CN115746069A - 一种x射线响应激活释放药物分子的化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种X射线响应激活释放药物分子的化合物及其合成方法。本发明提供的X射线响应激活释放药物分子的化合物，包括活性药物母体和屏蔽基团，所述屏蔽基团与所述活性药物母体共轭连接，其中，所述屏蔽基团为叠氮四氟苯甲醇基团；所述化合物在X射线辐射下转换为活性药物母体。所述化合物放射治疗用X射线辐射激活时，屏蔽基团发生化学结构转化，释放药物分子，药理活性显著升高，对肿瘤细胞产生杀伤作用。该化合物可应用于诸多的领域，特别是用于肿瘤放化疗联合治疗。
Description
技术领域
本发明属于化学生物学领域，涉及一种通过响应放射治疗用X射线激活释放抗肿瘤药物分子的化合物及其合成方法。
背景技术
化学药物治疗是目前最有效也是应用范围最广泛的肿瘤治疗方法之一，但传统化学治疗药物不能选择性的杀死或阻止肿瘤细胞的增殖，而是作用于所有(包括正常的)组织和细胞，这就导致了众所周知的化疗副作用，例如体现在使人衰弱，恶心和疲劳等。1因此目前的研究中，通过化学修饰药物制备前药降低其系统毒性的策略已经成为抗肿瘤药物发展的两个主要发展趋势。2,3
前药方法已被证明是一种可行的方法来改善市场上已有药物的毒副作用以及制剂的不稳定性质，提高治疗效果。设计前药时一般是将药物分子的活性位点进行修饰，共价连接屏蔽基团使其转化为具有较高生物相容性的无毒分子；当前药被递送至到肿瘤区域时，在外界刺激或肿瘤微环境刺激下经历一系列转化，使药物分子激活释放并恢复活性，进而杀伤肿瘤实现治疗目的。4,5
X射线具有较好的组织穿透能力，并且具有较高精准度，可以催化复杂的化学、生物转化反应，因此其应用前景更为广阔。6并且基于X射线的放射治疗已经被广泛用于癌症的临床治疗当中，联合化疗和放疗在治疗直肠癌、肺癌和乳腺癌方面的总生存率要明显高于单独使用任何一种，多种传统化疗药物与放射治疗的联合治疗方法已经被证明可以有效提高治疗效果，其中放疗和化疗药物的组合evofosfamide和SN30000的联合使用也有相关报道。7
目前利用放射治疗X射线刺激实现前药分子转化激活的研究报道并不多，其中比较有代表性的包括可通过X射线激活的5-氟尿嘧啶前药、8钴和铬的络合物前药9等，但这些体系都存在激活效率低、激活后药效弱、需要过大辐射剂量等问题，因此并不适合用于肿瘤治疗。申请人近期开发了一种利用叠氮化物作为屏蔽基团合成前药分子的方法，10虽然针对肿瘤模型的治疗效果显著由于之前报道，但仍然存在激活效率低、稳定性不足等问题，因此本发明对其进行进一步改良合成工艺及分子结构，显著增强激活效率及稳定性。
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发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提出了一种能够响应放射治疗用X射线以激活释放药物分子的化合物，其通过将叠氮四氟苯甲醇基团共价连接活性药物分子，使药物分子的活性，即细胞毒性显著降低，生成安全、稳定的化合物分子。该类化合物分子在过放射治疗用X射线激活条件下可以高效转化为药物分子，产生药理活性。
具体通过以下技术方案实现：
一种X射线响应激活释放药物分子的化合物，包括活性药物母体和屏蔽基团，所述屏蔽基团与所述活性药物母体共轭连接，其中，所述屏蔽基团为叠氮四氟苯甲醇基团；所述化合物在X射线辐射下转换为活性药物母体。
进一步地，所述活性药物母体具有氨基活性点位，所述叠氮四氟苯甲醇基团修饰于所述氨基活性点位。
更进一步地，所述活性药物母体为柔红霉素或阿霉素。
当所述活性药物母体为柔红霉素时，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物的结构式为：
当所述活性药物母体为阿霉素时，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物的结构式为：
进一步地，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物为通过所述活性药物母体的盐酸盐与(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂反应合成制得。
为了更好的制得本方案所述X射线响应激活释放药物分子的化合物，还提供了所述X射线响应激活释放药物分子的化合物的合成方法，包括如下步骤：采用活性药物母体的盐酸盐与(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂进行反应合成，制得产物所述X射线响应激活释放药物分子的化合物。
上述所提供的X射线响应激活释放药物分子的化合物，可应用于诸多的领域，尤其是可应用于肿瘤治疗药物方面。
当其采用柔红霉素或阿霉素等具有抗肿瘤药性的活性药物母体，在放射治疗用X射线辐射下能够转化为抗肿瘤药物柔红霉素或阿霉素，可以被用于肿瘤治疗药物。
本发明与现有技术的相比，具有如下优点：
1.本发明所提供的化合物利用叠氮四氟苯甲醇作为屏蔽基团，与柔红霉素或阿霉素等活性药物母体共轭连接，使活性药物母体失去药理活性，转化为安全无毒的化合物分子。
2.本发明所提供的化合物可以被X射线辐射激活，可以应用于多种领域，尤其是应用于肿瘤放化疗联合治疗，具有优异的治疗效果。当使用放射治疗用X射线辐射激活时，屏蔽基团发生化学结构转化，释放药物分子，药理活性显著升高，对肿瘤细胞产生杀伤作用。
3.本发明所提供的X射线响应激活释放药物分子的化合物具有很高的稳定性，在全血中处理24小时不会发生结构改变。
4.相比目前现有的X射线响应化合物，本发明所提供的X射线响应激活释放药物分子的化合物能在低剂量X射线辐射下更高效被激活，产生更显著的治疗效果。
5.本发明所提供的X射线响应激活释放药物分子的化合物，合成方法简单高效，产率稳定且纯度高。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的合成方法示意图；
图2为实施例2提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的合成方法示意图；
图3为实施例1提供X射线响应激活释放药物分子的化合物在全血中的稳定性测试结果；
图4为实施例2提供X射线响应激活释放药物分子的化合物在全血中的稳定性测试结果；
图5为实施例1提供X射线响应激活释放药物分子的化合物在X射线辐射后产生柔红霉素的测试结果；
图6为实施例2提供X射线响应激活释放药物分子的化合物在X射线辐射后产生阿霉素的测试结果；
图7为实施例1提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的细胞毒性测试结果；
图8为实施例1提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的细胞内受X射线辐射激活后的药效测试结果；
图9为实施例2提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的细胞毒性测试结果；
图10为实施例2提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的细胞内受X射线辐射激活后的药效测试结果；
图11为实施例1提供X射线响应激活释放药物分子的化合物的小鼠肿瘤内受X射线辐射激活后的药效测试结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种X射线响应激活释放药物分子的化合物，包括活性药物母体和屏蔽基团，所述屏蔽基团与所述活性药物母体共轭连接，其中，所述屏蔽基团为叠氮四氟苯甲醇基团。
为了提高化合物的稳定性和生物安全性，所述活性药物母体优选具有氨基活性位点的药物分子，所述屏蔽基团修饰氨基活性位点，可生成具有高稳定性和生物安全性的化合物分子。
所述活性药物母体可根据应用领域及场景进行选择，本方案以抗肿瘤药物应用为例，经过结构分析及药理药性验证，所述活性药物母体可为柔红霉素或阿霉素。
所述X射线响应激活释放药物分子的化合物为通过所述活性药物母体的盐酸盐与(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂反应合成制得。
具体的，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物的制备方法包括如下步骤：
S1.将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲酸溶于干燥四氢呋喃，然后缓慢加入氢化铝锂粉末，在惰性气体保护条件下反应过夜，所得产物通过柱层析法提纯，得到4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
具体的，可采用氮气、氩气等易于获得的惰性气体。
S2.将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于水中，降温后依次加入对甲基苯磺酸、叠氮化钠，搅拌8-15分钟，随后加入亚硝酸钠，继续搅拌20-50分钟，反应溶液用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，再通过柱层析法提纯得到产物4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
具体的，将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于水中，可降温0℃，尽量降低溶液温度，有助于控制反应进程，但过低温度会导致水的相变，影响反应溶液形态；反应溶液的pH值控制为7.5-8.5，最佳控制为pH＝8。
S3.将4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于干燥四氢呋喃，加入吡啶，降温后缓慢加入对硝基氯甲酸苯酯的四氢呋喃溶液，搅拌过夜，真空除去溶剂，所得产物通过柱层析法提纯，得到(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂；
具体的，将4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于干燥四氢呋喃，加入吡啶后，可降温至0℃，尽量降低溶液温度，有助于控制反应进程。
S4.将(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺并冷却，随后缓慢加入活性药物母体盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌过夜，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，再通过柱层析法提纯得到最终产物；
具体的，加入三乙胺并冷却的温度最佳控制为0℃。
以下实施例中以柔红霉素及阿霉素两种活性药物母体为例进行详细说明。
实施例1
本实施例1以柔红霉素为活性药物母体，通过叠氮四氟苯甲醇基团修饰其氨基活性位点，生成具有高稳定性及生物安全性的化合物分子，其结构为：
如图1所示，本实施例1的化合物的制备方法具体包括如下步骤：
1)将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲酸溶于干燥四氢呋喃，然后缓慢加入氢化铝锂粉末，在氮气保护条件下反应过夜，所得产物通过柱层析法提纯，得到4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
2)将所得4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于水中，降温至0℃后依次加入对甲基苯磺酸、叠氮化钠，搅拌10分钟，随后加入亚硝酸钠，搅拌30分钟，反应溶液用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH值至pH＝8，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，再通过柱层析法提纯得到产物4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
3)将4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于干燥四氢呋喃，加入吡啶，降温至0℃后缓慢加入对硝基氯甲酸苯酯的四氢呋喃溶液，搅拌过夜，真空除去溶剂，所得产物通过柱层析法提纯，得到(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂；
4)将(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺并冷却至0℃，随后缓慢加入柔红霉素盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌过夜，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，再通过柱层析法提纯得到最终产物。
所得最终产物即为以柔红霉素为活性药物母体的化合物，能够在X射线响应激活释放柔红霉素药物分子。
实施例2
本实施例2以阿霉素为活性药物母体，通过叠氮四氟苯甲醇基团修饰其氨基活性位点，生成具有高稳定性及生物安全性的化合物分子，其结构为：
如图2所示，本实施例1的化合物的制备方法具体包括如下步骤：
1)将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲酸溶于干燥四氢呋喃，然后缓慢加入氢化铝锂粉末，在氮气保护条件下反应过夜，所得产物通过柱层析法提纯，得到4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
2)将所得4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于水中，降温至0℃后依次加入对甲基苯磺酸、叠氮化钠，搅拌10分钟，随后加入亚硝酸钠，搅拌30分钟，反应溶液用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH值至pH＝8，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，再通过柱层析法提纯得到产物4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
3)将4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于干燥四氢呋喃，加入吡啶，降温至0℃后缓慢加入对硝基氯甲酸苯酯的四氢呋喃溶液，搅拌过夜，真空除去溶剂，所得产物通过柱层析法提纯，得到(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂；
4)将(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺并冷却至0℃，随后缓慢加入阿霉素盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌过夜，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，再通过柱层析法提纯得到最终产物。
所得最终产物即为以阿霉素为活性药物母体的化合物，能够在X射线响应激活释放阿霉素药物分子。
将实施例1所得产物X射线响应激活释放药物分子的化合物定义为第一化合物，将实施例2所得产物X射线响应激活释放药物分子的化合物定义为第二化合物，分别进行试验测试，具体如下：
(一)血浆中存在的稳定性测试：
将第一化合物或第二化合物进行全血处理，与未进行处理的对照组进行吸收强度与保留时间的变化测试，如图3所示，第一化合物能够在血浆中稳定存在(24h)；如图4所示，第二化合物也能够在血浆中稳定存在(24h)。
(二)X射线辐射下的转化测试：
将第一化合物和第二化合物分别在6Gy X射线和12Gy X射线下进行辐射，并与未处理、活性药物母体进行对比测试。如图5所示，第一化合物在X射线辐射下高效转化为抗肿瘤药物柔红霉素；如图6所示，第二化合物能够在X射线辐射下高效转化为抗肿瘤药物阿霉素。
(三)生物相容性测试：
如图7所示，第一化合物生物相容性优异，其IC50值大于100μmol/L。
如图9所示，第二化合物生物相容性优异，其IC50值大于100μmol/L。
(四)细胞内药效测试
实验方法：肿瘤细胞以1×105的密度接种于96孔细胞培养板中，并在37℃，4％二氧化碳条件下恒温孵育18h；第一化合物溶解于二甲基亚砜中后按1：100(体积比)稀释于高糖DMEM细胞培养基中，并按每孔0.1mL的用量加入用PBS清洗过3次的肿瘤细胞，37℃恒温孵育4h，用PBS清洗肿瘤细胞3次，用射治疗用X射线辐射肿瘤细胞，进一步在37℃，4％二氧化碳条件孵育细胞24h，以未处理及只进行X射线辐射细胞为对照组，利用CCK-8试剂盒测定细胞活性。
如图8所示，第一化合物生物在细胞内受X射线辐射后药效显著，IC50值为0.4μmol/L。
采用上述实验方法对第一化合物进行同样的测试，如图10所示，第二化合物生物在细胞内受X射线辐射后药效显著，IC50值为0.8μmol/L。
(五)动物实验
实验方法：肿瘤细胞经培养倍增后收集，以1×106的密度接种于小鼠大腿外侧皮下，待肿瘤体积增长到100mm3时将小鼠随机分组，并分别进行第一化合物瘤内注射，或X射线辐射，或第一化合物瘤内注射4小时后X射线辐射。待肿瘤体积达到2000mm3时处死小鼠，对肿瘤进行进一步分析。
如图11所示，第一化合物在小鼠肿瘤中通过X射线辐射激活能够表现出现主药效。
通过上述测试可知，本发明所提供的X射线响应激活释放药物分子的化合物，具有很高的稳定性和生物安全性，并且在X射线辐射下可激活高效转化出药物分子，具有优异的治疗效果，可应用于肿瘤治疗药物等领域。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种X射线响应激活释放药物分子的化合物，其特征在于：包括活性药物母体和屏蔽基团，所述屏蔽基团与所述活性药物母体共轭连接，其中，所述屏蔽基团为叠氮四氟苯甲醇基团；所述化合物在X射线辐射下转换为活性药物母体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述活性药物母体具有氨基活性点位，所述叠氮四氟苯甲醇基团修饰于所述氨基活性点位。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述活性药物母体为柔红霉素或阿霉素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物的结构式为：
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物的结构式为：
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述X射线响应激活释放药物分子的化合物为通过所述活性药物母体的盐酸盐与(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂反应合成制得。
7.一种合成如权利要求1-6任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：采用活性药物母体的盐酸盐与(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂进行反应合成，制得产物所述X射线响应激活释放药物分子的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1.将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲酸溶于干燥四氢呋喃，然后缓慢加入氢化铝锂粉末，在惰性气体保护条件下反应过夜，提纯得到4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
S2.将4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于水中，降温后依次加入对甲基苯磺酸、叠氮化钠，搅拌8-15分钟，随后加入亚硝酸钠，继续搅拌20-50分钟，反应溶液用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取水相，干燥后除去溶剂，提纯得到产物4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇；
S3.将4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇溶于干燥四氢呋喃，加入吡啶，降温后缓慢加入对硝基氯甲酸苯酯的四氢呋喃溶液，搅拌过夜，真空除去溶剂，提纯得到(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂；
S4.将(4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲醇)-4’-硝基苯基碳酸脂溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺并冷却，随后缓慢加入活性药物母体盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌过夜，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取水相，干燥后真空除去溶剂，提纯得到最终产物，即为所述X射线响应激活释放药物分子的化合物。
9.根据权利要求1-6任一项所述的化合物在肿瘤治疗药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述化合物应用于肿瘤放化疗联合治疗药物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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