CN115721628A - 一种pH/GGT酶双响应型改性葡聚糖自组装体及其高通量微流控制备方法 - Google Patents
一种pH/GGT酶双响应型改性葡聚糖自组装体及其高通量微流控制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种pH/GGT酶双响应型改性葡聚糖自组装体及其高通量微流控制备方法。该pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体是由pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物自组装形成的纳米颗粒；所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物中缩醛基团的含量为0.1～30 wt%，dGSH的含量为0.1～20 wt%。
Description
技术领域
本发明涉及一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体及其高通量微流控制备方法，属于纳米材料制造领域。
背景技术
癌症已成为世界范围内的公共健康难题。近年来，恶性肿瘤的发病率在我国呈现显著的增长趋势。恶性肿瘤已超过心血管疾病，成为人类的首要致死病因，严重威胁人类的生命与健康。化疗仍是目前临床上最主要肿瘤治疗手段之一。然而，传统的化疗只有极少量药物可以通过血液循环到达患者的肿瘤病灶区，大多数药物被肝、脾等正常组织吞噬，存在疗效低和毒副作用大的缺点。据统计几乎所有病人会发生严重的毒副作用，90％病人出现不同程度的耐药性，半数以上初诊患者出现肿瘤转移。
纳米生物技术的出现为肿瘤的高效治疗和减少毒副作用提供了新的途径。其中药物输运系统(drug delivery system，简称为DDS)的出现和成功应用为药物的靶向输运和可控释放提供了新的策略。药物的载体材料在药物运输过程中起着非常重要的作用，不同性质的药物载体具有不同的释放行为。理想的DDS应当能够在体内循环过程中保持稳定，到达肿瘤部位后通过感应肿瘤微环境信息或刺激，使药物在必要的时间和特定的部位进行释放，从而提高肿瘤部位的药物浓度，增加抗肿瘤效率并减少对正常组织的毒副作用。近年来，通过肿瘤微环境(如pH、酶等)刺激响应而产生相应结构或理化性质变化的智能纳米载药体系，已成为肿瘤诊断和治疗领域的研究热点。然而，由于肿瘤区域致密的细胞外基质、间质液压力和实体肿瘤中血管不足等原因，其较差的肿瘤渗透性阻碍了DDS在肿瘤区域的高效递送。
缩醛化葡聚糖聚合物是以亲水性天然葡聚糖为底物，通过缩醛化反应制备的两亲性大分子。该聚合物自组装形成的纳米药物载体具有生物相容性、分子结构容易功能化、具有肿瘤微环境pH响应降解等多种优势。另外，缩醛化葡聚糖聚合物上修饰一种可被γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水解使得电荷翻转的功能性响应基元，能够赋予缩醛化葡聚糖聚合物在高表达GGT的肿瘤微环境中实现电荷翻转的特性，进而极大改善所负载的药物在肿瘤区域的递送效率和治疗效果。
传统的在常规反应容器中进行的纳米自组装方法存在制备过程繁琐且困难，制备效率低，难以实现自组装过程的精准调控，重复性差等问题。因此，开发一种新型、简便和高效可控的纳米自组装技术具有重要的基础研究意义和应用价值。
微流控技术作为一种先进的纳米材料制备与表面改性技术，可以通过多样化的材料选择和精巧的流体通道设计，对所合成或改性的纳米材料结构和功能进行精确控制。特别地，在自组装体纳米颗粒制备方面，微流控技术具有粒径精确可控、单分散性良好、传质速率快和反应条件稳定等优势。因此，利用微流控技术制备改性葡聚糖聚合物自组装体，具有较好的精确控制和规模化制备优势，并在药物递送领域具有巨大的应用前景。
发明内容
针对以上设想，本发明的目的在于提供一种生物相容性良好、具有pH/GGT双响应性能、制备过程简便快速、技术参数精确可控的改性葡聚糖自组装体及其高通量微流控制备方法，具有重要的研究意义和推广价值。
本发明提供了一种pH响应降解、GGT响应电荷翻转的pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物(优选其结构式如下式(1)所示)，将其自组装形成纳米药物载体，可在肿瘤弱酸性微环境中将醛基水解为羟基，使得改性葡聚糖由难溶于的状态变为可溶于水的状态，进而导致改性葡聚糖聚合物结构部分解体，释放药物，而肿瘤微环境中高表达的GGT催化改性葡聚糖聚合物产生氨基，实现电荷翻转带正电，从而快速的渗透进入肿瘤细胞，并加速纳米药物载体在肿瘤区域的深部扩散；
本发明提供的pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物分子量为5000～50000g/moL，优选9000～11000g/moL。
本发明提供的pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物主体结构为缩醛化改性的葡聚糖聚合物。较佳的，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物中缩醛基团的含量为0.1～30wt％。
本发明提供的pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物在其结构上修饰了可被GGT催化产生氨基同时实现电荷翻转带正电的功能性响应基元(dGSH，GSH是谷胱甘肽，dGSH表示谷胱甘肽的衍生物，结构式如下式(2))。较佳的，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物中dGSH的含量为0.1～20wt％；
本发明提供了一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体。所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体包含：pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物自组装形成的纳米颗粒、或pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物在其他有机/无机纳米颗粒外表面形成的纳米尺度壳层。所述自组装体可在肿瘤弱酸性微环境中将醛基水解为羟基，使得改性葡聚糖由难溶于的状态变为可溶于水的状态，进而导致改性葡聚糖聚合物结构部分解体，释放药物，而肿瘤微环境中高表达的GGT催化改性葡聚糖聚合物产生氨基，实现电荷翻转带正电，从而快速的渗透进入肿瘤细胞，并加速纳米药物载体在肿瘤区域的深部扩散。
在本发明中，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒可以在自组装过程中负载多种疏水药物。所述疏水抗癌药物选自IR-780碘化物、喜树碱、紫杉醇、顺铂、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺和培洛霉素等中的至少一种。所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体中药物的负载量为1～40wt％。
较佳的，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒为1～1000nm。
在本发明中，pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆的复合型纳米自组装体中内核为其他有机/无机纳米颗粒，包括沸石纳米颗粒、金属有机框架材料、微孔分子筛、普鲁士蓝纳米颗粒、或多孔二氧化硅纳米颗粒等中的其中一种。优选地，所述有机/无机纳米颗粒的粒径为10～1000nm。
在本发明中，有机/无机纳米颗粒自身内核还可以负载多种药物，包括盐酸阿霉素、盐酸环胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、IR-780碘化物、喜树碱、紫杉醇、顺铂、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺和培洛霉素等药物，或者是蛋白、多肽、DNA分子或RNA分子中的至少一种。所述有机/无机纳米颗粒自身内核负载的药物的负载量占有机/无机纳米颗粒和药物总质量的0.5～50wt％。
在本发明中，pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆的复合型纳米自组装体中外壳为pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物。所述外壳在自组装过程中可以负载多种疏水药物。所述疏水抗癌药物选自IR-780碘化物、喜树碱、紫杉醇、顺铂、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺和培洛霉素等中的至少一种。
较佳的，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆的复合型纳米自组装体中外壳的厚度为1～100nm，优选为5～20nm。较佳的，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒为1～1000nm。
较佳的，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体中药物的负载量为1～40wt％。
另一方面，本发明提供了一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体的微流控制备方法。所述的合成技术方法是通过微流控设备精确调控技术参数所实现的高通量制备方法。
在本发明中，所述微流控设备主要包括第一注射泵1、第二注射泵2、芯片微反应器3(如图1所示)。所述第一注射泵1、第二注射泵2上分别设有注射器。所述第一注射泵1、第二注射泵2分别通过管道与芯片微反应器3连通。所述第一注射泵1注射的溶液为内相，第二注射泵2注射的溶液为外相，两相溶液在芯片微反应器3处汇合。
较佳的，所述微流控芯片具有同轴和同方向的内相出口和外相出口，所述内相出口的直径为0.5～10μm。其中，用于容纳和输出内相的管道位于用于容纳和输出外相的管道内部。
本发明中，提供了一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体的高通量微流控制备方法，采用上述高通量微流控设备，将内相置于第一注射泵中，将外相置于第二注射泵中，通过芯片微反应器实现pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体高通量的制备。具体来说，将含有pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的溶液，或含有装载药物的有机/无机纳米颗粒内核和pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的混合溶液作为微流控内相，含有表面活性剂的水溶液作为外相，置于微流控芯片中，通过微流控技术分别注射内相和外相，当两相在汇聚口相遇时，由于pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物溶解度的骤然下降和高速剪切力，使得pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物自组装形成纳米颗粒或pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物在其他有机/无机纳米颗粒外表面自组装形成复合型纳米自组装体。另外，水溶液中的表面活性剂可以提高自组装纳米颗粒的分散性。该微流控技术可实现制备过程简便快速、技术参数精确可控的优点。
较佳的，所述内相的溶剂为有机溶剂，选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等中的至少一种。
较佳的，所述外相中表面活性剂选自聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物P188、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯P80、磷脂类PE80、聚丙二醇与环氧乙烷加聚物F127中的至少一种。
较佳的，所述内相的注射速度为1～5mL/h，所述外相的注射速度为20～100mL/h；所述内相和外相的注射速度比为1：15～40，优选为1：18～25。
较佳的，所述内相有机溶液中pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的浓度为0.1～10mg/mL，优选为0.5～2mg/mL。较佳的，含有装载药物的有机/无机纳米颗粒内核和pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的混合溶液中pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的浓度为0.1～10mg/mL，有机/无机纳米颗粒的浓度为0.1～5mg/mL。
较佳的，所述外相水溶液中含有表面活性剂的浓度为0.1～1wt％。
有益效果
本发明中，所得pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体粒径可控制在10～1000nm，同时材料生物安全性和相容性好，载药量高(约30wt％)，因此该材料作为纳米药物载体可以有效地提高药物在肿瘤区域的富集和治疗效果。
本发明中，所得pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体具有良好的分散性、生物相容性和无毒性，除了可以装载各类亲/疏水药物外，还可以实现pH刺激下药物的可控释放以及GGT响应电荷翻转，以实现快速的渗透进入肿瘤细胞，并加速纳米药物载体在肿瘤区域的深部扩散。
本发明中，微流控制备技术产量高，制备工艺简单、可重复性强，适用于工业化、大规模、高通量生产。
附图说明
图1为本发明装置的示意图。
图2为精氨酸修饰的缩醛化葡聚糖的核磁表征图，从图中可知，缩醛基团和精胺的特征峰均有出现，说明精氨酸修饰的缩醛化葡聚糖成功合成。
图3为pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的核磁表征图，从图中可知，缩醛基团和dGSH的特征峰均有出现，说明pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物成功合成。
图4为内外相注射速度分别为2mL/h和40mL/h时，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒的透射电子显微镜图，从图中可知，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒粒径约为40-80nm。
图5为内外相注射速度分别为2mL/h和20mL/h时，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒的透射电子显微镜图，从图中可知，pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒粒径约为200-300nm。
图6为pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒的透射电子显微镜图，从图中可知，pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒粒径约为100-120nm，具有明显的核壳结构。
图7为实施例3中pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒在γ-谷氨酰转肽酶作用下测得的Zeta电势随时间的变化图，从图中可知，在γ-谷氨酰转肽酶作用下，pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒的表面电位在8小时内从-5.6mV变为+7.3mV。
具体实施方式
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。为了进一步理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体及其高通量微流控制备方法进行具体描述。
实施例1：
葡聚糖(5.0g，30.9mmol，Mw 9-11000g/mol)溶解在20mL水中，加入高碘酸钠(1.1g，514mmol)，在25℃下搅拌5h，选用截留分子量为3500g/mol的透析膜，在蒸馏水中透析提纯，换水五次，最后真空干燥得到白色粉末。将3g部分氧化葡聚糖粉末，溶解在30mL二甲基亚砜中，依次加入2-甲氧基丙烯(10.6mL，11mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(46.8mg，0.186mmol)，25℃搅拌3h，然后加入三乙胺(3mL，21mmol)结束反应，产物在300mL去离子水中沉淀，4600g(RCF)离心10分钟，离心2次，冷干成粉。整个反应过程通氮气。最后得到缩醛化葡聚糖，将缩醛化葡聚糖(20g，12.3mmol)和精氨(40g，19.8mmol)溶解在10mL二甲基亚砜中，55℃下搅拌22h。然后自然降温，在25℃下，加入NaBH4(2.0g，529mmol)到二甲基亚砜中搅拌18h；产物在40mL蒸馏水中沉淀，4000g(RCF)离心5分钟，离心5次，冷干成粉，得到精氨酸修饰的缩醛化葡聚糖，其核磁表征见图2。
100mg精氨酸修饰的缩醛化葡聚糖和10mg叠氮乙酸NHS酯溶解于10mL DMSO中并在室温下搅拌2h。产物(SADL)在100mL蒸馏水中沉淀，4600g(RCF)离心10min，离心3次，冷干成粉。100mg SADL和20mg dGSH溶于10mL DMF中，然后向DMF溶液中添加0.2mL含有CuSO4·5H2O(0.72mg)和抗坏血酸钠(1.7mg)的去离子水，并在室温下搅拌24h。最终产物在100mL蒸馏水中沉淀，4600g(RCF)离心10min，离心2次，冷干成粉，得到最终产物pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物，其核磁表征见图3。所得pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物中缩醛基团的含量为0.1-30wt％，dGSH的含量为0.1-20wt％，分子量为344g/moL。
将2mgpH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物分散在4mL无水乙醇溶液中，作为微流控内相；0.5wt％F127水溶液作为外相，内外相注射速度分别为2mL/h和40mL/h，利用微流控芯片制备得到pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒，粒径约40-80nm，为如图4所示。
实施例2：
pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的制备过程与实施例1相同。
将2mgpH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物分散在4mL无水乙醇溶液中，作为微流控内相；0.5wt％F127水溶液作为外相，内外相注射速度分别为2mL/h和20mL/h，利用微流控芯片制备得到pH/GGT双响应型改性葡聚糖自身分子自组装形成的纳米颗粒，粒径约50-400nm，为如图5所示。
实施例3：
pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的制备过程与实施例1相同。
将1mg载药沸石咪唑酯骨架材料(ZIFs，载药物质为DOX，载药量为13.8wt％，颗粒粒径为80-100nm)和2mg双响应型改性葡聚糖聚合物分散在4mL无水乙醇溶液中，作为微流控内相；0.5wt％F127水溶液作为外相，内外相注射速度分别为2mL/h和40mL/h，利用微流控芯片制备得到pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒，总粒径约80-120nm，壳层厚度为1-20nm，为如图6所示。
称取10mg pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒5mLpH值为7.4的PBS缓冲液中，加入谷氨酸转肽酶(10U/mL)，置于摇床中(37℃，120r/min)孵育，测其Zeta电位，测量三次取平均值。测量结果如图7所示。
实施例4：
pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的制备过程与实施例1相同。
将1mg载药沸石咪唑酯骨架材料(ZIFs，载药物质为DOX，载药量为13.8wt％，颗粒粒径为80-100nm)和2mg双响应型改性葡聚糖聚合物分散在4mL无水乙醇溶液中，作为微流控内相)、2mg疏水抗癌药物IR780碘化物和2mg双响应型改性葡聚糖聚合物分散在4mL无水乙醇溶液中，作为微流控内相；0.5wt％F127水溶液作为外相，内外相注射速度分别为2mL/h和40mL/h，利用微流控芯片制备得到pH/GGT双响应型改性葡聚糖包覆在ZIFs外表面的自组装纳米颗粒。所得pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体中，疏水药物的负载量为1-20wt％，总粒径为80-120nm，壳层厚度为1-20nm。
Claims (16)
1.一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，由pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物自组装形成的纳米颗粒；所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物中缩醛基团的含量为0.1～30wt％，dGSH的含量为0.1～20wt％。
2.一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，包括：有机/无机纳米颗粒，以及形成在有机/无机纳米颗粒外表面的pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物形成的纳米尺度壳层；所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物中缩醛基团的含量为0.1～30wt％，dGSH的含量为0.1～20wt％。
3.根据权利要求1或2所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，所述dGSH为谷胱甘肽的衍生物，其分子结构式为
4.根据权利要求1或2所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，所述H/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的结构式为：
所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的分子量为5000～50000g/moL。
5.根据权利要求1或2所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体还负载有疏水药物；所述疏水抗癌药物选自IR-780碘化物、喜树碱、紫杉醇、顺铂、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺和培洛霉素中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体中疏水药物的负载量为1～40wt％。
7.根据权利要求2所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，其特征在于，所述有机/无机纳米颗粒选自沸石纳米颗粒、金属有机框架材料、微孔分子筛、普鲁士蓝纳米颗粒、或多孔二氧化硅纳米颗粒中的一种；优选地，所述有机/无机纳米颗粒的粒径为10～1000nm。
8.根据权利要求7所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，其特征在于，所述有机/无机纳米颗粒的内核还负载药物；所述药物选自盐酸阿霉素、盐酸环胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、IR-780碘化物、喜树碱、紫杉醇、顺铂、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、培洛霉素、蛋白、多肽、DNA分子和RNA分子中的至少一种；所述药物的负载量占有机/无机纳米颗粒和药物总质量的0.5～50wt％。
9.根据权利要求2所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，其特征在于，所述纳米尺度壳层的厚度为1nm～100nm，优选为5nm～20nm。
10.根据权利要求1或2所述的pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体，其特征在于，所述pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体的粒径为10nm～1000nm。
11.一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体的高通量微流控设备，其特征在于，所述高通量微流控设备主要包括：第一注射泵、第二注射泵、芯片微反应器；所述第一注射泵、第二注射泵上分别设有注射器；所述第一注射泵、第二注射泵分别通过管道与芯片微反应器连通；所述第一注射泵注射的溶液为内相，第二注射泵注射的溶液为外相，两相溶液在芯片微反应器处汇合。
12.根据权利要求11所述的高通量微流控设备，其特征在于，所述微流控芯片具有同轴和同方向的内相出口和外相出口，所述内相出口的直径为0.5～10μm；其中，用于容纳和输出内相的管道位于用于容纳和输出外相的管道内部。
13.一种pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体的高通量微流控制备方法，其特征在于，采用权利要求11或12所述的高通量微流控设备，将内相置于第一注射泵中，将外相置于第二注射泵中，通过芯片微反应器实现pH/GGT双响应型改性葡聚糖自组装体高通量的制备。
14.根据权利要求13所述的高通量微流控制备方法，其特征在于，所述内相为含有pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的溶液，或含有装载药物的有机/无机纳米颗粒内核和pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的混合溶液；所述内相的溶剂为有机溶剂，选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；优选地，所述含有pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的溶液中pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的浓度为0.1～10mg/mL；含有装载药物的有机/无机纳米颗粒内核和pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的混合溶液中pH/GGT双响应型改性葡聚糖聚合物的浓度为0.1～10mg/mL，有机/无机纳米颗粒的浓度为0.1～5mg/mL。
15.根据权利要求13或14中所述的高通量微流控制备方法，其特征在于，所述外相为含有表面活性剂的水溶液；所述表面活性剂选自聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物P188、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯P80、磷脂类PE80、聚丙二醇与环氧乙烷加聚物F127中的至少一种；所述表面活性剂的浓度为0.1～1wt％。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的高通量微流控制备方法，其特征在于，所述内相的注射速度为1～5mL/h，所述外相的注射速度为20～100mL/h；所述内相和外相的注射速度比为1：15～40，优选为1：18～25。
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