CN115768755A - 用于在流动条件下合成吸收紫外线辐射的化合物的方法及包含该化合物的制剂 - Google Patents

用于在流动条件下合成吸收紫外线辐射的化合物的方法及包含该化合物的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明一般地涉及用于制造吸收紫外线(UV)辐射并保护生物材料以及非生物材料免受暴露于UV辐射的损害的化合物的流动条件下化学方法。本发明还包括包含这样的用于吸收UV辐射的化合物的制剂和组合物，以及用于保护生物材料以及非生物材料免受暴露于UV辐射的损害的方法。

Description

用于在流动条件下合成吸收紫外线辐射的化合物的方法及包 含该化合物的制剂
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2020年2月26日在美国专利局提交的题为“PROCESS FOR THESYNTHESIS OF COMPOUNDS WHICH ABSORB ULTRAVIOLET RADIATION IN FLOW CONDITIONSAND FORMULATIONS COMPRISING SAME”的美国专利申请第62/981,755号的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般地涉及用于制造吸收紫外线(UV)辐射并保护生物材料以及非生物材料免受暴露于UV辐射的损害的化合物的流动化学方法，以及包含该化合物的制剂。
背景技术
市售的紫外线阻隔剂通常包含诸如对氨基苯甲酸衍生物、苯并三唑、二苯甲酮、甲氧基肉桂酸酯和水杨酸酯的化合物。类菌孢素氨基酸(Mycosporine-like amino acid，MAA)也被确定为紫外线吸收剂。MAA是由生活在具有大量阳光的环境(典型地，海洋环境)中的生物体产生的约400Da的小分子。已解析超过30种MAA的结构，它们包含中心的环己烯酮或环己烯亚胺环，以及各种各样的取代。环结构被认为吸收紫外光并容纳自由基。MAA吸收通常为310nm至360nm的紫外光。正是这种光吸收特性允许MAA保护细胞免受有害紫外线辐射的影响。具体MAA的生物合成途径取决于具体的MAA和产生其的生物体。这些生物合成途径通常与其他主要的生物合成途径共享共同的酶和中间体。
有用的紫外线吸收剂，例如以上提及的紫外线吸收剂，必须满足各种标准，包括稳定性、可接受的持久性、功效、与其要混合或并入的介质的相容性、无毒性以及对其要施加的表面无害。这些标准限制了可用于各种应用的紫外线防护剂的选择。本文申请人所拥有的美国专利9,487,474中描述了一些这样的试剂。
因此，本领域中仍然需要满足这些标准、吸收紫外线辐射并保护生物材料和非生物材料免受紫外线辐射造成的有害损害的另外的试剂，以及在流动条件下生产这样的试剂的方法。
发明内容
现有技术的缺点一般通过在流动条件下制造化合物的新化学方法来缓解。这些化合物吸收UV辐射并保护生物材料以及非生物材料免受暴露于UV辐射的损害。用于合成这些化合物的方法在流动条件下执行。
本发明的另外的和进一步的方面和优点在理解即将描述的说明性实施方案时将是明显的，或者将在所附权利要求中指出，并且本领域技术人员在实践中采用本发明时将出现本文未提及的各种优点。
附图说明
本发明的上述和其他目的、特征和优点将从参照附图的以下描述中变得更加明显，在附图中：
图1是绘制多种活性成分的吸收水平随波长的演变的图。
图2是示出SPF随活性成分的百分比的演变的图。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“包括”和“包含”以其开放性、非限制性意义使用。
如本文所使用的，术语“化合物”和“本发明的化合物”可互换使用以指代本文具体地或一般性地公开的任何化合物，包括其可接受的盐、水合物或溶剂合物。
除非另有说明，否则如本文所使用的表述“生物材料”旨在包括人、动物和植物，并且包括例如：细胞、毛发、皮肤以及其他人和动物组织。除非另有说明，否则如本文所使用的表述“非生物材料”旨在包括未落入“生物材料”的定义内的所有事物。
除非另有说明，否则如本文所使用的表述“太阳辐射”旨在包括由太阳发出的电磁辐射的总频谱，包括无线电波、X射线、红外线、可见光和紫外线。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“紫外线”和“UV”旨在意指紫外线或紫外光。UV是这样的电磁辐射：其波长比可见光的波长短但比X射线的波长长，在约10nm至约400nm的范围内，并且能量为约3eV至约124eV(缩写“eV”在本文中是指电子伏特)。紫外线A(UVA)是指在320nm至400nm光谱内的UV辐射，其也被称为“较长”射线。UVA波段进一步分为UVA I(340nm至400nm)和UVA II(320nm至340nm)。UVA是因太阳造成的长期皮肤损伤的主要原因，并且也可能导致晒伤。紫外线B(UVB)是指在290nm至320nm光谱内的辐射，其也被称为“较短”射线。UVB射线是因太阳暴露造成晒伤的主要原因。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“亚胺”或“亚氨基”包括含有碳-氮双键的官能团或化合物。除非另有说明，否则如本文所使用的表述“亚氨基化合物”是指包含如本文所定义的“亚胺”或“亚氨基”基团的化合物。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“羟基”包括-OH。除非另有说明，否则如本文所使用的术语“卤素”和“卤代”包括氯、氯代、Cl；氟、氟代、F；溴、溴代、Br；或碘、碘代、I。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“芳基”包括碳环芳族基团。芳基的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基和蒽基。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“胺”和“氨基”包括包含具有孤对电子的氮原子并且其中一个或更多个氢原子已被取代基(例如但不限于烃基或芳基)取代的官能团。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“烃基”包括具有直链部分或支链部分的饱和一价烃基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基等。代表性的直链低级烃基包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基和-正辛基，而支链低级烃基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、1,2,3,4-三甲基戊基、3-甲基己基、2,2-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,5-二甲基己基、2,4-二甲基戊基、2-甲基庚基、3-甲基庚基，不饱和的C-C烃基包括但不限于-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1丁炔基。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“羧基”包括由碳原子双键合至氧原子并且单键合至羟基而组成的官能团(-COOH)。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烃基部分，其中烃基如上定义，并且包括所述烯基部分的E异构体和Z异构体。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烃基部分，其中烃基如上定义。除非另有说明，否则如本文所使用的术语“酰基”包括通过去除羟基(-OH)基团而由脂族羧酸衍生的官能团。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“烃氧基”包括O-烃基，其中烃基如上定义，并且O代表氧。代表性的烃氧基包括但不限于-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-正丁基、-O-正戊基、-O-正己基、-O-正庚基、-O-正辛基、-O-异丙基、-O-仲丁基、-O-异丁基、-O-叔丁基、-O-异戊基、-O-2-甲基丁基、-O-2-甲基戊基、-O-3-甲基戊基、-O-2,2-二甲基丁基、-O-2,3-二甲基丁基、-O-2,2-二甲基戊基、-O-2,3-二甲基戊基、-O-3,3-二甲基戊基、-O-2,3,4-三甲基戊基、-O-3-甲基己基、-O-2,2-二甲基己基、-O-2,4-二甲基己基、-O-2,5-二甲基己基、-O-3,5-二甲基己基、-O-2,4-二甲基戊基、O-2-甲基庚基、-O-3-甲基庚基、-O-乙烯基、-O-烯丙基、-O-1-丁烯基、O-2-丁烯基、-O-异丁烯基、-O-1-戊烯基、-O-2戊烯基、-O-3-甲基-1-丁烯基、-O-2-甲基-2-丁烯基、-O-2,3-二甲基-2-丁烯基、-O-1-己基、-O-2-己基、-O-3-己基、-O-乙炔基、-O-丙炔基、-O-1-丁炔基、-O-2-丁炔基、-O-1-戊炔基、-O-2-戊炔基和-O-3-甲基1-丁炔基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环庚基、-O-环辛基、-O-环壬基和-O-环癸基、-O-CH2-环丙基、-O-CH-环丁基、-O-CH-环戊基、-O-CH2-环己基、-O-CH2-环庚基、-O-CH2-环辛基、-O-CH2-环壬基、-O-CH2-环癸基、-O-(CH2)2-环丙基、-O-(CH2)2-环丁基、-O-(CH2)2-环戊基、-O-(CH2)2-环己基、-O-(CH2)2-环庚基、-O-(CH2)2-环辛基、-O-(CH2)2-环壬基和-O-(CH2)2-环癸基。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“环烃基”包括含有共3至10个碳原子，优选地3至8个环碳原子的本文所指代的非芳族的、饱和的或部分饱和的、单环的或稠合的、螺环或非稠合双环的或三环的烃。环烃基的实例包括但不限于C-C环烃基，包括但不限于-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环戊二烯基、-环己基、-环己烯基、-1,3-环己二烯基、-1,4-环己二烯基、-环庚基、-1,3-环庚二烯基、-1,3,5-环庚三烯基、-环辛基和-环辛二烯基。
术语“环烃基”也包括-低级烃基-环烃基，其中低级烃基和环烃基如本文所定义。-低级烃基-环烃基的实例包括但不限于-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环戊二烯基、-CH2-环己基、-CH2-环庚基和-CH2-环辛基。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“杂环”包括其中1至4个环碳原子独立地被由O、S和N组成的组中的杂原子取代的芳族或非芳族环烃基。杂环的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、异喹啉基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基(pyridonyl)、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异
Figure BDA0003907809580000051
唑基、(1,4)-二
Figure BDA0003907809580000052
烷、(1,3)-二氧杂环戊烷、4,5-二氢-1H咪唑基和四唑基。杂环可以是经取代的或未经取代的。杂环也可以在任意环原子处(即在杂环状环的任意碳原子或杂原子处)被键合。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“氰基”包括-CN基。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“醇”包括其中羟基官能团(-OH)结合至碳原子的化合物。特别地，该碳中心应当是饱和的，与三个其他原子具有单键。
术语“溶剂合物”旨在意指保留特定化合物的效力的这样的化合物的溶剂合物形式。溶剂合物的实例包括本发明的化合物与例如水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的组合。
如本文所使用的术语“mmol”旨在意指毫摩尔。
如本文所使用的术语“equiv”旨在意指当量。
如本文所使用的术语“mL”旨在意指毫升。
如本文所使用的术语“g”旨在意指克。
如本文所使用的术语“kg”旨在意指千克。
如本文所使用的术语“ug”旨在意指微克。
如本文所使用的术语“h”旨在意指小时。
如本文所使用的术语“min”旨在意指分钟。
如本文所使用的术语“M”旨在意指摩尔。
如本文所使用的术语“u”旨在意指微升。
如本文所使用的术语“uM”旨在意指微摩尔。
如本文所使用的术语“nM”旨在意指纳摩尔。
如本文所使用的术语“N”旨在意指正常。
如本文所使用的术语“amu”旨在意指原子质量单位。
如本文所使用的术语“C.”旨在意指摄氏度。
如本文所使用的术语“wt/wt”旨在意指重量/重量。
如本文所使用的术语“v/v”旨在意指体积/体积。
如本文所使用的术语“MS”旨在意指质谱。
如本文所使用的术语“HPLC”旨在意指高效液相色谱。
如本文所使用的术语“RT”旨在意指室温。
如本文所使用的术语“e.g.”旨在意指示例。
如本文所使用的术语“N/A”旨在意指未测试。
如本文所使用的表述“可药用盐”是指本发明的化合物可药用的有机盐或无机盐。优选的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。可药用盐可以涉及包括另外的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，可药用盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。其中多个带电原子为可药用盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或更多个带电原子和/或一个或更多个抗衡离子。
如本文所使用的表述“可药用溶剂合物”是指一种或更多种溶剂分子与本发明的化合物的联合。形成可药用溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所使用的表述“可药用水合物”是指还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明的化合物或其盐。
实施方案的描述
下文中将描述用于制造吸收UV辐射并保护生物材料以及非生物材料免受UV辐射的损害的化合物的新的流动化学方法。
实施例1：EK-2aTM的SPC-0097分批形成
Figure BDA0003907809580000071
向2L圆底烧瓶中装入62.5g双甲酮(EK-0a)、500mL 2-丙醇(IPA)和磁性搅拌棒。经10分钟逐份添加NBS(92.5g)。混合物不均匀并且产生白色浆料。将混合物搅拌20分钟。向混合物中添加吡啶(80mL)，并逐份添加半胱氨酸乙酯HCl(100g)，保持内部温度低于30℃。混合物变为红色且均匀，并在40℃下将其加热2小时。在40℃下2小时之后，红色溶液被浓缩至约250mL体积。晶体开始沉淀，将浆料倒入1L蒸馏水中，并搅拌5分钟，然后在过滤器板(frit)上过滤，并用250mL蒸馏水洗涤。用150mL IPA使粗产物再结晶，在冷却至室温时发生结晶，在将混合物放入冰箱中过夜时进一步发生结晶。将结晶的固体收集在过滤器板上，并用100mL IPA洗涤并在空气中干燥。产量65.6g(54.6％)。
实施例2：EK-2a的SPC-0059流动形成
Figure BDA0003907809580000081
向500mL圆底烧瓶(RBF#1)中装入20g双甲酮(EK-0a)、31.7g NBS、387mL乙腈(MeCN)和15mL蒸馏水。将混合物声处理15分钟以得到均匀溶液。向250mL圆底烧瓶(RBF#2)中装入31.9g L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、30.5mL吡啶、54mL MeCN和54mL蒸馏水。使用改良的HPLC泵通过Vapourtec连续流设置对两种混合物进行洗脱。将RBF#1以1.136mL/分钟泵入经环境温度下加热的10mL螺管(coil)反应器中(8.8分钟)。在第一反应器之后，以0.404mL/分钟添加RBF#2以与第一溶液混合，并在4个经80℃下加热的10mL螺管中反应(25.9分钟)。在反应器的末端处将反应混合物收集在瓶中。通过在减压下除去溶剂使混合物浓缩。晶体开始沉淀，将浆料倒入蒸馏水中，并搅拌5分钟，然后在过滤器板上过滤，并用100mL蒸馏水洗涤。用50mL IPA使粗产物再结晶，在冷却至室温时发生结晶，在将混合物放入冰箱中过夜时进一步发生结晶。将结晶的固体收集在过滤器板上，并用20mL IPA洗涤并在空气中干燥。产量9g(23％)。
实施例3：EK-14-1TM的SPC-0087形成
Figure BDA0003907809580000082
向500mL圆底烧瓶(RBF#1)中装入30g EK-2a和346mL无水乙腈(MeCN)。在氮气下对混合物进行吹扫。向RBF#1中添加11.52mL POCl3。向第二个500mL圆底烧瓶(RBF#2)中装入17.78g对茴香胺HCl(EK-0dHCl)、44.6mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和223mL MeCN。使用改良的HPLC泵通过Vapourtec连续流设置对两种混合物进行洗脱。将RBF#1以3.333mL/分钟泵入经80℃下加热的10mL螺管反应器中(3分钟)。在第一反应器之后，以2.22mL/分钟添加RBF#2以与第一溶液混合，并在3个经80℃下加热的10mL螺管中反应(5.43分钟)。在反应器的末端处将反应混合物收集在瓶中。将溶液浓缩至干燥，将剩余物溶解在二氯甲烷(DCM)中，并用蒸馏水洗涤3次。将有机相浓缩至干燥，以得到粗制的EK-14-1。
实施例4：EK-14-1向EK-14TM的皂化
向1L圆底烧瓶中装入EK-14-1的粗制混合物和200mL乙腈(MeCN)。在氮气下对溶液进行吹扫。添加NaOH(45g)在乙醇(400mL)中的溶液，并在环境温度下将混合物搅拌1小时。在1小时之后，用HCl(60mL)使混合物酸化以达到pH 4至5，并在惰性气氛下搅拌。将混合物过滤以除去固体(NaCl)，并用100mL MeCN洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到棕色油。通过添加100mL MeCN进行共沸干燥，并蒸发至干燥，以得到半固体，其在冷却至室温时开始结晶。使产物在热的MeCN中结晶，并得到29g(75％)EK-14(以3批)。
实施例5：EK20-1TM的SPC-0096形成以及向EK-20TM的皂化
Figure BDA0003907809580000091
向500mL圆底烧瓶(RBF#1)中装入15g EK-2a和173mL无水乙腈(MeCN)。在氮气下对混合物进行吹扫。向RBF#1中添加5.76mL POCl3。向第二个500mL圆底烧瓶(RBF#2)中装入14.35g 4-(辛氧基)苯胺HCl(EK-0cHCl)、22.3mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和111mLMeCN。使用改良的HPLC泵通过VapourtecTM连续流设置对两种混合物进行洗脱。将RBF#1以3.333mL/分钟泵入经80℃下加热的10mL螺管反应器中(3分钟)。在第一反应器之后，以2.22mL/分钟添加RBF#2以与第一溶液混合，并在3个经80℃下加热的10mL螺管中反应(5.43分钟)。在反应器的末端处将反应混合物收集在瓶中。向1L圆底烧瓶中装入EK-20-1的混合物并在氮气下进行吹扫。添加NaOH(24.5g)在水(240mL)中的溶液，并在环境温度下将混合物搅拌1小时。在1小时之后，用乙酸(35mL)使混合物酸化以达到pH 4至5，并在惰性气氛下搅拌。将混合物倒入蒸馏水(800mL)中并开始沉淀，将混合物在冰箱中冷却3小时。通过过滤分离出产物，并用150mL蒸馏水洗涤。干燥过夜并在100mL THF中再结晶，得到11g(42％)呈亮黄色固体的EK-20。
实施例6：合成的EKTM化合物的特性
发现从上述过程中得到的化合物提供针对UVA、UVB、UV-可见光、红外线和蓝外线的防护。此外，所述化合物显示出作为抗氧化剂、作为保湿剂和作为局部抗炎剂的令人感兴趣的特性。有利地，所述化合物是无毒的。
从上述过程中得到的化合物将用于以下领域：化妆品、美容和个人护理、以及纺织品(聚芳酰胺和特殊纤维)、塑料和聚酯和聚乙烯膜。所述化合物通过针对有害UV射线和其他形式的辐射提供保护性涂层而发挥作用。
实施例7：EK-20的分批的SPC-0191叠生成
Figure BDA0003907809580000101
在惰性气氛(N2)下向1L圆底烧瓶中装入5g双甲酮(EK-0a)、7.62g NBS、23mL乙腈(MeCN)和磁性搅拌棒。在室温(r.t.)下，添加2,6-卢剔啶(12mL)，然后添加L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(6.62g)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时，以得到高转化率的中间体EK-2a。逐滴添加POCl3(5mL)，并将反应物在70℃下搅拌10分钟，得到高转化率的中间体EK-3a。向反应混合物中逐份添加含有EK-0c-HCl(9.2g)、N,N-二异丙基乙胺(14mL)和MeCN(7mL)的溶液，并在70℃下搅拌10分钟，以得到高转化率的EK-20-1(酯)。使用NaOH(20当量)在水中的20％溶液进行皂化，将反应混合物在室温下搅拌1.25小时，以得到EK-20-1向EK-20的全部转化。用乙酸(20mL)使反应混合物酸化至4至5的pH，并添加水(500mL)以将产物沉淀出。将产物通过过滤分离，洗涤，干燥过夜并再结晶，以得到8g(51％)呈亮黄色固体的EK-20。
实施例8：EK17-1TM的SLB39分批形成
Figure BDA0003907809580000111
将双甲酮(35.0g)、甘氨酸乙酯盐酸盐(38.5g)和吡啶(25ml)在CH3CN(400ml)中组合。将悬浮体加热至回流并搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将所得黄色油在CH2Cl2(250ml)中稀释。将黄色油进一步用一份水(250ml)和盐水(250ml)萃取，并用MgSO4干燥。使二氯甲烷(CH2Cl2)蒸发，并使固体在热的ACN中结晶，以得到为无色针状物的EK17-1(35.0g，3批，62％)。
实施例9：EK17-3TM的SLB38分批形成
Figure BDA0003907809580000112
在惰性气氛下，向EK17-1(9.48g)在无水ACN(50ml)中的溶液中添加POCl3(4.5ml)。将溶液在室温下搅拌1小时30分钟，加热至70℃，并另外搅拌30分钟。向反应混合物中转移茴香胺HCl(7.50g)和DiPEA(17ml)在无水ACN(50ml)中的溶液，并将溶液在70℃下搅拌1小时。添加另外份的茴香胺HCl(765mg)和DiPEA(2.0ml)以确保起始材料(EK17-1)的完全转化。在真空下除去ACN，并将所得橙色油在CH2Cl2(50ml)中稀释，用水和盐水萃取，并用MgSO4干燥。使乙腈(ACN)蒸发，并向所得橙色油中添加乙酸乙酯(50ml)，引起固体的形成。将产物通过过滤分离，并使滤液蒸发。重复两次水性萃取然后在乙酸乙酯中沉淀并通过过滤分离的循环。使组合的固体在热的ACN中再结晶，以得到为淡黄色固体的EK17-3(8.65g，62％)。
实施例10：EK17TM的SLB43分批形成
Figure BDA0003907809580000121
使EK17-03(10.4g)悬浮在ACN(60ml)中，并添加NaOH(60ml，0.125g/ml)在乙醇中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用浓HCl使悬浮体酸化至pH 5.3并过滤。在真空下使溶剂部分蒸发，然后添加ACN(35ml)引起结晶。过滤悬浮体，并用ACN冲洗剩余物以分离出为淡黄色固体的EK17(7.6g，2批，80％)。
下文中将描述包含吸收UV辐射并保护生物材料以及非生物材料免受UV辐射的损害的化合物的新制剂。
基础中性乳膏剂：为了测试上述EKTM活性成分在化妆品制剂中表现如何(单独而不是与商业SPF活性成分的任何组合)，开发了基础中性乳膏剂。特别地，评估其稳定性、其SPF及其吸光度。
表1：中性乳膏剂的基质
Figure BDA0003907809580000122
尽管EK活性成分具有普通的SPF活性，但其在良好的温度范围(5摄氏度至45摄氏度)内显示出极好的在制剂中的稳定性。如图1所示，其还显示出优异的UV吸收。该图还显示出EK-17主要吸收UVB，而EK-14和EK-20主要吸收UVA。
为了获得SP15至SP60+的SPF，UVA，尝试了以数种浓度将EK活性成分与现有的太阳能过滤成分组合。表2示出了具有SPF 30的制剂的实例和结果。根据浓度和组合，EK活性成分明显显示出5％直至125％的SPF增强效果。EK-14是最强效的EK活性成分，因为其在0.5％浓度下显示出72％的SPF的增益。
表1：具有普通太阳能过滤成分和EK活性成分的防晒基础乳膏剂
Figure BDA0003907809580000131
图2示出了EK活性成分在不同浓度上的SPF优势。值得注意的是，EK-活性酯比EK-活性酸更强效。此外，考虑到2种或更多种EK活性成分的组合将确保宽的UV防护范围，这样的组合显示出非常令人感兴趣的SPF增强效果。
为了获得SP15至SP60+的SPF，UVA，尝试了以数种浓度将EK活性成分与现有的太阳能过滤成分矿物(氧化锌和二氧化钛)组合。表3示出了具有SPF 30的制剂的实例和结果。EK活性成分在不同浓度下显示出有前景的初步结果。
表3：具有普通矿物太阳能过滤成分的防晒基础乳膏剂
Figure BDA0003907809580000141
以数种浓度将EK活性成分在组合了现有的太阳能过滤成分和添加剂的特定制剂中进行了尝试。该制剂被应用于特定织物，例如聚芳酰胺和Kevlar。表4示出了具有不同浓度的这样的制剂的实例。
表4：应用于特定织物如聚芳酰胺的表面上的制剂的实例
产品 制剂 制剂 制剂 制剂
MeOH 10％ 10％ 4％ 20％，25％和30％
丙二醇 10％ 10％ 2.6％
Eversorb 2％ 2％ 0.5％
Dowanol 3％ 3％ 0.4％
水 55％ 55％ 87.6％ 20％，25％，30％，35％，40％
丁基卡比醇 0％ 0％ 0.8％
Pekoflam 15％ 15％ 3.5％ 20％，25％，30％
suncure 10％，25％
Parsol 5％和10％
Emulgin 2.5％，5％和10％
EK-14 5％ 0 0 10％，15％和20％
EK-17 0 5％ 0.64％ 10％，15％和20％
EK-19 10％，15％和20％
表5：EK活性成分在特定纺织品和织物上的活性的实例
Figure BDA0003907809580000161
表6：EK-17在特定聚芳酰胺织物上的活性的实例
Figure BDA0003907809580000162
如表5和表6所示，EK活性成分在0.35％至40％的宽浓度范围内保护织物免受UV辐射的影响。这种保护在UV老化之后以及在数次洗涤周期之后仍持续。EK活性成分使用数种应用技术添加，包括膜应用、染色织物应用和线应用技术。
UV防护效果
以数种浓度将EK活性成分在组合了现有的太阳能过滤成分和添加剂的特定制剂中进行了尝试。如表7所示，该制剂被应用于特定涂膜上。
表7：应用于塑料和金属表面上的特定涂层的制剂的实例
表8：EK-17在特定涂膜上的活性的实例
Figure BDA0003907809580000171
如表8所示，EK活性成分在0.5％至1.5％的宽浓度范围内保护特定涂层免受UV辐射的影响。这种保护在UV老化之后仍持续，并且显示出材料性能的增强。
虽然上文中已经详细描述了本发明的说明性和目前优选的实施方案，但应当理解，本发明的构思可以以其他各种方式体现和采用，并且所附权利要求旨在解释为包括这样的变化方案，除非受到现有技术的限制。
参考文献
i.Cardozo et al.2007.Metabolites from algae with economicalimpact.Comparative Biochemistry and Physiology Part C：Toxicology&Pharmacology，Volume 146，Issues1-2：60-78.
iiBandaranayake W.M.1998.Mycosporines：are they nature′s sunscreens？Natural Product Reports.15(2)：159 72.

Claims (37)

1.一种在流动条件下生产紫外线辐射吸收化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.提供双甲酮来源；
b.提供IPA来源；
c.通过逐份添加NBS来形成反应混合物以形成白色浆料；
d.搅拌所述白色浆料；
e.在保持内部温度低于30℃的同时，通过添加吡啶并逐份添加半胱氨酸乙酯HCl来形成反应混合物；
f.将所述混合物在40℃下加热，直到所述反应混合物呈红色；以及
g.使所述反应混合物结晶以形成所述紫外线辐射吸收化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括用IPA再结晶。
3.根据权利要求1所述的方法，还包括将所述混合物冷却。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
a.添加MeCN以形成第一混合物；
b.在氮气下吹扫所述第一混合物；
c.向所述第一混合物中添加POCl3；
d.提供对茴香胺HCl、N,N-二异丙基乙胺和MeCN的来源成为第二混合物；
e.将所述第一混合物和所述第二混合物洗脱成最终混合物；
f.通过将所述最终混合物浓缩来形成晶体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述洗脱期间将所述第一混合物和所述第二混合物加热至80℃。
6.根据权利要求4所述的方法，还包括将所述最终混合物浓缩至干燥。
7.根据权利要求4所述的方法，还包括以下步骤：
a.添加MeCN以形成第三混合物；
b.在氮气下吹扫所述第三混合物；
c.添加NaOH和乙醇的溶液；
d.搅拌所述第三混合物；
e.用HCl使所述第三混合物酸化以达到4至5的pH水平；
f.在惰性气氛下搅拌；
g.过滤所述第三混合物以除去NaCl；
h.用MeCN洗涤所述第三混合物；
i.在减压下浓缩；以及
j.蒸发至干燥。
8.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
a.添加MeCN以形成第一混合物；
b.在氮气下吹扫所述第一混合物；
c.向所述第一混合物中添加POCl3；
d.提供4-(辛氧基)苯胺HCl(EK-0cHCl)、N,N-二异丙基乙胺和MeCN的来源成为第二混合物；
e.将所述第一混合物和所述第二混合物洗脱成第三混合物；
f.在氮气下吹扫最终混合物；
g.向所述第三混合物中添加NaOH和水的溶液以形成最终混合物；
h.搅拌所述最终混合物；
i.用乙酸使所述最终混合物酸化至4至5的pH；
j.将所述最终混合物冷却；以及
k.过滤所述最终混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述洗脱期间将所述第一混合物和所述第二混合物加热至80℃。
10.一种在流动条件下生产紫外线辐射吸收化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.提供双甲酮、NBS、MeCN和蒸馏水的来源成为第一混合物；
b.形成所述第一混合物的均匀溶液；
c.提供L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、吡啶、MeCN和蒸馏水的来源成为第二混合物；
d.将所述第一混合物和所述第二混合物洗脱成最终混合物；
e.在减压下除去溶剂；以及
f.通过将所述最终混合物浓缩来形成晶体。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括通过声处理形成所述第一混合物的均匀溶液。
12.根据权利要求10所述的方法，其中在所述洗脱期间将所述第二混合物加热至80℃。
13.根据权利要求10所述的方法，还包括在蒸馏水中搅拌所述最终混合物。
14.根据权利要求10所述的方法，还包括用IPA再结晶。
15.根据权利要求10所述的方法，还包括将所述混合物冷却。
16.根据权利要求10所述的方法，还包括以下步骤：
a.添加MeCN以形成第一混合物；
b.在氮气下吹扫所述第一混合物；
c.向所述第一混合物中添加POCl3；
d.提供对茴香胺HCl、N,N-二异丙基乙胺和MeCN的来源成为第二混合物；
e.将所述第一混合物和所述第二混合物洗脱成最终混合物；
f.通过将所述最终混合物浓缩来形成晶体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在所述洗脱期间将所述第一混合物和所述第二混合物加热至80℃。
18.根据权利要求16所述的方法，还包括将所述最终混合物浓缩至干燥。
19.根据权利要求16所述的方法，还包括以下步骤：
a.添加MeCN以形成第三混合物；
b.在氮气下吹扫所述第三混合物；
c.添加NaOH和乙醇的溶液；
d.搅拌所述第三混合物；
e.用HCl使所述第三混合物酸化以达到4至5的pH水平；
f.在惰性气氛下搅拌；
g.过滤所述第三混合物以除去NaCl；
h.用MeCN洗涤所述第三混合物；
i.在减压下浓缩；以及
j.蒸发至干燥。
20.根据权利要求10所述的方法，还包括以下步骤：
a.添加MeCN以形成第一混合物；
b.在氮气下吹扫所述第一混合物；
c.向所述第一混合物中添加POCl3；
d.提供4-(辛氧基)苯胺HCl(EK-0cHCl)、N,N-二异丙基乙胺和MeCN的来源成为第二混合物；
e.将所述第一混合物和所述第二混合物洗脱成第三混合物；
f.在氮气下吹扫最终混合物；
g.向所述第三混合物中添加NaOH和水的溶液以形成最终混合物；
h.搅拌所述最终混合物；
i.用乙酸使所述最终混合物酸化至4至5的pH；
j.将所述最终混合物冷却；以及
k.过滤所述最终混合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中在所述洗脱期间将所述第一混合物和所述第二混合物加热至80℃。
22.一种在流动条件下生产紫外线辐射吸收化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.在惰性气氛下提供双甲酮、N-溴代琥珀酰亚胺和MeCN的来源成为第一混合物；
b.添加2,6-卢剔啶和L-半胱氨酸乙酯盐酸盐；
c.搅拌所述第一混合物；
d.逐滴添加磷酰氯；
e.逐滴添加包含EK-0c-HCl、N,N-二异丙基乙胺和MeCN的溶液；
f.搅拌所述第一混合物；
g.使用NaOH在水中的20％溶液获得皂化；
h.用乙酸使所述第一混合物酸化至4至5的pH；以及
i.过滤所述第一混合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述惰性气氛包括双氮。
24.根据权利要求22所述的方法，其中在70℃下搅拌所述第一混合物。
25.一种在流动条件下生产紫外线辐射吸收化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.将双甲酮、甘氨酸乙酯盐酸盐和吡啶在乙腈中组合以形成悬浮体；
b.加热所述悬浮体；
c.搅拌所述悬浮体；
d.在真空下除去所述乙腈以形成粘性液体；
e.将所述粘性液体在CH2Cl2中稀释；
f.用水和盐水萃取；
g.用MgSO4干燥；
h.使剩余的乙腈蒸发；
i.使所述紫外线辐射吸收化合物在乙腈中结晶。
26.根据权利要求22所述的方法，还包括以下步骤：
a.在惰性气氛下将POCl3添加在无水ACN中以形成第一溶液；
b.搅拌所述第一溶液；
c.将所述第一溶液加热至70℃；
d.向所述第一溶液中添加包含在无水CAN中的茴香胺HCl和DiPEA的第二溶液，以形成第三溶液；
e.在70℃下搅拌所述第三溶液；
f.添加茴香胺HCl和DiPEA直到实现起始材料的完全转化；
g.在真空下除去所述ACN以形成粘性液体；
h.在CH2Cl2中稀释，用水和盐水萃取，并用MgSO4干燥；
i.使所述ACN蒸发；
j.添加乙酸乙酯；
k.通过过滤来分离所述紫外线辐射吸收化合物。
27.根据权利要求23所述的方法，还包括以下步骤：
a.使所述紫外线辐射吸收化合物悬浮在ACN中以形成悬浮体；
b.添加NaOH在乙醇中的溶液；
c.搅拌混合物；
d.用浓HCl使所述悬浮体酸化至pH 5.3；
e.过滤所述悬浮体；
f.在真空下使溶剂部分地蒸发；
g.通过添加CAN来引起结晶；
h.过滤所述悬浮体；以及
i.用ACN冲洗。
28.根据权利要求1至27中任一项的紫外线辐射吸收化合物用于制造乳膏剂的用途。
29.根据权利要求28所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂被应用于生物材料。
30.根据权利要求29所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂被应用于皮肤。
31.根据权利要求28所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂为防晒霜。
32.根据权利要求28所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂为保湿霜。
33.根据权利要求28所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂为抗老化乳膏剂。
34.根据权利要求28所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂被应用于非生物材料。
35.根据权利要求34所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂被应用于纺织品或织物。
36.根据权利要求35所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述纺织品包括聚芳酰胺。
37.根据权利要求34所述的紫外线辐射吸收化合物的用途，其中所述乳膏剂使用选自以下中的应用技术应用：膜应用、染色织物应用和线应用。
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