总多酚口服液的制备方法没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方法即可。本发明将天麻总多酚、甜味剂、防腐剂和水混合均匀，得到所述天麻总多酚口服液。
本发明对所述混合的方式没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方式即可。
在本发明中，所述混合后优选还包括调节pH值，所述调节pH值的调节剂优选包括盐酸溶液或氨水，所述盐酸溶液或氨水的浓度均优选为2mol·L-1，所述调节pH值后的pH值优选为4.46～4.51。
本发明优选将天麻总多酚、甜味剂、防腐剂和水混合得到的混合溶液依次进行过滤、分装和灭菌，得到所述天麻总多酚口服液。
在本发明中，所述过滤的滤膜材质优选包括聚四氟乙烯、聚醚砜或尼龙66，所述过滤的滤膜孔径优选为0.8mm；所述分装的口服液瓶体积优选为3～20mL，所述分装后优选还包括轧盖封口；所述灭菌的温度优选为105℃，时间优选为20min。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为颗粒剂时，天麻总多酚颗粒剂优选包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，甜味剂0.05～0.2％，防腐剂0.05～0.2％和余量填充剂。
本发明优选将天麻总多酚、填充剂、甜味剂、防腐剂过60～100目筛后混合均匀，制软材，过14目筛制粒后干燥，过12目筛整粒，分装，得到所述天麻总多酚颗粒剂，所述分装后的质量优选为每袋1～20g。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为胶囊剂时，天麻总多酚胶囊剂的内容物优选包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，余量填充剂。
本发明对所述天麻总多酚胶囊剂的制备方法没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方法即可。
在本发明中，所述天麻总多酚胶囊剂的胶囊壳型号优选包括00#、0#、1#、2#、3#或4#。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为片剂时，天麻总多酚片剂优选包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，1～20％崩解剂，0.1～3％润滑剂，5～20％黏合剂和余量填充剂。
在本发明中，所述天麻总多酚片剂的制备方法优选包括：将天麻总多酚与填充剂、崩解剂过60～100目筛后混合均匀，取黏合剂制软材，过14目筛制粒后干燥，过12目筛整粒，加入润滑剂后混合均匀并压片，即得。
本发明中，所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和泡腾崩解剂(碳酸氢纳与枸橼酸)中的一种或多种。
本发明中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇类和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为凝胶膏剂时，天麻总多酚凝胶膏剂优选包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，2～5％凝胶骨架，10～15％保湿剂，0.5～3.5％填充剂，0.1～0.5％交联剂，0.05～0.25％交联调节剂。
本发明中，所述凝胶骨架包括卡波姆、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(K4M，K15M、K100M)、Carbopol、海藻酸钠和甲壳素中的一种或多种；所述保湿剂包括甘油、山梨醇、PCA钠、乳酸钠、尿素、羟乙基尿素、甲基葡糖聚醚、甲壳质衍生物、海藻糖、银耳多糖和透明质酸钠中的一种或多种；所述交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝和氯化铝中的一种或多种；所述交联调节剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种。
在本发明中，所述天麻总多酚凝胶膏剂的制备方法优选包括：将凝胶骨架材料加水溶胀，加入溶解的天麻总多酚、保湿剂、填充剂材料，最后加入交联剂，并采用交联调节剂使其形成有黏度的膏体，涂布于背衬材料上制成所述天麻总多酚凝胶膏剂。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为贴剂时，天麻总多酚贴剂包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，1.0～3.0％基质，2.0～5.0％保湿剂，0.1～0.3％防腐剂和余量水。
在本发明中，所述基质优选包括凡士林、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇中的一种或多种，所述保湿剂与凝胶膏剂中的保湿剂相同。
本发明对天麻总多酚贴剂的制备方法没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方法即可。
当所述天麻总多酚制剂的剂型为鼻腔喷雾剂时，天麻总多酚鼻腔喷雾剂包括以下质量分数的组分：天麻总多酚5.9～23.6％，2.0～5.0％保湿剂和余量水。
本发明对所述天麻总多酚鼻喷雾剂的制备方法没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方法即可。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的天麻总多酚及其制剂进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例中的天麻多酚乙醇提取液由以下步骤制得：称取天麻，加入乙醇溶液(乙醇的体积分数为80％)，乙醇溶液的体积与天麻质量的比值为12mL:1g，85℃回流提取2次，每次1h，合并滤液得到天麻多酚乙醇提取液。
实施例1天麻总多酚及其口服液制备
1)天麻多酚成分的纯化
天麻多酚乙醇提取液生药浓度为0.72g·mL-1，pH值为4，上样量为1.2BV，上样流速为2BV·h-1，X-5型大孔树脂径高比为1:8，吸附时间为11h，先用2BV的纯水冲洗杂质，再加3BV体积分数50％的乙醇溶液洗脱，得到天麻多酚纯化液。
2)天麻多酚纯化液的浓缩干燥
将天麻多酚纯化液在55℃旋蒸浓缩50倍，无醇味后，60℃真空干燥12h，得到天麻多酚纯化物(天麻总多酚)约200g。
3)天麻总多酚口服液的制备
取118g天麻总多酚，加入口服液质量0.1％的甜菊糖苷为甜味剂，口服液质量0.1％的山梨酸钾为防腐剂，纯水溶解并定容至1000mL，过孔径0.8mm的尼龙66材质滤膜，分装至3mL口服液瓶中，用轧盖机进行轧盖封口，将灌封好的口服液置于灭菌锅中，在105℃下灭菌20min。
实施例2天麻总多酚及其颗粒剂制备
1)天麻多酚成分的纯化
天麻多酚乙醇提取液生药浓度为0.24g·mL-1，pH值为1，上样量为2BV，上样流速为1BV·h-1，X-5型大孔树脂径高比为1:6，吸附时间为2h，先用2BV的纯水冲洗杂质，再加5BV体积分数90％的乙醇溶液洗脱，得到天麻多酚纯化液。
2)天麻多酚纯化液的浓缩干燥
将天麻多酚纯化液在60℃旋蒸浓缩30倍，无醇味后，60℃真空干燥24h，得到天麻多酚纯化物(天麻总多酚)约100g。
3)天麻总多酚颗粒剂的制备
取59g天麻总多酚，加入总质量0.05％的木糖醇为甜味剂，总质量0.05％的山梨酸钾为防腐剂，补足糊精至1000g，采用湿法制粒，于60℃低温干燥后粉碎过80目筛，复合铝塑袋分装至3g/包，封口。
实施例3天麻总多酚及其胶囊剂制备
1)天麻多酚成分的纯化
天麻多酚乙醇提取液生药浓度为0.96g·mL-1，pH值为10，上样量为2.0BV，上样流速为4BV·h-1，X-5型大孔树脂径高比为1:10，吸附时间为24h，先用2BV的纯水冲洗杂质，再加4BV体积分数70％的乙醇溶液洗脱，得到天麻多酚纯化液。
2)天麻多酚纯化液的浓缩干燥
将天麻多酚纯化液在70℃旋蒸浓缩60倍，无醇味后，60℃真空干燥12h，得天麻多酚纯化物(天麻总多酚)约446g。
3)天麻总多酚胶囊剂的制备
取236g天麻总多酚，加入总质量0.2％的蔗糖为甜味剂，总质量0.2％的山梨酸钾为防腐剂，淀粉补足重量至1000g，混合均匀后，填装至1#胶囊壳。
表1为实施例1～3的天麻总多酚纯度和转移率，将天麻多酚乙醇提取液直接浓缩干燥，得到纯化前的天麻多酚类提取物；将天麻多酚乙醇提取液过大孔树脂(X-5型)纯化后再浓缩干燥得到的天麻多酚纯化物，即为纯化后的天麻多酚类提取物。
表1实施例1～3天麻总多酚纯度和转移率
| 原药材含量/％ | 纯化前总多酚纯度/％ | 纯化后总多酚纯度/％ | 转移率/％ | |
| 实施例1 | 2.14 | 10.27 | 74.27 | 64.94 |
| 实施例2 | 1.99 | 9.86 | 76.86 | 62.75 |
| 实施例3 | 2.05 | 10.19 | 71.31 | 64.34 |
注：转移率％＝纯化物中总多酚质量/原药材中总多酚质量×100％；
纯度％＝纯化物(或提取物)中总多酚质量/纯化物(或提取物)质量×100％。
实施例4天麻总多酚片剂的制备
天麻总多酚100g，微晶纤维素364g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂酸镁3g，乙醇，按照以下方法制备：
1)按实施例1制备天麻总多酚；
2)按量称取各原料；
3)将天麻总多酚、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛后混合均匀，取乙醇制软材，过14目筛制粒后干燥，过12目筛整粒，加入硬脂酸镁后混合均匀并压片，制得治疗天麻总多酚的片剂1000片。
实施例5天麻总多酚凝胶膏剂的制备
天麻总多酚7g，卡波姆0.8g，羟丙基纤维素0.4g，聚乙烯吡咯烷酮0.4g，三乙醇胺1mL，甘油10mL，羟苯甲酯0.2g，按照以下方法制备：
1)按实施例1制备天麻总多酚；
2)将40mL的卡波姆水溶液(质量浓度为2％)、20mL羟丙基纤维素(质量浓度为2％)和20mL聚乙烯吡咯烷酮(质量浓度为2％)混合均匀，获得第一溶液，取40mL的第一溶液中加入1mL的三乙醇胺溶液，调节pH值至中性，再加入10mL的甘油和10mL的羟苯甲酯水溶液(质量浓度为2％)，搅拌1h，获得混合溶液。
3)将所述混合溶液加入40mL的天麻总多酚溶液中，搅拌2h，获得天麻总多酚凝胶膏剂。
实施例6天麻总多酚贴剂的制备
天麻总多酚100g，凡士林900g。
1)按实施例1制备天麻总多酚；
2)将凡士林加热成液体，将凡士林液体、天麻总多酚粉末搅拌混合，冷却,得到药膏；
3)将药膏涂布到无纺布空白贴上，药膏质量为3g，再用纸将添加药膏后的无纺布空白贴覆盖，在温度为7℃冷藏保存。
实施例7天麻总多酚鼻腔喷雾剂的制备
天麻总多酚59g，吐温-80 18g，羟乙基淀粉5g，蒸馏水适量。
1)按实施例1制备天麻总多酚；
2)称量天麻总多酚、吐温-80、羟乙基淀粉，加入蒸馏水中混合均匀，并补足蒸馏水至1000mL，按照本领域常用制备方法制备鼻腔喷雾剂1000支。
测试例1
实施例1的天麻总多酚口服液指标：
pH值为4.46，均一淡黄色的澄清液体，无明显气味，味甜，口服液体制剂标示装量为3mL，平均装量不少于标示装量且每个容器装量不少于标示装量的93％。
取实施例1制得的天麻总多酚口服液，HPLC测定含量，使用X
HSS C18(4.6×250mm，5μm)色谱柱；流动相乙腈(A)-体积分数0.05％磷酸水溶液(B)；梯度洗脱程序为：0-10min，A的体积比由3.0％升至10.0％；10-15min，A的体积比由10.0％升至12.0％A；15-25min，A的体积比由12.0％升至18.0％；25-40min，A的体积比保持18％；40-42min，A的体积比由18.0％升至95％；42-43min，A的体积比由95％降至3％；43-50min，A的体积比保持3％；检测波长220nm；流速1mL·min-1；柱温30℃；进样量10μL。该方法可以很好地分离和检测，口服液中天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的平均含量分别为5.45、4.14、20.60、11.53、2.14和13.50mg·mL-1。
实施例2的天麻总多酚颗粒剂指标：
均一淡黄色的颗粒，无明显气味，味甜，颗粒剂制剂标示装量为3g，平均装量不少于标示装量且每袋装量不少于标示装量的93％。
取实施例2制得的天麻总多酚颗粒剂，HPLC测定含量(方法同上)，实施例2天麻总多酚颗粒剂中天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的平均含量分别为2.75、2.11、10.34、5.98、1.02和6.89mg·g-1。
实施例3的天麻总多酚胶囊剂指标：
1#胶囊，内容物均一淡黄色的粉末，无明显气味，味甜，胶囊制剂标示装量为0.4g/粒，平均装量不少于标示装量且每颗不少于标示装量的90％。
取实施例3制得的天麻总多酚胶囊剂，HPLC测定含量(方法同上)，实施例3天麻总多酚胶囊剂中天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的平均含量分别为10.90、8.28、41.2、23.06、4.28和27.00mg·g-1。
测试例2天麻多酚部位体外抗氧化研究
1)DPPH法测定天麻多酚部位(天麻多酚类提取物)纯化前后的清除率
将天麻多酚乙醇提取液直接浓缩干燥，得到纯化前的天麻多酚类提取物；将天麻多酚乙醇提取液过大孔树脂(X-5型)纯化后再浓缩干燥得到的天麻多酚纯化物，即为纯化后的天麻多酚类提取物。
纯化前、后的天麻多酚类提取物对DPPH的清除率，计算公式如式I所示。当天麻生药浓度为0.24g·mL-1，纯化前的清除率为60％，按照实施例1的方法进行纯化后，清除率可达94％，对DPPH的IC50由纯化前的0.33mg·mL-1减少到0.19mg·mL-1。
清除率/％＝[1-(Ai-Aj)/Ac]×100％式I，
式I中，Ai为样品溶液与DPPH溶液反应后的吸光度；Aj为样品溶液与蒸馏水混合的吸光度；Ac为蒸馏水与DPPH混合后的吸光度。
2)ABTS法测定天麻多酚部位纯化前后的清除率
将纯化前、后的天麻多酚类提取物，用ABTS法测定清除率，计算公式如式II所示。当天麻生药浓度为0.24g·mL-1，纯化前的清除率为40％，按照实施例1的方法进行纯化后，清除率可达75％，IC50由纯化前的4.970mg·mL-1减少到1.222mg·mL-1。
清除率/％＝[1-Ai/As]×100％式II，
式II中，As为样品浓度为0时的A734nm值；Ai为样品的A734nm值。
3)Frap法测定天麻多酚部位纯化前后的还原能力
纯化后的天麻多酚类提取物的Frap值为0.1205mmol·g-1，而纯化前无明显效果。
纯化后的天麻多酚类提取物较纯化前的天麻多酚类提取物对DPPH的清除率提高至少20％，IC50每毫升减少量大于0.1mg；ABTS法测定的清除率提高大于20％，IC50每毫升减少量大于2mg，纯化后的天麻多酚类提取物的Frap值为0.1205mmol·g-1，而纯化前的乌天麻多酚类提取物无明显效果。
应用例1
将按实施实例1方法制得的天麻总多酚口服液(多酚口服液)，灌胃给药进行防治偏头痛模型大鼠的药效学实验：
1.实验动物的分组
根据给药不同随机分为7组，分别为正常组、模型组、西比灵组(1.2mg·kg-1)，天麻素组(27mg·kg-1)，多酚口服液高剂量组(426.2mg·kg-1)，多酚口服液中剂量组(213.2mg·kg-1)，多酚口服液低剂量组(106.6mg·kg-1)。大鼠的阳性药给药剂量确定是根据人临床最高剂量及人与大鼠体重换算系数计算所得，计算公式如式III所示：
大鼠(mg·kg-1)＝最大人用剂量(mg)×0.018/0.2kg式III。
2.偏头痛模型的建立和给药
西比灵组、天麻素组、多酚口服液高剂量组、多酚口服液中剂量组、多酚口服液低剂量组，每天给药1次，灌胃容量为10mL·kg-1，连续给药14天，正常组和模型组灌胃给予等剂量纯水。大鼠在末次给药前禁食12小时，末次给药30min后，在第6天和第14天除正常组在颈后部皮下注射生理盐水外，其余组别颈后部皮下缓慢注射1次硝酸甘油(NTG)10mg·kg-1以建立偏头痛大鼠模型。
3.给药后动物处理及标本采集
1)大鼠行为学观察
将颈后部皮肤注射硝酸甘油后的大鼠置于空旷透明的鼠笼中，观察造模前及造模后30min内大鼠挠头、爬笼次数、前肢挠头(后腿拍脸)等行为学反应。大鼠的挠头行为以前肢挠头作为记录标志，爬笼行为以前肢抓笼盖作为记录标志。
2)给药第6天、14天大鼠血浆中NO、CGRP含量和第14天大鼠脑干中5-HT含量测定
在给药第6天后除正常组颈后部注射生理盐水外，其余各组颈后部注射等剂量硝酸甘油以诱发偏头痛模型，造模后各组大鼠颌下取血并注入5mL肝素管中保存，于4℃、4000xg条件下离心20min，上清液转移至预冷肝素锂1.5mL EP管分装并存在冰中，转至-20℃以下保存，检测前2h置于4℃解冻，用于测定血浆CGRP、NO含量。
给药14天后，颈后部注射硝酸甘油以诱发偏头痛模型，行为学观察3h结束后，用质量浓度3％戊巴比妥溶液，0.15mL/100g的剂量腹腔注射麻醉。腹主动脉采血5mL，注入预冷肝素锂真空采血管中摇匀冰上保存，在4℃、4000xg条件下离心20min。取上清液-20℃保存备用，用于测定血浆CGRP、NO含量。采集腹主动脉血后，断头处死，取脑干，制成匀浆液，4℃、10000xg离心10min，离心后取上清液测定5-HT含量。
4.数据分析
SPSS 25.0对所得结果进行处理，各组数据以±S表示，进行Shapiro-Wilk检验，若服从正态分布，多组间差异采用One-Way ANOVA分析，否则用Kruskal-Wallis H检验。两两比较时经Levene检验，若方差齐，进行LSD检验；方差不齐，则用Dunnett’s T3检验，以P<0.05认为组间差异有统计学意义。
5.结果
1)大鼠行为学观察
天麻总多酚口服液对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的行为学影响结果如表2所示。
表2天麻总多酚口服液对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的行为学影响
注：与空白组相比：#P<0.05，##P<0.01；与模型组比：*P<0.05，**P<0.01
由表2可知，相比模型组，西比灵、天麻素阳性给药组和多酚口服液高、中剂量组挠头次数和爬笼次数均降低显著(P<0.05)，可见天麻总多酚口服液具有缓解大鼠偏头痛症状的效果。
2)给药6天后大鼠血浆中NO、CGRP含量测定
给药第6天大鼠血浆NO、CGRP含量测定结果如表3所示。
表3给药第6天大鼠血浆NO、CGRP含量测定结果
注：与空白组相比：#P<0.05；与模型组比：*P<0.05
由表3可知，对于CGRP含量，相比模型组，西比灵、天麻素阳性给药组和天麻总多酚口服液高、中剂量组均能显著降低其含量(P<0.05)。而对于NO含量仅天麻总多酚口服液高剂量组能显著性降低其含量(P<0.05)。可见天麻总多酚口服液具有一定降低血浆NO、CGRP浓度的作用，且呈现一定的量效关系。
3)给药14天后大鼠血清中NO、CGRP和脑干5-HT含量测定
给药14天后大鼠血清中NO、CGRP和脑干5-HT含量测定结果如表4所示。
表4第14天大鼠血浆NO、CGRP和脑干5-HT含量
注：与正常组相比：##P<0.01，#P<0.05；与模型组比：**P<0.01，*P<0.05；与天麻素组比：▽P<0.05。
由表4可知，CGRP含量结果显示，相比于模型组各给药组均能显著降低其含量(P<0.05)；NO含量结果显示，相比于模型组除西比灵组之外，其余各组均能显著降低其含量(P<0.05)，其中天麻素组显著高于天麻总多酚口服液高、中剂量组(P<0.05)，与低剂量组没有显著差异。5-HT含量结果显示，相比模型组除天麻素组之外，各组均能显著降低其含量(P<0.05)，而与正常组相比无显著性变化。此外，天麻总多酚口服液高、中、低剂量组的5-HT含量显著低于天麻素组。可见天麻总多酚口服液随服用时间增加，降低血浆NO、CGRP浓度和调节脑5-HT含量的作用也增加，呈现一定的量效关系。
本发明的天麻总多酚口服液对大鼠偏头痛行为学及相关生化指标有防治作用，该作用可能与其调节大鼠血浆NO、CGRP和脑内5-HT浓度有关。
本发明的天麻总多酚口服液的制备方法中包含了对天麻多酚的纯化方法，纯化后得到的天麻多酚纯化物中总多酚含量高，进而制备成口服液后具有良好的防治偏头痛作用。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实请施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本发明实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (8)
1.一种防治偏头痛的天麻总多酚，其特征在于，包括天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E，所述天麻总多酚中总多酚的质量含量为50～80％，天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C和巴利森苷E的质量含量分别为3～16、4～18、14～60、7～32、1～6和5～21％。
2.权利要求1所述的天麻总多酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将天麻多酚乙醇提取液过大孔树脂纯化，得到天麻多酚纯化液，所述天麻多酚乙醇提取液的生药浓度为0.24～0.96g·mL-1；
将所述天麻多酚纯化液依次进行浓缩和干燥，得到所述天麻总多酚。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述天麻多酚乙醇提取液由天麻经乙醇溶液回流提取得到，所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为20～90％，所述回流提取的温度为60～90℃，次数为1～3次，时间为0.5～2h/次。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述大孔树脂纯化的大孔树脂柱为AB-8、D101、HPD400、HPD600或X-5型。
5.根据权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述大孔树脂纯化的条件包括：上样体积为0.5～4BV，上样流速为1～4BV·h-1，大孔树脂径高比为1:3～10，吸附时间为2～24h，洗脱液为乙醇溶液，所述洗脱液中乙醇的体积分数为50～90％，所述洗脱液的用量为1～8BV。
6.一种天麻总多酚制剂，其特征在于，所述天麻总多酚制剂由包括以下组分的原料制得：天麻总多酚和辅料，所述天麻总多酚为权利要求1所述的天麻总多酚或权利要求2～5任一项所述的制备方法得到的天麻总多酚；所述辅料包括填充剂、甜味剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、凝胶骨架和保湿剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的天麻总多酚制剂，其特征在于，所述天麻总多酚制剂的剂型包括经胃肠道途径或经皮肤、黏膜途径的剂型；所述经胃肠道途径的剂型包括口服液、颗粒剂、片剂和胶囊剂；所述经皮肤、黏膜途径的剂型包括凝胶膏剂、贴剂和鼻腔喷雾剂。
8.权利要求6或7所述的天麻总多酚制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取天麻总多酚和辅料；
将所述天麻总多酚和辅料混合，得到所述天麻总多酚制剂。
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| GR01 | Patent grant | ||
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