CN115770321A - 一种栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请实施例提供一种栓塞微球及其制备方法，涉及医疗器械领域。栓塞微球的制备方法包括以下步骤：S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的正向悬浮聚合体系，致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％，聚合反应得到微球；S2：将上述微球分散于水中，加入改性剂进行改性反应，以在微球上引入双键，再在微球表面通过双键接枝形成水凝胶层。本申请实施例的栓塞微球具有优良的载药、释药性能，还能够具有显影功能。
Description
技术领域
本申请涉及医疗器械领域，具体而言，涉及一种栓塞微球及其制备方法。
背景技术
目前市场上已有多种不同功能的栓塞微球，如空白微球、载药微球、显影微球、放射性微球、可降解微球等。其中，载药微球具有可以加载多种药物的优势，同时发挥栓塞和药物的作用，具有广阔的应用前景，在临床使用中，为了实现最佳疗效，会期望载药微球具有载药快速且释药缓慢的特点。
但目前市场上的载药微球普遍结构单一，无法同时兼顾载药快速和释药缓慢，载药快的微球，往往释药速度也快，而药物释放速率慢的微球，往往载药速率慢且载药量低。
此外，大多数载药微球不具备可视化的特点，术中和术后无法获取微球的实时位置，不利于实现精准栓塞。现有商业化产品DC Bead LUMI是通过在原水凝胶骨架上引入含碘官能团，使栓塞微球同时具备了载药和显影的功能，但这种含碘官能团修饰是针对整个微球进行的，这会导致微球的密度增大，从而导致其载药速率明显低于常规非显影微球，且悬浮性能下降，容易发生堵管事件。
因此，制备一款兼具优良载药释药性能，且可显影的栓塞微球具有重要的意义。
发明内容
本申请实施例的目的在于提供一种栓塞微球及其制备方法，具有优良的载药、释药性能，还能够兼具显影功能。
本发明中说述的良性溶剂是指按照Flory-Krigboum稀溶液理论计算，相互作用参数X＜0.5，中性溶剂是指按照Flory-Krigboum稀溶液理论计算，相互作用参数0.5≤X≤0.7，不良溶剂是指按照Flory-Krigboum稀溶液理论计算，相互作用参数X＞0.7。
第一方面，本申请实施例提供了一种栓塞微球的制备方法，其包括如下步骤：
S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的悬浮聚合体系，向正向悬浮聚合体系中加入引发剂，聚合得到微球，水相溶液包含PVA、盐和水，油相溶液包含单体、交联剂和致孔剂，致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％，聚合反应得到刚性微球；
S2：将刚性微球分散于水中，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯进行催化反应，以在刚性微球上引入双键，再在刚性微球表面通过双键接枝形成水凝胶层。
在上述技术方案中，该栓塞微球的合成方法是先通过特殊的正向悬浮聚合而成微球作为内核，再将水凝胶外壳通过接枝聚合连接到内核上。该栓塞微球由刚性的微球内核和柔性的水凝胶外壳构成，刚性的微球内核同时具有大孔、中孔和微孔3种孔结构，不同的孔结构赋予栓塞微球不同的药物负载和释放速率，从而实现更高的载药量、药物的快速加载以及长期缓释。其中，微球内核的大孔为药物传输提供了快速通道，加快载药速度；微孔可有效提高比表面积，增加载药量，同时由于位阻效应，有利于实现药物的长期缓释；中孔介于二者之间，起到协同平衡作用。通过调节致孔剂的种类和用量，可获得不同孔分布的微球，例如采用甲苯、液蜡和正庚烷按一定比例配置的混合致孔剂，制得的微球具有适宜的大孔、中孔和微球分布比例，从而使栓塞微球兼具载药量高、载药快速、释药缓慢。
当该栓塞微球需求显影时，显影分子可通过沉淀吸附作用负载到微球上从而形成显影栓塞微球，刚性的微球内核的多孔结构，使其可以负载含有可显影元素的物质，进而赋予微球显影功能；刚性内核上通过接枝引入双键，再通过聚合反应形成水凝胶外壳，水凝胶外壳赋予栓塞微球快速的药物加载能力和良好的悬浮能力。
在一种可能的实现方式中，PVA与交联剂的用量比例为1:1.5～4；PVA和致孔剂的用量比例为1:14-20。
在一种可能的实现方式中，制备微球是在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。
在一种可能的实现方式中，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％。
在上述技术方案中，制得的微球的微孔、中孔、大孔的比例在合适范围内，从而实现载药速度快、载药量高、释放时间长的协同效果。
在一种可能的实现方式中，水相溶液是由质量浓度5％的PVA水溶液和NaCl、水配制而成，PVA和NaCl的用量比例为1:2.5-5。
在一种可能的实现方式中，油相溶液是由丙烯酰胺单体、丙烯酸甲酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、致孔剂配制而成。
在一种可能的实现方式中，水凝胶层的接枝方法为：将引入双键后的微球，与聚乙烯醇、戊二醛、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、过硫酸钾、水混合，于50-70℃进行聚合反应得到。
在一种可能的实现方式中，在步骤S2之后，还包括在栓塞微球中负载显影剂的步骤。
在上述技术方案中，当需要使栓塞微球兼具显影功能，在步骤S2之后负载显影剂即可。
在一种可能的实现方式中，负载显影剂的方法为：将步骤S2制备的栓塞微球和硫酸钠溶液搅拌分散，再加入氯化钡溶液搅拌分散，清洗、烘干即得到负载有硫酸钡的显影栓塞微球。
在上述技术方案中，先使硫酸钠扩散进微球内核的孔结构内，再使孔内的硫酸钠和氯化钡反应生成显影剂硫酸钡，完成显影剂在栓塞微球上的负载。
第二方面，本申请实施例提供了一种栓塞微球，其采用第一方面提供的栓塞微球的制备方法制得，栓塞微球上具有孔径＜2nm、2nm≤孔径≤50nm和孔径＞50nm三种孔结构，栓塞微球包括作为内核的刚性微球和包覆于刚性微球表面的水凝胶层。
在上述技术方案中，栓塞微球主要由刚性的内核微球和外层水凝胶层构成，具有快速载药、缓慢释药、悬浮时间长的优点。内核同时具有微孔、中孔和大孔三种孔结构，具有高比表面积，载药量更高、载药速度更快，长期缓释效果；在需要显影时，还能在栓塞微球的孔结构内负载显影剂，在水凝胶层的作用下，整体的悬浮时间长。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制得的微球内核的孔分布图；
图2为对比例1制得的微球内核的孔分布图；
图3为对比例2制得的微球内核的孔分布图；
图4为实施例1制得的显影栓塞微球和市售产品的释药曲线图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的栓塞微球及其制备方法进行具体说明。
本申请实施例提供了一种栓塞微球的制备方法，其包括如下步骤：
S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的悬浮聚合体系，在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h，制备得到微球。
水相溶液包含PVA(分散剂)、盐和水，油相溶液包含单体、交联剂和致孔剂，其中，PVA和交联剂的用量比例为1:1.5～4，比如1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4；PVA和致孔剂的用量比例为1:14-20，比如1:14、1:15、1:16、1:18、1:20。作为一种实施方式，水相溶液是由质量浓度5％的PVA水溶液和NaCl、水配制而成，PVA和NaCl的用量比例为1:2.5-5。油相溶液是由丙烯酰胺单体、丙烯酸甲酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯EGDMA(交联剂)、致孔剂配制而成，丙烯酰胺单体、丙烯酸甲酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、致孔剂的用量比例为8-16:20-40:5-10:50。
为了控制微球中孔结构的分布情况，致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％。
S2：将微球分散于水中，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯和作为催化剂的乙二胺进行催化反应，以在微球上引入双键，再在微球表面通过双键接枝形成水凝胶层，得到具有水凝胶壳层的栓塞微球。
作为一种实施方式，水凝胶层的接枝方法为:将引入双键后的微球，与聚乙烯醇、作为交联剂的戊二醛、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺NAAADA、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、作为引发剂的过硫酸钾、水混合，于50-70℃进行聚合反应得到。
S3：在步骤S2制得的具有水凝胶壳层的栓塞微球中负载显影剂，负载显影剂的方法为：将步骤S2制备的微球和硫酸钠溶液搅拌分散，再加入氯化钡溶液搅拌分散，清洗、烘干即得到负载有硫酸钡的显影栓塞微球。
在本申请实施例的栓塞微球的制备方法中，步骤S3作为可选步骤，步骤S2制备得到的含水凝胶壳的栓塞微球可以作为栓塞微球直接使用；当栓塞微球需要有显影功能时，则将步骤S2制备得到的微球按照步骤S3的操作方法进行显影剂负载，得到的含水凝胶壳层的栓塞微球作为显影栓塞微球使用。
本申请实施例还提供了一种栓塞微球，其采用上述的栓塞微球的制备方法制得，栓塞微球包括作为内核的微球和包覆于微球表面的水凝胶层，栓塞微球上具有孔径＜2nm、2nm≤孔径≤50nm和孔径＞50nm三种孔结构；可选地，微球中还负载有显影剂。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种显影栓塞微球，其制备过程如下：
1、采用正向悬浮聚合制备微球
在1000mL三口烧瓶中加入质量浓度5％的PVA水溶液60g、NaCl 10g、水330g，搅拌分散均匀，形成水相。将甲基丙烯酸-2-氨基乙酯单体12g、丙烯酸甲酯30g、二甲基丙烯酸乙二醇酯8g，以及致孔剂50g(甲苯17g、液蜡15g、正庚烷18g)，加入烧杯中，混合均匀，即得油相。
将油相加入水相中，调整搅拌速率，使液滴分散成适当大小，形成水包油的正向悬浮聚合体系。升温至60℃，然后加入作为引发剂的过硫酸钾1g，反应2h后，将温度升至85℃，继续反应3h。聚合完成后，将反应产物滤出，用热水反复清洗，随后用石油醚抽提，去除致孔剂，烘干后即得到微球。
2、在微球上接枝水凝胶层
将上述制备的微球分散于100g水中，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯GMA10g和乙二胺1.5g，升温至60℃反应4h，以在微球上引入双键。反应结束后，水清洗去除残留物质，再将反应后的微球加入三口烧瓶中，加入10％聚乙烯醇水溶液30g、戊二醛1.5g、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺2.5g、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸3g、过硫酸钾1g、水80mL，60℃下搅拌，引发反应6h。反应结束后，水洗清除残留溶剂、未反应小分子等，用合适目数的筛网对栓塞微球进行筛分，获取不同规格的栓塞微球，即得到具有水凝胶层外壳的栓塞微球。
3、显影功能的实现
将上述制备的10mL栓塞微球至于烧瓶中，加入100mL、0.5mol/L的硫酸钠溶液，搅拌分散20min，使硫酸钠扩散进栓塞微球的内核中，随后将栓塞微球转移至盛有100mL、0.5mol/L氯化钡溶液的烧瓶中，继续搅拌分散30min，滤出微球，清洗烘干，即得内核负载有硫酸钡的显影栓塞微球。
实施例2
本实施例提供一种显影栓塞微球，其制备过程如实施例1相比：致孔剂总量为50g，改变每种致孔剂的加入量，甲苯17.5g、液蜡12.5g、正庚烷20g；其他同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种显影栓塞微球，其制备过程如实施例1相比：致孔剂总量为50g，改变每种致孔剂的加入量，甲苯15g、液蜡17.5g、正庚烷17.5g；其他同实施例1。
对比例1
本对比例提供一种显影栓塞微球，其制备过程如实施例1相比：致孔剂总量为50g，改变每种致孔剂的加入量，甲苯27g、液蜡5g、正庚烷18g；其他同实施例1。
对比例2
本对比例提供一种显影栓塞微球，其制备过程如实施例1相比：致孔剂总量为50g，改变每种致孔剂的加入量，甲苯5g、液蜡20g、正庚烷25g；其他同实施例1。
性能测试
(1)微球的比表面积和孔分布
分别对实施例1和对比例1、对比例2制得的微球进行测试，测试方法：将60℃真空干燥后的刚性微球在363K下脱气8h，在TriStar 3000比表面孔径分析仪上，于77K测定其比表面与孔分布。
实施例1制得的微球表面的孔分布如图1所示，此微球同时具有微孔、中孔和大孔，为不同大小的药物分子传输提供通道，便于快速载药。对比例1制得的微球表面的孔分布如图2所示，对比例2制得的微球表面的孔分布如图3所示。
(2)栓塞微球的载药释药性能测试
A、选取实施例1、对比例1和对比例2制备的规格100-300μm显影栓塞微球进行载药释药研究。
B、选取实施例1制备的规格100-300μm显影栓塞微球，与同规格(100-300μm)栓塞微球：市售产品DC Bead，进行同步的载药释药研究。
研究方法：将2mL显影栓塞微球与4mL浓度为25mg/mL的盐酸阿霉素溶液混合，每隔5min取样1次，用高效液相色谱测试溶液中剩余盐酸阿霉素的浓度，获取载药速率和载药量信息。将加载药物的显影栓塞微球置于pH＝7.4的PBS溶液中，进行药物释放，间隔一段时间，取释放溶液，测试释放药物浓度。
表1为不同显影栓塞微球的性能对比结果。
表1显影栓塞微球的性能对比
三组实施例，由于溶剂比例不同，大孔、中孔、微孔的比例不同，从而药物传输速度不同。
与实施例1相比，对比例1中不良溶剂甲苯含量增加，最终得到的微球以大孔为主，只有少量的微孔，因此显影栓塞微球的载药速度较快，但因总表面积低，因此载药率偏低。同时，以大孔为主的结构使其也具有较快的释放速度，但无法长期维持有效药物浓度。
与实施例1相比，对比例2中不良溶剂甲苯含量降低，最终得到的微球以中孔和微孔为主，大孔很少。在接枝凝胶层的过程中，部分微孔被堵塞，从而导致显影栓塞微球可有效利用的孔道减少，药物传输速度慢，30min载药率仅82.7％。在随后的释放试验中，药物释放速率很慢，但68h后可检测到的药物浓度极低。这是由于微孔孔道经改性后，位阻较大，吸附在内部的药物难以释放出来，反而降低了药物利用率。
表2为两种栓塞微球的载药释药性能，表3为两种栓塞微球的释药数据，根据释药数据绘制释放曲线，图4即为两种栓塞微球的释药曲线。
表2栓塞微球的载药释药性能
| 性能 | 实施例1 | 市售产品DC Bead |
| 5min载药率/％ | 96.3 | 74.2 |
| 30min载药率/％ | 99.8 | 81.6 |
| 释放率/％ | 92.6 | 77.1 |
| 持续释放时间/h | 100 | 40 |
表3栓塞微球的释药数据
(3)显影栓塞微球的悬浮性能
选取实施例1制备的规格70-150μm显影栓塞微球，与同规格(70-150μm)的显影栓塞微球：市售产品DC Bead LUMI进行对比研究。
研究方法：向装有2mL显影栓塞微球的注射器中加入10mL碘克沙醇320，充分混合均匀，将注射器横向放置，测试微球沉降30％所需时间。表4为两种显影栓塞微球的悬浮时间，时间越长，代表悬浮性能越好。
表4显影栓塞微球的悬浮时间
从表4的数据可见，实施例1的显影栓塞微球具有更好的悬浮性能，可保证显影栓塞微球在输送过程中保持长时间的悬浮状态，更便于临床操作。
综上所述，本申请实施例的栓塞微球及其制备方法，具有优良的载药、释药性能，还能够兼具显影功能。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种栓塞微球的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的正向悬浮聚合体系，向正向悬浮聚合体系中加入引发剂，聚合得到微球，所述水相溶液包含PVA、盐和水，所述油相溶液包含含有氨基或羟基的单体、交联剂和致孔剂，所述致孔剂为良溶剂、不良溶剂和中性溶剂的混合试剂，各溶剂的质量百分比为25％～40％；
S2：将所述微球分散于水中，加入改性剂进行改性，以在所述微球上引入双键，再在所述微球表面通过双键接枝形成水凝胶层，得到栓塞微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性剂同时含有双键和环氧基团，可选自丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸环氧丙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸环氧丙酯其中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述单体结构中同时含有双键和羟基/胺基，可选自甲基丙烯酸-2-氨基乙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯其中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PVA和所述交联剂的用量比例为1:1.5～4；所述PVA和所述致孔剂的用量比例为1:14～20。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水相溶液是由质量浓度5％的PVA水溶液和NaCl、水配制而成，所述PVA和所述NaCl的用量比例为1:2.5-5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水凝胶层的接枝方法为：将引入双键后的微球，与聚乙烯醇、戊二醛、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、过硫酸钾、水混合，于50-70℃进行聚合反应得到。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2之后，还包括在所述栓塞微球中负载显影剂的步骤，负载显影剂的方法为：将步骤S2制备的栓塞微球和硫酸钠溶液搅拌分散，再加入氯化钡溶液搅拌分散，清洗、烘干即得到负载有硫酸钡的显影栓塞微球。
10.一种栓塞微球，其特征在于，其采用如权利要求1至9中任一项所述的制备方法制得，所述栓塞微球包括作为内核的微球和包覆于所述微球表面的水凝胶层，所述栓塞微球上具有孔径＜2nm、2nm≤孔径≤50nm和孔径＞50nm三种孔结构。
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