CN115105538B - 一种健心片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种健心片的制备方法，所述健心片的处方包括毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；其特征在于，采用下述方法制备：(1)原材预处理；(2)挥发油提取、包合；(3)水煎、醇提；(4)喷雾干燥；(5)片剂的制备。本发明所述的健心片及其制备方法以喷雾干燥代替原有的浓缩成稠膏操作，通过优化喷干工艺以提高收率并改善喷干微粉的理化性质，杂质少，便于连续化生产；与传统工艺相比，治疗效果良好。

Description

一种健心片的制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂技术领域，特别涉及一种健心片的制备方法。
背景技术
健心片的处方为毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；其中的毛冬青被称为中药中的“硝酸甘油”，增加冠状动脉的流量强而持久，作用时间是硝酸甘油的3倍；豨莶草用于舒张血管，抗血栓，改善循环，祛风湿，利关节；组成冠心参香汤中的红花、丹参、降香三味药加三七，可有效缓解心脉瘀阻引起的疼痛；冰片，作为心脏引经之药，通窍、解挛急；作为中成药，常用于心肌劳损、心绞痛、动脉硬化等病症的治疗。
卫生部药品标准中药成方制剂第二册记载制备方法如下：红花、三七、降香粉碎成细粉，过筛；冰片研成极细粉，过筛；毛冬青、丹参、豨莶草共3味药加水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，与上述红花、三七、降香粉末未匀，制成颗粒，再加入冰片及辅料适量，压片成1000片，包糖衣，即得。但该制备方法以传统的水提工艺为主，存在提取时间长、效率低、活性成分易损失等不足。
此外，现有的健心片虽然疗效确切，但处方中红花、三七、降香均磨成细粉直接入药，其中降香除了含有挥发油类，还含有大量的黄酮类化合物；红花中不仅含有八十余种挥发性成分，还含有红花甙、前红花甙、红花黄色素A及B、红花明甙A，以及绿原酸、加啡酸、儿茶酚、焦性儿茶酚、多巴等多酚类成分，显然传统制法中大量活性物质难以溶出、利用，药效仍有待提高。为此，申请号为201510586365.1的中国专利，公开了一种健心片的制备方法，利用闪式提取、连续动态提取相结合的方式进行制备，提高有效成分含量；但水提液仍需浓缩至稠膏状，由于杂质含量高导致易粘结，不利于连续化、工业化生产。
鉴于上述原因，特提出本发明。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种健心片及其制备方法，以解决现有技术中浓缩至稠膏易粘结，后续处理难度大，难以连续化生产，药品质量不佳。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种健心片的制备方法，所述健心片的处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g，规格0.55-0.65g/片；采用下述方法制备：(1)原材预处理；(2)挥发油提取、包合；(3)水煎、醇提；(4)喷雾干燥；(5)片剂的制备。
优选的，所述健心片还包括辅料10-50g，所述辅料包括氨基酸抗氧化剂、润滑剂、助流剂中的至少一种。优选的，所述辅料包括氨基酸抗氧化剂5-15g、润滑剂7.5-15g、助流剂12-20g。
优选的，所述氨基酸抗氧化剂为亮氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸中的至少一种。优选的，所述氨基酸抗氧化剂为亮氨酸：甲硫氨酸＝3:1。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的任一种。优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉、乳糖中任一种。优选的，所述助流剂为乳糖，其中30-70％乳糖的粒径为D90≤10μm，30-70％乳糖粒径为D90＝180μm。优选的，其中60％乳糖的粒径为D90≤10μm，40％乳糖粒径为D90＝180μm。
优选的，所述步骤(1)包括：分别取毛冬青，豨莶草进行机械粉碎，过60目筛，待用；将丹参，三七，红花，降香金进行机械粉碎粉碎，过60目筛，待用；取处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用；优选的，所述步骤(1)为：分别取处方量丹参，三七，红花，降香、毛冬青进行机械粉碎，过60目筛，待用；取处方量豨莶草进行机械粉碎，过60目筛；之后向微粉颗粒中加0.5倍(m/m)水浸泡8h，冷冻、干燥，待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。优选的，所述冷冻方法为：室温下5min降温至4℃，保温25min；之后15min降温至-20～-25℃，保温35min。优选的，所述干燥采用分段冷冻干燥方法进行，所述分段冷冻干燥具体包括下述步骤：S1.将所述煎煮混合液在-60℃至-40℃下冷冻10-25min；S2.再在-20℃至0℃和30-50Pa下冷冻10-25min；S3.之后在0℃-5℃和1000-1200Pa的温度和压力条件下冷冻30-60min；S4.以0.1-0.2℃/min的升温速率和40-100Pa/min的升压速率将温度和压力升高至20-25℃和10kPa的条件下，保持40-60min。通过分段冻干，能够使法半夏细粉的形成细微流道，便于有机溶剂提取液的浸入。
优选的，所述步骤(2)包括：S21、取处方量的降香、红花分别加入到10-14倍(v/m)的15-20％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至102-105℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏1.5-5h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以1:3-1:5(v/m)加入吸附剂，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止；优选的，所述步骤(2)还包括：S23、吸油后的植物包合物按照1:4(W/W海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠水溶液，搅拌、升温至35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)Tween80的2.0％(w/v)的氯化钙溶液，20℃下静置20min，干燥，形成包合物。
所述吸附剂为多孔淀粉或植物包合物。优选的，所述植物包合物采用下述方法制备：(1)向降香药渣中加入1.5mol/L的氢氧化钠溶液，反应2.5h，过滤，用去离子水将反应滤渣洗涤至pH值为7-8；(2)加入到5％(m/m)的盐酸溶液中，反应2h，收集固形物；(3)将上述固形物搅拌加至8％(m/m)双氧水中，再逐滴加入丙烯酸，反应3h，水洗至无原料残留，即得。
优选的，所述步骤S3包括：S31、分别在三七、丹参中加入1.8-2.2倍(v/m)的70-75％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取3-6h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至60-65℃，搅拌回流2.5-3.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入5-8倍(v/m)的80-85％(v/v)乙醇溶液，加热至60-65℃，搅拌2-4h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青、豨莶草以及三七、红花、丹参的药渣投至2.4-3倍(v/m)沸水中煎煮2.5-4h，收集煎提液Ⅰ；重复加水煎煮1次，合并煎提液。
优选的，所述豨莶草采用下述方式提取：豨莶草细粉加入2.8-4.5倍(v/m)有机溶剂，50-55℃搅拌萃取2.0-2.5h，静置1.2-3.0h分层后，分离有机相、浓干、粉碎过筛。优选的，所述步骤(3)中浓干前还包括用0.2倍(v/v)饱和食盐水洗涤1-2次。所述有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯、环己烷中的任意一种。
优选的，所述步骤S3还包括：S33、将煎提液降至10-15℃，通入二氧化碳气体使溶液pH为5.4-5.6，同时分离产生的泡沫，加炭1-3％搅拌15-30min过滤，收集滤液。所述煎提液可降温至12℃，通入二氧化碳气体使溶液pH为5.4，同时分离产生的泡沫，加炭3％搅拌30min过滤。
优选的，所述步骤(4)包括：S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、煎提液合并，于45-50℃、0.07-0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/25-1/20；S42、向浓缩液加入5-15g氨基酸抗氧化剂，进行喷雾干燥，控制进料量为1.6-1.8ml/min，进风温度为150-160℃，出风温度65-72℃，收集粉体。
优选的，所述步骤S41中在浓缩前向溶液中加入7.5-10g润滑剂。优选的，所述S42为：向浓缩液中加入5-15g氨基酸抗氧化剂，搅匀后喷雾干燥，同时将12-15g经超微粉碎的助流剂(D90≤10μm)通过进风气流同步直接进入喷干腔体内，控制进料量为1.6-1.8ml/min，进风温度为150-160℃，出风温度65-72℃，收集粉体。
优选的，所述步骤(5)为：将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物混合均匀，利用乙醇溶液制备软材，烘干、整粒，加入研细的冰片及余量润滑剂，压制成1000片，包薄膜衣，即得。优选的，所述步骤(5)为：将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物、5-10g助流剂(D90＝180μm)混合均匀，制成颗粒，加入处方量的冰片及余量润滑剂，压制成500片，包薄膜衣，即得。所述包薄膜衣为现有技术，可使药物安全通过胃，在小肠中释放，药物损失小，在此不进行赘述。
相对于现有技术，本发明所述的健心片及其制备方法具有以下优势：
(1)本发明所述的健心片以喷雾干燥为核心重构提取工艺，通过加入氨基酸抗氧化剂、润滑剂、助流剂等成分，提高喷雾干燥收率并改善喷干微粉的理化性质，收率高、杂质少，代替原有的浓缩成稠膏操作，便于连续化生产；(2)通过对水煎液降温、通二氧化碳气体，通过改变溶液pH以及泡沫分离方式去除杂蛋白；同时对预粉碎过程优化，提高活性成分含量，同时降低杂质量，方便混合、制粒；(3)利用降香药渣制备植物包合物对挥发油进行一次包覆，同时利用海藻酸钠进行二次包覆，挥发油在片剂中保留率高，与传统工艺相比，活血止痛的作用增强。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
健心片作为传统的中成药，疗效确切，深受市场肯定；由于通常采用水煎等传统提取工艺，存在提取时间长，效率低，有效活性成分低等诸多不足；同时，水煎液通常需要浓缩成稠膏，含有的杂质多、粘度大，容易粘附在浓缩器内蜂窝加热管、浓缩器壁以及其它生产管道上，降低浓缩效率，并且损失部分物料，甚至需要手动协助转移等操作，难以实现连续化生产；而将稠膏进行烘干、粉碎，收率有所损耗，且细粉易吸湿、结块，制成片剂后溶出慢、溶出度低，使药效难以充分发挥。
近年来，随着多学科的融会贯通，中药的现代化进程得到大跨步的进展，中药提取的新工艺和新技术不断应用于实践，多种中药的制备工艺逐步实现现代化。如何利用现代提取方法以改进健心片的制备工艺，从而解决水煎液浓缩后的稠膏中杂质含量高、提取不完全的问题；同时改善片剂的溶出性能，以确保药效稳定，需要本领域技术人员付出创造性的劳动。下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种健心片，其处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；辅料：甲硫氨酸5g，硬脂酸镁7.5g。
制备方法包括：
(1)预处理 分别取毛冬青，丹参，豨莶草，三七，红花，降香粉碎，过60目筛，待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。
(2)挥发油包合 S21、取处方量的降香、红花分别加入到14倍(v/m)的20％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至105℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏5h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以1:4(v/m)加入微孔淀粉，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止。
(3)提取 S31、分别在三七、丹参中加入2倍(v/m)的75％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取6h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至65℃，搅拌回流3h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入8倍(v/m)的85％(v/v)乙醇溶液，加热至65℃，搅拌3h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青、豨莶草以及三七、红花、丹参的药渣投至3倍(v/m)沸水中煎煮3h，收集煎提液Ⅰ；重复加水煎煮1次，合并煎提液。
(4)喷雾干燥 S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、煎提液合并，于45℃、0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/20；S42、向浓缩液加入5g甲硫氨酸，进行喷雾干燥，控制进料量为1.8ml/min，进风温度为160℃，出风温度72℃，收集粉体。
(5)片剂的制备 将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物混合均匀，利用乙醇溶液制备软材，烘干、整粒，加入研细的冰片及7.5g硬脂酸镁，压制成500片，包薄膜衣，即得。
实施例2
一种健心片，其处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；辅料：甲硫氨酸2.5g、亮氨酸5g，硬脂酸镁12.5g。
制备方法包括：
(1)预处理 分别取毛冬青，丹参，豨莶草，三七，红花，降香粉碎，过60目筛，待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。
(2)挥发油包合 S21、取处方量的降香、红花分别加入到10倍(v/m)的15％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至102℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏3h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以1:3(v/m)加入微孔淀粉，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止。
(3)提取 S31、分别在三七、丹参中加入1.8倍(v/m)的72％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取4h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至62℃，搅拌回流2.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入6倍(v/m)的80％(v/v)乙醇溶液，加热至60℃，搅拌回流4h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青、豨莶草以及三七、红花、丹参的药渣投至2.4倍(v/m)沸水中煎煮4h，收集煎提液Ⅰ；重复加水煎煮1次，合并煎提液。
(4)喷雾干燥 S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、煎提液合并，于47℃、0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/22；S42、向浓缩液中加入甲硫氨酸2.5g、亮氨酸5g搅匀后喷雾干燥，同时12g乳糖(超微粉碎，D90≤10μm)通过进风气流同步直接进入喷干腔体内，控制浓缩液的进料量为1.7ml/min，进风温度为150℃，出风温度65℃，收集粉体。
(5)片剂的制备 将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物混合均匀，利用乙醇溶液制备软材，烘干、整粒，加入处方量的冰片及12.5g硬脂酸镁，压制成500片，包薄膜衣，即得。
实施例3
一种健心片，其处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；辅料：甲硫氨酸2.5g，亮氨酸7.5g，硬脂酸镁15g，乳糖15g。
(1)预处理 分别取毛冬青，丹参，豨莶草，三七，红花，降香粉碎，过60目筛，待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。
(2)挥发油包合 S21、取处方量的降香、红花分别加入到12倍(v/m)的18％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至104℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏1.5h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以1:3.5(v/m)加入微孔淀粉，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止。
(3)提取 S31、分别在三七、丹参中加入2.2倍(v/m)的70％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取3h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至60℃，搅拌回流3.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入5倍(v/m)的82％(v/v)乙醇溶液，加热至62℃，搅拌回流2h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青、豨莶草以及三七、红花、丹参的药渣投至2.7倍(v/m)沸水中煎煮2.5h，收集煎提液Ⅰ；重复加水煎煮1次，合并煎提液。
(4)喷雾干燥 S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、煎提液合并，加入硬脂酸镁10g，于50℃、0.07Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/25；S42、向浓缩液中加入甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7.5g搅匀后喷雾干燥，同时15g乳糖(超微粉碎，D90≤10μm)通过进风气流同步直接进入喷干腔体内，控制进料量为1.6ml/min，进风温度为155℃，出风温度68℃，收集粉体。
(5)片剂的制备 将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物混合均匀，利用乙醇溶液制备软材，烘干、整粒，加入处方量的冰片及5g硬脂酸镁，压制成500片，包薄膜衣，即得。
实施例4
一种健心片，其处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；辅料：甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7.0g，硬脂酸镁12.5g，乳糖15g。
(1)预处理 分别取毛冬青，丹参，豨莶草，三七，红花，降香粉碎，过60目筛，待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。
(2)挥发油包合 S21、取处方量的降香、红花分别加入到10倍(v/m)的15％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至102℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏3h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以1:3(v/m)加入微孔淀粉，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止。
(3)提取 S31、分别在三七、丹参中加入1.8倍(v/m)的72％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取4h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至62℃，搅拌回流2.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入6倍(v/m)的80％(v/v)乙醇溶液，加热至60℃，搅拌回流4h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青、豨莶草以及三七、红花、丹参的药渣投至2.4倍(v/m)沸水中煎煮4h，收集煎提液Ⅰ；向滤渣中加2.4倍(v/m)水煎煮4h，合并煎提液；S33、将煎提液降至15℃，通入二氧化碳气体使溶液pH为5.4-5.6，同时分离产生的泡沫，加炭15g搅拌30min过滤，收集滤液。
(4)喷雾干燥 S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、滤液合并，加入硬脂酸镁7.5g，于47℃、0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/22；S42、向浓缩液中加入甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7.0g搅匀后进行喷雾干燥，同时15g乳糖(超微粉碎，D90≤10μm)通过进风气流同步直接进入腔体内，控制进料量为1.7ml/min，进风温度为150℃，出风温度65℃，收集粉体。
(5)片剂的制备 将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物混合均匀，利用乙醇溶液制备软材，烘干、整粒，加入处方量的冰片及5g硬脂酸镁，压制成500片，包薄膜衣，即得。
实施例5
一种健心片，其处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；辅料：甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7.0g，硬脂酸镁12.5g，乳糖12g。
(1)预处理 分别取处方量丹参，三七，红花，降香粉碎，过60目筛，待用；取处方量毛冬青，豨莶草机械粉碎，过60目筛，加0.5倍(m/m)水0.5倍(m/m)水浸泡8h，室温下5min降温至4℃，保温25min；之后15min降温至-20-25℃，保温35min，干燥去除水分待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。
(2)挥发油包合 S21、取处方量的降香、红花分别加入到10倍(v/m)的15％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至102℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏3h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以1:3(v/m)加入微孔淀粉，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止；S23、吸油后的植物包合物按照1:4(W/W海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠水溶液，搅拌、升温至35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)Tween80的2.0％(w/v)的氯化钙溶液，20℃下静置20min，干燥，形成包合物。
(3)提取 S31、分别在三七、丹参中加入1.8倍(v/m)的72％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取4h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至62℃，搅拌回流2.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入6倍(v/m)的80％(v/v)乙醇溶液，加热至60℃，搅拌回流4h，收集提取液Ⅱ；S32、将低温冷冻的毛冬青、豨莶草投至2.4倍(v/m)沸水中至重新煮沸，之后加入三七、红花、丹参的药渣共煎4h，收集煎提液Ⅰ；向滤渣中加2.4倍(v/m)水后煎煮4h，合并煎提液；S33、将煎提液降至15℃，通入二氧化碳气体使溶液pH为5.4-5.6，同时分离产生的泡沫，加炭15g搅拌30min过滤，收集滤液。
(4)喷雾干燥 S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、滤液合并，加入硬脂酸镁7.5g，于47℃、0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/22；S42、向浓缩液中加入甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7.0g搅匀后进行喷雾干燥，同时12g乳糖(超微粉碎，D90≤10μm)通过进风气流同步直接进入腔体内，控制进料量为1.7ml/min，进风温度为150℃，出风温度65℃，收集粉体。
(5)片剂的制备 将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物混合均匀，利用乙醇溶液制备软材，烘干、整粒，加入处方量的冰片及5g硬脂酸镁，压制成500片，包薄膜衣，即得。
实施例6
一种健心片，其处方包括：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g；辅料：甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7g，乳糖20g、硬脂酸镁12.5g。
(1)预处理 分别取处方量丹参，三七，红花，降香、毛冬青粉碎，过60目筛，待用；取处方量豨莶草机械粉碎，过60目筛0.5倍(m/m)水浸泡8h，室温下5min降温至4℃，保温25min；之后15min降温至-20-25℃，保温35min进行冷冻，干燥，待用；将处方量的冰片研细(D90≤80μm)，待用。
(2)挥发油包合 S21、取处方量的降香、红花分别加入到10倍(v/m)的15％(m/m)氯化钠溶液，混匀后升温至102℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏3h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油。
S22、将收集挥发油以1:3(v/m)加入植物包合物，边加边搅拌，搅拌至挥发油被吸收完全；其中所述植物包合物采用下述方法制备：(1)向降香药渣中加入1.5mol/L的氢氧化钠溶液，反应2.5h，过滤，用去离子水将反应滤渣洗涤至pH值为7-8；(2)加入到5％(m/m)的盐酸溶液中，反应2h，收集固形物；(3)将上述固形物搅拌加至8％(m/m)双氧水中，再逐滴加入丙烯酸，反应3h，水洗至无原料残留，即得。
S23、吸油后的植物包合物按照1:4(W/W海藻酸钠)加至2wt％海藻酸钠水溶液，搅拌、升温至35℃，得预混液；向上述预混液中缓慢滴入含0.1％(v/v)Tween80的2.0％(w/v)的氯化钙溶液，20℃下静置20min，干燥，形成包合物。
(3)提取 S31、分别在三七、丹参中加入1.8倍(v/m)的72％(v/v)乙醇溶液常温搅拌提取4h，收集浸提液Ⅰ，向合并后加入S21中的降香药渣加热至62℃，搅拌回流2.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次加入6倍(v/m)的80％(v/v)乙醇溶液，加热至60℃，搅拌回流4h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青投至2.4倍(v/m)沸水中至重新煮沸，之后加入三七、红花、丹参的药渣共煎4h，收集煎提液Ⅰ；向滤渣中加2.4倍(v/m)水煎煮4h，合并煎提液；S33、将煎提液降至15℃，通入二氧化碳气体使溶液pH为5.4-5.6，加炭15g搅拌30min过滤，收集滤液；豨莶草细粉加入4.5倍(v/m)正丁醇，55℃搅拌萃取2.0h，静置2.5h分层后，分离上层有机相，0.2倍(v/v))饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓干，粉碎过筛；
(4)喷雾干燥 S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、滤液合并，加入硬脂酸镁7.5g，于47℃、0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/22；S42、向浓缩液中加入甲硫氨酸2.5g、亮氨酸7g后搅匀后进行喷雾干燥，同时12g乳糖(超微粉碎，D90≤10μm)通过进风气流同步直接进入腔体内，控制进料量为1.7ml/min，进风温度为150℃，出风温度65℃，收集粉体。
(5)片剂的制备 将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物、乳糖(D90＝180μm)8g混合均匀，制成颗粒，加入处方量的冰片及5g硬脂酸镁，压制成500片，包薄膜衣，即得。
对比例1
采用实施例1的方法制备健心片，区别在于，步骤(4)中喷雾干燥前浓缩液中未加入氨基酸抗氧剂-甲硫氨酸。
对比例2
采用实施例5的方法制备健心片，区别在于，步骤(1)中处方量毛冬青，豨莶草直接超微粉碎至D90＝15μm。
对比例3
按照卫生部药品标准中药成方制剂第二册记载的处方及制备方法制备健心片。
对比例4
采用申请号201510586365.1的中国专利中实施例1的方法制备健心片。
对比例5
采用实施例6的方法制备健心片，区别在于，步骤(5)中乳糖经超微粉碎至D90≤10μm。
实验例1工艺优化研究
1.1喷干粉体性质及收率
申请人利用喷雾干燥代替滤液浓缩至稠膏状的操作后，由于传统水煎操作使活性成分提取率偏低，同时在喷雾干燥的高温条件下活性成分易失活，导致最终有效成分含量偏低，对片剂的药效也具有较大影响；此外，由于杂质含量高，喷干过程中易粘壁使单步收率偏低，同时喷干粉体的理化性质与稠膏经烘干、粉碎后的物料存在较大差异，为后续粉体的混合带来困难。
中药毛冬青系冬青科(Aquifoliaceae)植物毛冬青(Ilex pubescens Hook.etArn.)的干燥根和茎，又名乌尾丁、细叶冬青等，具有活血通脉、清热解毒之功效，主治风热感冒、肺热喘咳、胸痹心痛、中风偏瘫等症。其主要成分为三萜皂苷类，其中又以冬青素A的药理作用最为广泛，且稳定性较差，属于热敏性物质。以毛冬青中冬青素A(0.68％)为研究对象，利用高效液相测定实施例1-6、对比例1-3的粉碎+水煎提、浓缩+喷雾干燥收率；取步骤(4)制备粉体观察外观以及是否粘结，并测定粉体的引湿性、流动性，结果见表1。
HPLC的检测条件为：Grace Alltima C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：乙腈(A)-0.1％磷酸水溶液(B)进行梯度洗脱，流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长210nm，进样量10μL。
参考“中药粉体流动性表征方法研究，中国中药杂志”记载方法进行测定，即利用粉体综合特性测试仪对的休止角、压缩度、平板角、松密度进行测定，采用点加法得出总数作为流动性指数FI，以综合评价粉体的流动性。
引湿性测定方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高15mm)，置于放置在(25±1)℃恒温干燥箱下的干燥器(下部放置饱和氯化铵溶液)一定时间，精密称重；取供试粉体2g，平铺于上述称量瓶中，精密称重；将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下4h，以验增重百分率作为引湿性指标。
表1不同样品的收率比较及粉体性质
针对现有的中药提取液在浓缩过程中存在物料易粘附，浓缩效率低；同时制得的稠膏难以处理，很难连续生产等问题，申请人利用喷雾干燥技术优化工艺，并针对喷雾干燥中存在杂质高易粘壁、活性成分在高温下易失活导致收率低，同时粉体的流动性不佳，后续混合时间长等问题，结合上游提取工艺进行系列改进。
1.2片剂可压性
申请人研究发现，利用喷雾干燥代替浓缩工艺后，粉末的物料性质有所变化，片剂的可压性亦有所改变，需要对辅料进行优化。其中，乳糖的用法、用量能够影响片剂的硬度及脆碎度，分别对实施例1-2、6作为组1-3，对比例3、4、5作为组4-6；利用上海黄海药检SY-2D型片剂四用测试仪测定硬度和脆碎度；相关检测方法均为现有技术，在此不进行赘述，测定结果见表2。
表2工艺条件对大规格片剂的影响
由表2可知，通过辅料中加入乳糖，能够有效改善大规格片剂的性能，硬度佳且不易掉粉，具有良好的可压性。
经过大量研究发现，浓缩液中加入氨基酸抗氧化剂，如亮氨酸、甲硫氨酸，能够减少如冬青素A等活性成分的氧化、降解，使利用喷雾干燥制备健心片成为可能，但仍面临引湿性、流动性不佳的问题。此外，亮氨酸具有疏水和亲水基团，可作为一种表面活性剂，导致液滴粒径减小，降低进风温度，减少活性成分的损失。乳糖是一种常见的助流剂，易溶于水，通常直接加入溶液中进行喷干操作，此时乳糖均匀分布在液滴内，位于最终固形物表面的乳糖含量有限，助流效果不佳；申请人将超微粉碎的乳糖(D90≤10μm)随进风气流气流直接进入喷干腔体内，由于其粒径远小于喷干固形物(500-2000μm)的粒径，能吸附在喷干微粒表面，即减少活性成分与热气流的接触，提高粉末的稳定性、流动性，便于片剂的制备。此外，申请人还发现：由于浓缩液粘度较大，一方面易粘结在装置的器壁及管道上，甚至是蜂窝加热管上导致浓缩时间过长；另一方面，喷干过程中也存在严重粘壁现象而降低收率，为此，申请人将常见辅料-硬脂酸镁部分的分散在浓缩液中，惰性粉体能减低浓缩液的粘度，有效避免粘壁现象，提高喷雾干燥收率；同时不影响片剂的崩解、溶出效果。
此外，杂蛋白是影响浓缩物的外观、粘结程度的重要因素。炭滤是常用纯化手段之一，能够有效去除杂蛋白、色素等，且通常需要升温、强酸、碱调pH等辅助手段；温度、pH之间协同作用易引起活性成分不稳定，同时高温吸附也增加活性物质的损耗；向低温提取液中通入CO2，即能利用大量的气泡使蛋白形成泡沫而分离；同时低温下CO2溶于水后使溶液pH接近杂蛋白的等电点，杂质溶解度低易析出通过泡沫或炭滤去除，通过粉碎后的细微颗粒也可通过过滤进行去除；CO2能够在后续操作中通过升温去除，无残留；杂质减少使粉体的理化性质改善，减少粉体的粘壁，收率有所提高。显然，水煎提中对药材进行超微粉，可增加溶剂与药材的接触面积，便于冬青素A等物质的溶出；但超微粉碎容易产生高温，影响冬青素A等活性成分的稳定性，同时提取的杂质成分也更高。申请人研究发现：将冬青、豨莶草进行为微粉后，加水后分阶段冷冻，之后直接投入到沸水中进行水提，提取效果更优；通过冻干处理，在4℃下水密度最大，增加扩散进入植物组织内水体量，之后迅速降至冰点以下，使在植物组织能形成较大冰晶；利用沸水进行升温后对细胞壁造成破坏形成扩散通道，冬青素A等会更好的被提取，同时尽可能减少杂质的释放，且操作简单。
实验例2治疗效果
2.1实验材料
2.1.1动物 Wistar大鼠,雌雄兼用，体重为180～250g,购自山东医科大学实验动物中心，180只。
2.1.2药物及试剂 健心片：采用实施例1-6及对比例1、3、4制备的健心片；醋酸，含量99.5％，分析纯(AR)；乌头碱(aconitine)粉:20mg/瓶(用前稀释)，中国药品生物制品检定所生产；
2.2实验方法
2.2.1止疼实验
取上述大鼠，根据体重、雌雄随机分为10组，每组9只，其中8组分别灌胃给药，给药剂量为2.0g/kg，空白对照组给予等量的蒸馏水，每日一次，连续给药10天，末次给药1h后腹腔注射0.7％醋酸0.1mg/g；观察15分钟内各组动物油醋酸引起的扭体反应次数，结果见表2；
2.2.2抗心衰实验：
取上述Wistar大鼠采用缩窄腹主动脉法制备慢性心力衰竭模型。造模后将其随机分为10组，每组9只。其中8组分别灌胃给药，给药剂量为2.0g/kg，空白对照组给予等量的生理盐水，连续灌胃该药8周后，注射氯胺酮50mg/kg腹腔内麻醉，将导管经大鼠股动脉穿刺，插入左心室，在生理记录仪上记录左室压力曲线，测定左室内压峰值(LVSP)，左室舒张末期压(LVEDP),左室压力最大变化速率(±dp/dtmax)，结果见表3。
表3健心片对小鼠止痛作用的影响
组别 对照组 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
扭体次数 41.5±3.9 16.4±3.1 14.7±3.8 13.6±3.3 12.9±2.7
组别 实施例5 实施例6 对比例1 对比例3 对比例4
扭体次数 12.7±2.8 12.1±2.7 21.9±4.1 14.7±3.2 15.1±2.7
表4健心片对慢性心衰大鼠作用的影响
结果表明，本申请制备的健心片具有镇痛作用；同时在使用本发明制备的健心片后，模型大鼠的左室内压峰值(LVSP)，左室压力最大变化速率(±dp/dtmax)均有所提高，而左室舒张末期压(LVEDP)则有效减低，说明本申请制备的健心片对慢性心衰具有良好的缓解、治疗作用；申请人对提取工艺进行重构以提高活性成分的收率，处方中的三七、降香、红花经提取后脂溶性成分、挥发油等易被人体吸收利用，同时挥发油利用降香药渣制备植物包合物进行包覆，并用海藻酸钠进行二次包覆，起到缓释效果；提取过程中利用低温下二氧化碳调pH以去除杂质及粉碎产生的细微颗粒，同时在喷雾干燥工艺中再主动加入氨基酸抗氧化剂，改善物料性质，降低活性物质的失活，其水溶性如冬青素A等活性成分的收率优于传统工艺，使生产连续化、中药现代化；最后通过在片剂制备中先加入乳糖对药粉进行包合，再加入硬脂酸镁混合，改善其流动性、崩解性，辅料成分简单，疗效佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种健心片的制备方法，所述健心片的处方为：毛冬青1430g，丹参54g，豨莶草286g，三七72g，冰片3.6g，红花54g，降香18g，规格0.55-0.65g/片；其特征在于，所述健心片的处方还包括辅料，所述辅料包括氨基酸抗氧化剂、润滑剂、助流剂，所述氨基酸抗氧化剂为亮氨酸：甲硫氨酸=3:1，所述助流剂为乳糖，其中30-70%乳糖的粒径为D90≤10μm，30-70%乳糖粒径为D90=180μm，采用下述方法制备：
(1)原材预处理；步骤(1)包括：分别取毛冬青，豨莶草机械粉碎，过60目筛，待用；将丹参，三七，红花，降香机械粉碎粉碎，过60目筛，待用；取处方量的冰片研细至D90≤80μm，待用；
(2)挥发油提取、包合；步骤(2)包括：S21、取处方量的降香、红花分别以v/m为10-14倍加入到m/m为15-20％的氯化钠溶液中，混匀后升温至102-105℃使其微沸，保持微沸状态蒸馏1.5-5h；将蒸馏产物油水分层，收集上层挥发油；S22、将收集挥发油以v/m为1:3-1:5加入微孔淀粉，边加边搅拌，直至用手捏紧挤压时表面无明显油感为止；
(3)水煎、醇提；S31、分别在三七、丹参中以v/m为1.8-2.2倍加入v/v为70-75%乙醇溶液常温搅拌提取3-6h，收集浸提液Ⅰ，向浸提液I中加入S21的降香药渣加热至60-65℃，搅拌回流2.5-3.5h，收集提取液Ⅰ；向降香药渣中再次以v/m为5-8倍加入v/v为80-85%乙醇溶液，加热至60-65℃，搅拌2-4h，收集提取液Ⅱ；S32、将毛冬青、豨莶草以及三七、红花、丹参的药渣以v/m为2.4-3倍投至沸水中煎煮2.5-4h，收集煎提液Ⅰ；重复加水煎煮1次，合并煎提液；S33、将煎提液降至10-15℃，通入二氧化碳气体使溶液pH为5.4-5.6，同时分离产生的泡沫，加炭1-3％搅拌15-30min过滤，收集滤液；
(4)喷雾干燥；S41、将提取液Ⅰ、Ⅱ、滤液合并，加入7.5-10g润滑剂于45-50℃、0.07-0.08Mpa减压搅拌浓缩至原体积的1/25-1/20；S42、向浓缩液加入5-15g氨基酸抗氧化剂，进行喷雾干燥，控制进料量为1.6-1.8ml/min，进风温度为150-160℃，出风温度65-72℃，收集粉体；
(5)片剂的制备；将步骤(4)的粉体、步骤(2)的包合物、5-10g助流剂混合均匀，制成颗粒，加入处方量的冰片及余量润滑剂，压制成500片，包薄膜衣，即得。
2.根据权利要求1所述的健心片的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的任一种，用量为7.5-15g。
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