CN115715557A - 牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用，该方法包括：将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离；离心分离后的牛初乳静置到分为上下两层，上层为脂肪，下层为蛋白质浊液，通过分离管道节取蛋白质浊液；将蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质；将膜过滤装置处理后的蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩；将杀菌浓缩后的蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉。由于整个工艺在温度较低的条件下进行，牛初乳中的热敏性成分损失较少，提高了产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及牛初乳粉生产技术领域，特别涉及一种牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
初乳又叫胶奶，是雌性哺乳动物分娩前后所分泌的乳汁。奶牛界一般把母牛分娩后7d内分泌的乳汁称为初乳。其色黄有苦昧和异臭味，营养成分显著高干常乳，但耐热性差，一般不用于乳品加工。牛初乳中含有7种以上的生长因子、免疫球蛋白、生物活性肽结合蛋白及人体所需的维生素和微量元素，从而赋予牛初乳一系列的保健功能。大量动物、人体功能实验证实，口服牛初乳可提高系统免疫力、调节肠道菌群，并促进胃肠道生长发育或肠道组织创伤的愈合、延缓衰老、促进生长发育等。随着消费水平的提高，人们对保健品的需求不断增长，针对性开发初乳产品，现在已经有大量成熟的产品问世，市场上出现了一系列产品。以牛初乳粉为例，其生产工艺流程为：牛初乳→分离脱脂→杀菌→多效浓缩→冷冻干燥→牛初乳粉。
针对现有的牛初乳粉的生产工艺，我们发现以下一些不足之处：
第一，针对牛初乳原材料，通常是通过营养成分和矿物元素含量的检测来判断的，例如荷斯坦奶牛分娩后2h以内24h、48h、72h、96h、120h的初乳和分娩15d以后的常乳，测定其常量营养成分和部分矿物元素含量。结果表明:除乳糖以外，初乳中各项指标均显著高于常乳。分娩后2h以内第1次所挤初乳，其蛋白质、脂肪、乳糖、灰分的含黾分别是常乳的5.03、1.95、0.56、1.92倍；Ca、P、Na、Ma是常的1.90、2.24、2.11、5.56倍；Zn、Fe、Mn是常的6.21、2.81、1.64倍。现有的牛初乳加工时，需要通过采样等方式对牛初乳进行检测，但是，对于牛初乳中是否掺杂了常乳、常乳掺杂量无法快速地识别，从而给牛初乳粉自动化加工中原材料领域带来了风险。
第二，具有免疫调节作用的免疫球蛋白G是牛初乳粉的核心营养成分，牛初乳中的免疫球蛋白G在受热时极易变性，导致其抗原结合能力下降，影响其在体内发挥免疫调节功能。牛初乳粉加工过程中，对免疫球蛋白G破坏最大的杀菌和干燥两个主要过程。现有杀菌方法一般采用辐照杀菌或巴氏杀菌；辐照杀菌的优点是杀菌完全，lgG损失少，操作方便；缺点是辐照过程中使脱脂初乳中残留脂肪氧化，产生异味，维生素类物质损失严重。低温热杀菌时，初乳受热温度达70℃，其粘度迅速增加，高酸度初乳开始有微小蛋白颗粒形成，IgG损失率也迅速上升。现有的干燥方式一般采用冷冻干燥和低温喷雾干燥，冷冻干燥的艺操作简单，IgG损失率低:缺点是能耗大，成本高，生产能力小，效率低。低温喷雾干燥的优点是可实现连续式生产生产量大，效率高，成本低，并能脱去初乳中的腥味，改善产品风味和口感，但是IgG损失率较高。
因此，需要对现有牛初乳粉生产工艺进一步优化，最大限度保证牛初乳粉的营养成分，并且适用于自动化连续生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用，能够最大限度保证牛初乳粉的营养成分，并且适用于自动化连续生产。
具体地，本发明第一个方面提供了一种牛初乳粉自动化生产制备方法，所述方法包括：
将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离，分离温度为35～40℃，离心分离的转速为2500～3500r/min；离心时间为15～20min；
离心分离后的牛初乳静置到分为上下两层，上层为脂肪，下层为蛋白质浊液，通过分离管道节取所述蛋白质浊液；
将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质；脂肪的含量不超过0.5％；
将所述膜过滤装置处理后的所述蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩；
将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉，所述牛初乳粉包括免疫球蛋白200～400份、乳铁蛋白1～10份和富脯氨酸多肽10～40份。
进一步的，所述将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离的步骤之前，所述方法还包括：
选取奶牛产仔之日起的2-3d内分泌的乳汁输入到所述存储罐，并且并设置所述存储罐的温度在-3-0℃下。
进一步的，所述将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离的步骤之前，所述方法还包括：
利于掺杂初乳识别检测仪采集所述存储罐内的牛初乳的介电参数，通过常乳添加量与掺杂初乳介电参数的关系模型判断所述牛初乳是否添加常乳。
具体的，已有研究能够证明，在特定在频率范围内，随着频率的增大，牛初乳的相对介电常数逐渐减小，随着常乳添加量的增加，掺杂初乳的相对介电常数线性增大；介质损耗因数线性减小，均可用一元一次表达式表示掺杂初乳中常乳含量与其介电参数的关系。因此，以常乳添加量在0～50％(梯度2％-5％)的掺杂初乳为大样本，基于介电谱建立识别掺杂初乳的定性模型。然后通过掺杂初乳识别检测仪获取存储罐内的牛初乳的介电参数，从而能够判断牛初乳原料是否添加常乳，以及常乳添加量的数量区间(由于模型梯度2％-5％，精度误差较大。)
具体的，所述将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质具体包括：
所述膜过滤装置内依次设置有至少一层500000～1000000道尔顿的过滤膜、至少一层1000～10000道尔顿的过滤膜；采用500000～1000000道尔顿的过滤膜进行过滤，去除牛初乳中大分子蛋白；然后采用1000～10000道尔顿的过滤膜进行过滤，去除牛初乳中小分子杂质；所述小分子杂质包括乳糖和无机盐。
进一步的，所述将所述膜过滤装置处理后的所述蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩包括；
所述杀菌浓缩装置内依次设置有至少一层微滤膜、至少一层纳滤膜，所述蛋白质浊液依次通过所述微滤膜、纳滤膜，所述蛋白质浊液的温度为进料35-40℃，进料速率为2.0-2.4m/s。过膜后滤液的检测结果显示，细菌总数、大肠杆菌群、酵母、霉菌的数量均达国家标准。测得残留菌对数值为3.0以下，免疫球蛋白G保留率为80％以上。牛初乳的水分含量为76％～84.7％，冻干过程中消耗能源较多，采用有机纳滤膜对其进行浓缩，浓缩2倍可除去一半的水分，大大节省冷冻干燥工序消耗的能源。
进一步的，所述将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉包括：
所述真空冷冻干燥机的工艺参数设置为预冻终点温度-35--30℃，牛初乳的厚度为8-10mm，真空压力10-15Pa，升华温度在-5℃以下，解析温度在20℃以下，冷阱温度-45--50℃，干燥时间为2-2.5h。
进一步的，所述将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉还包括：
将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液与冻干保护剂混合后装载到所述真空冷冻干燥机，所述冻干保护剂的浓度为40-60g/L。冻干后样品基本保持了原有的形态，复水性好，脱壁容易，且抗体在冻干过程中免疫活性不受损失。
进一步的，所述冻干保护剂包括蔗糖与甘露醇，所述蔗糖和所述甘露醇的质量比为1：4。保护剂的加入可以稳定免疫牛初乳中抗体的凝集价，减轻冷冻和干燥两个过程对免疫牛初乳中抗体的破坏作用。目前，常用的保护剂有糖、醇、蛋白质及高分子化合物等。
本发明第二个方面提供了一种牛初乳粉自动化生产制备系统，所述系统包括：
存储罐，用于在-3-0℃下存储奶牛产仔之日起的2-3d内分泌的乳汁备用；
离心机，用于对牛初乳进行离心分离，获取蛋白质浊液；
膜过滤装置，用于过滤去除大分子蛋白与小分子杂质；
杀菌浓缩装置，用于通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩，使得所述蛋白质浊液内的水分减少50％；
真空冷冻干燥机，用于将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液进行冷冻干燥得到牛初乳粉。
具体的，存储罐、离心机、膜过滤装置、杀菌浓缩装置、真空冷冻干燥机通过连接管道、蠕动泵、各种电磁阀连通，且存储罐、离心机、膜过滤装置、杀菌浓缩装置、真空冷冻干燥机可以设置在同一底座、壳体内，形成一体化设备，也可以依次连接形成自动生成线。可行的，存储罐前端或者后端设置掺杂初乳识别检测仪，用于监测牛初乳掺杂情况。另外，在存储罐、真空冷冻干燥机之间的连接管道可以设置冻干保护剂等自动添加设备，另外，可以系统还包括多种压力、温度等参数传感器，用于监测设备运行状态。
本发明第二个方面提供了一种牛初乳粉制剂在抗肿瘤药物中的应用，包括利用上述牛初乳与载体制备所述牛初乳粉制剂，所述牛初乳粉占制剂总质量的质量百分比为10～100％；所述牛初乳粉制剂用于制备治疗肿瘤药物。
可选的，所述载体是水、牛初乳、淀粉、纤维素、明胶、碳酸钙、高岭土和肥黏土其中一种或者多种。
本发明有益效果：
本发明的牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用，通过优化牛初乳的生产工艺，使用微滤膜对牛初乳进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩，能除去50％的水分、部分无机盐，克服了浓缩乳中的苦咸味，减少了冷冻干燥工艺的能耗，降低了生产成本。由于整个工艺在温度较低的条件下进行，牛初乳中的热敏性成分损失较少，提高了产品的质量。制备得到的牛初乳粉能够作为药物应用于肿瘤的治疗。制备得到的牛初乳粉被人体服用后，其含有的免疫活性物质会为人体所吸收，作用于人体内的免疫细胞，提高免疫细胞的活性与数量，通过利用人体内的免疫细胞杀死体内的病菌及发生病变的细胞增强人体的免疫能力，对于人体内各个部位的肿瘤具有良好的抑制和治疗作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
其中：
图1本发明实施例提供的一牛初乳粉自动化生产制备方法流程框图；
图2本发明实施例提供的一种牛初乳粉自动化生产制备系统结构框图；
图3本发明实施例中25℃下，某一常乳与某一初乳在不同常乳添加量下的介电特性曲线；
图4本发明实施例中特定频率下，常乳添加量对掺杂初乳ε′(a)和ε"(b)影响；
图5本发明实施例中进料速率对对牛初乳中残留菌和免疫球蛋白G保留率的影响；
图6本发明实施例中料液温度对牛初乳中残留菌和免疫球蛋白G保留率的影响；
图7本发明实施例中的不同蛋白酶对牛初乳蛋白的水解曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1所示，本发明实施例提供了一种牛初乳粉自动化生产制备方法，该方法包括：
S101、将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离，分离温度为35～40℃，离心分离的转速为2500～3500r/min；离心时间为15～20min；
其中，所述将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离的步骤之前，所述方法还包括：选取奶牛产仔之日起的2-3d内分泌的乳汁输入到所述存储罐，并且并设置所述存储罐的温度在-3-0℃下。
牛初乳中的蛋白主要由酪蛋白和乳清蛋白组成，在本发明中，以牛初乳为原料制备牛初乳粉。牛初乳为母牛产犊后三天内的乳汁，这些乳汁与普通牛初乳有明显的不同，不仅含有丰富的营养物质，而且含有大量的免疫因子，如免疫球蛋白、乳铁蛋白和富脯氨酸多肽等，不仅具有免疫调节、改善胃肠道、促进生长发育、改善衰老症状、抑制多种病菌等生理活性功能，而且在抑制肿瘤细胞及癌细胞的产生方面也有巨大的作用。
乳铁蛋白是一种非常重要的糖蛋白，主要由乳腺上皮细胞表达和分泌。乳铁蛋白具有广泛的生物活性，不但能够结合和运输铁离子，还具有抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗过敏、抗癌、防辐射和催化等功能和属性。
富脯氨酸多肽是一类富集脯氨酸的生物性多肽，也称作“传输因子”，存在于动物的血液和哺乳动物的初乳中，能够诱导和调节细胞因子的产生，进而调控机体的免疫系统的平衡和有效发挥。
此外，富脯氨酸多肽在提高NK(自然杀伤细胞)活性上也具有明显的效果。美国加州长生医院机构的研究主任达尼尔·斯博士研究表明，牛初乳具有明显提高NK细胞活性的功能，并提出，牛初乳中的富脯氨酸多肽可以提高NK细胞400％的活性。而且NK细胞可以杀伤病毒感染的细胞和肿瘤细胞，具有识别正常和异常组织细胞的能力，在抗肿瘤、抗病毒感染上也具有效果。
目前，国内外主要注重牛初乳单一生物活性成分功能性研究，忽略了牛初乳各功能成分之间的协同作用，仅从牛初乳中制备某一特定的生物活性成分，且制备过程中一般会用到酸、碱和酶制剂等加工助剂。然而，制备结束后，牛初乳中其余珍贵的生物活性成分的性质会发生改变，不利于回收再利用，只能被废弃，这无疑是一种生物资源的浪费。根据本发明，首先将牛初乳粉进行初步分离，去除牛初乳中含有的脂肪，然后进行第二次分离，去除牛初乳中的大分子蛋白与小分子杂质，得到浓缩液，再将的到的浓缩液进行消毒，干燥后即得到牛初乳粉。本发明方法在不添加任何酸、碱和酶等加工助剂的前提下实现了对牛初乳中多种免疫活性物质的分离。本方法简单快捷，成本低，在保留了牛初乳中生物活性物质原有特性的同时，充分利用了各个功能性成分间的协同作用，最大程度的利用了牛初乳，提高了牛初乳的利用率，减小了生物活性成分的浪费。
在一种优选地实施方式中，牛初乳的pH值为6.3～7.5，优选pH为6.6。本发明中，原料牛初乳的pH要保持在一定的范围内，pH过高或者过低均会导致牛初乳中蛋白质变性，影响蛋白质的原有性质。
在一种优选地实施方式中，牛初乳的温度为0℃～60℃，优选温度为0～10℃。本发明中，原料牛初乳的温度不宜过高或者过低，温度过高会使牛初乳中细菌的增多，甚至导致蛋白质的变性，改变生物活性物质原有的特性；温度过低会导致牛初乳结冰，不利于实现对脂肪、大分子蛋白等的去除。
可选的，利于掺杂初乳识别检测仪采集所述存储罐内的牛初乳的介电参数，通过常乳添加量与掺杂初乳介电参数的关系模型判断所述牛初乳是否添加常乳。
具体的，已有研究能够证明，在特定在频率范围内，随着频率的增大，牛初乳的相对介电常数逐渐减小，随着常乳添加量的增加，掺杂初乳的相对介电常数线性增大；介质损耗因数线性减小，均可用一元一次表达式表示掺杂初乳中常乳含量与其介电参数的关系。因此，以常乳添加量在0～50％(梯度2％-5％)的掺杂初乳为大样本，基于介电谱建立识别掺杂初乳的定性模型。然后通过掺杂初乳识别检测仪获取存储罐内的牛初乳的介电参数，从而能够判断牛初乳原料是否添加常乳，以及常乳添加量的数量区间(由于模型梯度2％-5％，精度误差较大。)
具体的，如图3所示，在25℃下，20～4500MHz的频率范围内，某一常乳与某一初乳在常乳的添加量为0、10、20、30、40、50和100％时的介电特性曲线。由图(a)可以看出，在20～4500MHz的频率范围内，掺杂初乳的ε′随着频率的增大逐渐减小。当频率低于60MHz时，ε′下降迅速；在100～2000MHz间ε′随频率的增大下降稍有减缓。由图(b)可以看出，在20～4500MHz的频率范围内，掺杂初乳的ε"随着频率的增大先减小后增大。在频率小于300MHz时，在双对数坐标系下ε"与频率有着极好的负线性相关性，在1800MHz附近，ε"有最小值。
牛初乳是非均质胶体分散系，由许多不同的相组成。在外加电场的作用下，各自不同的相表现出不同的介电行为，相与相交界处电荷发生累积，产生极化。非均匀物质中的偶极子、电子和原子的极化及Maxwell-Wagner效应是造成乳品介电参数发生变化的主要原因。频率增大时，电场中偶极子的振动速度跟不上频率变化的速度，因此其ε′逐渐减小。造成乳品ε"随频率发生变化的主要原因是离子导电性(低频段)和偶极子(高频段)的极化，高频段内的牛初乳介电行为与水相似。
如图4所示，给出了在25℃下，27、41、915和2450MHz下常乳添加量对掺杂初乳ε′和ε"的影响规律。所选频率点为用于工业、科学和医学领域的4个主要频率。在27、41、915和2450MHz下，掺杂初乳的ε′随常乳添加量的增加而逐渐增大。这一变化规律同样存在于其他测试频率下。基于SPSS软件进行单因素显著性分析可知，27和41MHz下，常乳添加量在10、30、50％时掺杂初乳的ε′变化显著；915和2450MHz下，常乳添加量在10、20、30、40和50％时掺杂初乳的ε′均变化显著。掺杂初乳的ε"随着常乳添加量的增加呈现出逐渐减小的趋势。基于SPSS软件进行单因素显著性分析可知，27MHz下，常乳添加量在10、30、40、50％时掺杂初乳的ε"变化显著；41MHz下，常乳添加量在10、20、40、50％时掺杂初乳的ε"变化显著；915MHz下，常乳添加量只有在50％时掺杂初乳的ε"变化显著；而在2450MHz下，掺杂初乳ε"的变化均不显著。综合分析，常乳的添加不会改变初乳介电参数随频率变化的趋势，但是改变其介电参数的值。
如表1所示，给出了25℃，4个特征频率下(27、41、915和2450MHz)，添加0～50％
常乳的掺杂初乳所对应的相对介电常数值及损耗因数值。从表中可以明显的看出特征频率点下，初乳与常乳的介电参数值相差较大，因此特征频率点下的初乳介电参数值可以作为初乳的“指纹特征”值，并通过测量乳样特殊频率点下的介电参数值就可以判断其是否为初乳。
表1特定频率下，不同常乳添加量下掺杂初乳的相对介电参数
S102、离心分离后的牛初乳静置到分为上下两层，上层为脂肪，下层为蛋白质浊液，通过分离管道节取所述蛋白质浊液；
具体的，所述将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质具体包括：
所述膜过滤装置内依次设置有至少一层500000～1000000道尔顿的过滤膜、至少一层1000～10000道尔顿的过滤膜；采用500000～1000000道尔顿的过滤膜进行过滤，去除牛初乳中大分子蛋白；然后采用1000～10000道尔顿的过滤膜进行过滤，去除牛初乳中小分子杂质；所述小分子杂质包括乳糖和无机盐。
S103、将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质；脂肪的含量不超过0.5％；
S104、将所述膜过滤装置处理后的所述蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩；
具体的，所述将所述膜过滤装置处理后的所述蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩包括；
所述杀菌浓缩装置内依次设置有至少一层微滤膜、至少一层纳滤膜，所述蛋白质浊液依次通过所述微滤膜、纳滤膜，所述蛋白质浊液的温度为进料35-40℃，进料速率为2.0-2.4m/s。过膜后滤液的检测结果显示，细菌总数、大肠杆菌群、酵母、霉菌的数量均达国家标准。测得残留菌对数值为3.0以下，免疫球蛋白G保留率为80％以上。牛初乳的水分含量为76％～84.7％，冻干过程中消耗能源较多，采用有机纳滤膜对其进行浓缩，浓缩2倍可除去一半的水分，大大节省冷冻干燥工序消耗的能源。
本发明实施例中，为了确定膜分离技术杀菌最优条件，以牛初乳为实验原材料，以菌落总数的对数值及免疫球蛋白G变性率为指标，首先利用立式牛奶分离机，将牛初乳进行脱脂工艺，防止在膜分离过程中截留脂肪大分子，造成管路堵塞。通过单因素实验考察进料速率、料液温度对杀菌效果及免疫球蛋白G保留率的影响。
每次超滤之前要对管路和膜用去离子水进行清洗，时间一般为30min，然后开始实验。超滤完成后首先用去离子水进行清洗，时间一般为30min，第二次清洗采用1％的NaOH溶液在50℃下清洗15min，用以清洗膜中截留的蛋白，最后使用去离子水清洗至中性。
采用Millipore超滤机对脱脂后的牛初乳进行超滤除菌，首先确定选用0.22μm孔径的PVDF膜，然后选取进料速率(2.0m.s-1、2.2m.s-1、2.4m.s-1、2.6m.s-1、2.8m.s-1)，料液温度(20、30、40、50、60℃)两个因素进行单因素实验确定最佳条件范围。超滤装置正常工作的超滤压力范围为0.05～0.075MPa。
如图5所示，随着进料速率的增加，残留菌对数值在逐渐减少，曲线较平缓，下降幅度并不大，由SPSS软件进行方差分析可知，进料速率对残留菌对数值的影响并不显著；免疫球蛋白G保留率随着进料速率的增加而先上升后急剧下降，这可能是因为当流速在2.0～2.4m.s-1时，当流速增大，牛初乳对沉积层的剪切力增大，从而膜通量相应增大，但是当流速继续增大时，吸附和沉积物的沉降速率增大，使得膜的压力增加，并且大于牛初乳膜面的剪切力，滤孔的有效孔径缩小，造成膜孔堵塞和膜面浓差极化，膜通量降低，并进一步导致蛋白颗粒的截留。
如图6所示，随着料液温度的上升，残留菌对数值在逐渐下降，截留率大于99.9％，这可能一方面是因为膜截留了大部分微生物，另一方面温度的升高也可以杀灭一定数量的微生物；而免疫球蛋白G保留率先上升后下降，也反映出来膜通量也是先上升后下降，主要是因为温度较低时牛初乳的粘度较大，蛋白颗粒堵塞了超滤膜，使得滤孔的有效孔径缩小，导致膜通量降低，并进一步导致蛋白颗粒的截留。随着温度的上升，分子扩散系数增大，料液黏度下降，组分溶解度增大，因此膜通量提高，蛋白截留率降低，但因为温度的升高，热敏性免疫球蛋白G会有一定程度的变性，因此当温度大于40℃时会有所下降。
S105、将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉，所述牛初乳粉包括免疫球蛋白200～400份、乳铁蛋白1～10份和富脯氨酸多肽10～40份。
具体的，所述将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉包括：
所述真空冷冻干燥机的工艺参数设置为预冻终点温度-35--30℃，牛初乳的厚度为8-10mm，真空压力10-15Pa，升华温度在-5℃以下，解析温度在20℃以下，冷阱温度-45--50℃，干燥时间为2-2.5h。
可选的，所述将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉还包括：
将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液与冻干保护剂混合后装载到所述真空冷冻干燥机，所述冻干保护剂的浓度为40-60g/L。冻干后样品基本保持了原有的形态，复水性好，脱壁容易，且抗体在冻干过程中免疫活性不受损失。
具体的，所述冻干保护剂包括蔗糖与甘露醇，所述蔗糖和所述甘露醇的质量比为1：4。保护剂的加入可以稳定免疫牛初乳中抗体的凝集价，减轻冷冻和干燥两个过程对免疫牛初乳中抗体的破坏作用。目前，常用的保护剂有糖、醇、蛋白质及高分子化合物等。
实施例2
如图2所示，本发明实施例还提供了一种牛初乳粉自动化生产制备系统，该系统包括：
存储罐10，用于在-3-0℃下存储奶牛产仔之日起的2-3d内分泌的乳汁备用；
离心机20，用于对牛初乳进行离心分离，获取蛋白质浊液；
膜过滤装置30，用于过滤去除大分子蛋白与小分子杂质；
杀菌浓缩装置40，用于通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩，使得所述蛋白质浊液内的水分减少50％；
真空冷冻干燥机50，用于将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液进行冷冻干燥得到牛初乳粉。
具体的，存储罐、离心机、膜过滤装置、杀菌浓缩装置、真空冷冻干燥机通过连接管道、蠕动泵、各种电磁阀连通，且存储罐、离心机、膜过滤装置、杀菌浓缩装置、真空冷冻干燥机可以设置在同一底座、壳体内，形成一体化设备，也可以依次连接形成自动生成线。可行的，存储罐前端或者后端设置掺杂初乳识别检测仪，用于监测牛初乳掺杂情况。另外，在存储罐、真空冷冻干燥机之间的连接管道可以设置冻干保护剂等自动添加设备，另外，可以系统还包括多种压力、温度等参数传感器，用于监测设备运行状态。
实施例3
本发明实施例还提供了一种牛初乳粉制剂在抗肿瘤药物中的应用，包括利用实施例1制备的牛初乳与载体制备所述牛初乳粉制剂，所述牛初乳粉占制剂总质量的质量百分比为10～100％；所述牛初乳粉制剂用于制备治疗肿瘤药物。
可选的，所述载体是水、牛初乳、淀粉、纤维素、明胶、碳酸钙、高岭土和肥黏土其中一种或者多种。
本实施例3的牛初乳粉及其制剂，充分利用了各个生物活性成分间的协同作用，能调节人体的免疫平衡，提高细胞活性，减少疾病的发生，同时也可以抑制肿瘤细胞及癌细胞的产生，应用于制备免疫细胞治疗肿瘤的药物。
优选的，研究表面，牛初乳经酶水解后可产生酪蛋白磷酸肽(CPP)、免疫调节肽、抗高血压肽、抗血栓肽、抗菌肽等多种生物活性肽，进一步提升各个生物活性成分的利用效率。具体的，利用实施例1生产制备牛初乳粉进一步水解，具体工艺过程如下：
S201、将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离，分离温度为35～40℃，离心分离的转速为2500～3500r/min；离心时间为15～20min；
S202、离心分离后的牛初乳静置到分为上下两层，上层为脂肪，下层为蛋白质浊液，通过分离管道节取所述蛋白质浊液；
S203、将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质；脂肪的含量不超过0.5％；
S204、调节所述蛋白质浊液的pH值为6.5，并调节温度到45-50℃，按照酶用量140-150mg/L向所述蛋白质浊液添加中性蛋白酶酶后并混合均匀，水解时间为4.5-5.5h，得到水解牛初乳蛋白肽溶液；
为了得到牛初乳水解的最佳条件，采用木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、中性蛋白酶在48mg/L相同的酶浓度条件下，分别在各蛋白酶的理论最适水解条件下进行对比水解试验，以水解液中的氨基态氮含量的高低确定最优的牛初乳蛋白水解酶。各酶的理论最适水解条件分别为：木瓜蛋白酶pH6.5温度55℃；胰蛋白酶pH8.5温度40℃；胃蛋白酶pH2.0温度50℃；中性蛋白酶pH7.0温度50℃。
以优选的最适牛初乳蛋白水解酶为研究对象,选择酶浓度、酶解温度、pH值、酶解时间四个因素分别设三个水平按L9(34)正交表进行正交试验,以水解液中氨基态氮含量的高低优选出牛初乳最佳的酶水解条件。
如图7所示，牛初乳经不同蛋白酶水解后的氨基态氮含量随水解时间变化的试验结果。从图7可以明显看出所选的四种蛋白酶均对牛初乳蛋白有水解作用,但不同蛋白酶对牛初乳蛋白的水解程度不同。这四种蛋白酶对牛初乳蛋白的水解速度由大到小依次排序为:中性蛋白酶>胰蛋白酶>木瓜蛋白酶>胃蛋白酶，从这四种蛋白酶对牛初乳蛋白的水解曲线图可得出,中性蛋白酶的水解曲线明显的高于其它三种酶，这证明牛初乳蛋白易被中性蛋白酶水解，且水解速度较快,水解彻底,因此中性蛋白酶被选为牛初乳的最优水解酶，在水解4h后达到平衡。胰蛋白酶也是一种蛋白质内切酶,水解蛋白的最优pH值范围在8～9之间,优先水解肽、酰胺、酯类的L-精氨酸或L-赖氨酸的羧基侧肽键,前期水解较慢,中期水解较快,到后期由于在碱性条件下水解的游离氨基很容易与乳中的糖类进行碳氨反应,导致游离氨基减少,使水解曲线下降。这一点从图7的酶解曲线上可明显反映出来。
表2中性蛋白酶水解牛初乳蛋白的正交试验结果与分析
如表2所示，影响该酶水解程度的主次因素依次排序为:酶用量>酶解时间>pH值>酶解温度,酶用量对乳蛋白水解后氨基态氮含量有显著影响(F＝28>(F0.05＝19)),酶解时间、pH值和温度对酶解程度影响不显著；最佳的酶水解条件组合是:A3B1C2D3(M),即在酶用量140mg/LpH6.5温度50℃条件下水解5h，牛初乳蛋白水解较为彻底。为了验证试验所得结论的正确性,选择了正交试验结果较好的7号、4号及优选条件(M)进行了重复对比试验,各试验的氨基态氮含量分别为:161、157和162mg/L，M号水解氨基态氮含量均大于7号和4号试验的重复结果,证明此正交试验优选的中性蛋白酶对牛初乳蛋白的水解条件是正确的。从重复结果可看出,7号试验的水解程度与优选条件M号的水解程度接近,但7号的水解温度高于M号,不利于节能；4号试验的水解程度虽也较高,但不如7号和M号的水解程度,因此牛初乳的最适中性蛋白酶水解条件可被选定为M,即酶用量140mg/L在pH6.5温度50℃条件下水解5h,牛初乳蛋白的水解最彻底。
S204、将所述水解牛初乳蛋白肽溶液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述水解牛初乳蛋白肽溶液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩；
S205、将杀菌浓缩后的所述水解牛初乳蛋白肽溶液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到水解蛋白肽牛初乳粉。
为了验证水解蛋白肽牛初乳粉在抗肿瘤药物中的应用，将上述工艺制备的Keeppure-水解蛋白肽牛初乳粉进行了免疫调节及体内抗肿瘤功能实验检测，由哈尔滨医科大学、公共卫生学院、卫生微生物学教研室进行检测工作；具体如下：
一、检测指标包括：
免疫指标：IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6。
抗肿瘤指标：p38MAPK基因、PI3KCA基因、VEGF蛋白、NF-κB蛋白。
二、实验样品
1号：待测样品，申请人生产的Keeppure-水解蛋白肽牛初乳粉，生产批号：20200301
2号：阳性对照样品，黄芪多糖+香菇多糖的粗提物，有效成分浓度为50％
高、中、低浓度分别为：50、100、200mg/kg。
三、实验肿瘤株及小鼠品系
肿瘤株：S180肿瘤细胞(小鼠恶性肉瘤细胞)
小鼠品系：SPF级BALB/C裸鼠
四、实验方法
(一)荷瘤模型制备
适应饲养1周后，按照每只鼠2×106个细胞进行皮下接种肿瘤细胞。1周后触及肿瘤包块后，开始进行下游实验。
(二)动物分组及给药
将建模成功小鼠随机分为1号样品、2号样品的低、中、高剂量组；肿瘤模型组；健康小鼠组，每组4只。肿瘤模型组、健康小鼠组在实验期间给予生理盐水灌胃，1号样品、2号样品的低、中、高剂量组给予不同浓度(50、100、200mg/kg)样品灌胃，连续给药4周。每日记录小鼠体重，观察小鼠饮食饮水、活动状态等一般表现。
通过对上述免疫指标、抗肿瘤指标进行检测对照，得到以下实验结果：
1、IFN-γ：
肿瘤模型组：2284.44±578.31ng/L
乳粉低浓度组：1929.71±359.18ng/L，无效果
乳粉中浓度组：1327.43±127.21ng/L，有良好效果
乳粉高浓度组：1291.63±276.78ng/L，有良好效果
2、TNF-α：
肿瘤模型组：794.65±79.62ng/L
乳粉低浓度组：573.76±63.88ng/L，有良好效果
乳粉中浓度组：447.74±40.13ng/L，有良好效果
乳粉高浓度组：329.55±42.65ng/L，有良好效果
3、IL-2
肿瘤模型组：1325.81±547.47pg/mL
乳粉低浓度组：2091.83±342.03pg/mL，有良好效果
乳粉中浓度组：2100.35±420.40pg/mL，有良好效果
乳粉高浓度组：3109.25±768.28pg/mL，有良好效果
4、IL-6
肿瘤模型组：140.05±26.19pg/mL
乳粉低浓度组：114.95±20.68pg/mL，有良好效果
乳粉中浓度组：91.04±12.92pg/mL，有良好效果
乳粉高浓度组：73.22±20.92pg/mL，有良好效果
5、p38MAPK
肿瘤模型组：1
乳粉低浓度组：1.08±0.14，无效果
乳粉中浓度组：1.38±0.16，无效果
乳粉高浓度组：2.62±0.56，有良好效果
6、PI3KCA
肿瘤模型组：1
乳粉低浓度组：0.71±0.11，有良好效果
乳粉中浓度组：0.54±0.06，有良好效果
乳粉高浓度组：0.29±0.05，有良好效果
7、VEGF：
肿瘤模型组：0.9±0.07
乳粉低浓度组：0.61±0.07，有良好效果
乳粉中浓度组：0.48±0.06，有良好效果
乳粉高浓度组：0.47±0.06，有良好效果
8、NF-κB：
肿瘤模型组：1.01±0.05
乳粉低浓度组：0.73±0.03，有良好效果
乳粉中浓度组：0.58±0.03，有良好效果
乳粉高浓度组：0.52±0.06，有良好效果
因此，水解蛋白肽牛初乳粉具有免疫调节及体内抗肿瘤的功能，且可以通过调节机体免疫功能从而达到抗肿瘤的作用。随着浓度的提高，抗肿瘤的效果也逐步增强。在最高浓度下(200mg/kg)，小鼠未见明显异常，抗肿瘤效果也最强。与对照样品中药多糖相比，水解蛋白肽牛初乳粉在中、低浓度下免疫调节、体内抗肿瘤效果差异不大，在高浓度下效果稍差。
本发明的牛初乳粉自动化生产制备方法、系统及其制剂在抗肿瘤药物中的应用，通过优化牛初乳的生产工艺，使用微滤膜对牛初乳进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩，能除去50％的水分、部分无机盐，克服了浓缩乳中的苦咸味，减少了冷冻干燥工艺的能耗，降低了生产成本。由于整个工艺在温度较低的条件下进行，牛初乳中的热敏性成分损失较少，提高了产品的质量。制备得到的牛初乳粉能够作为药物应用于肿瘤的治疗。制备得到的牛初乳粉被人体服用后，其含有的免疫活性物质会为人体所吸收，作用于人体内的免疫细胞，提高免疫细胞的活性与数量，通过利用人体内的免疫细胞杀死体内的病菌及发生病变的细胞增强人体的免疫能力，对于人体内各个部位的肿瘤具有良好的抑制和治疗作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离，分离温度为35～40℃，离心分离的转速为2500～3500r/min；离心时间为15～20min；
离心分离后的牛初乳静置到分为上下两层，上层为脂肪，下层为蛋白质浊液，通过分离管道节取所述蛋白质浊液；
将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质；
将所述膜过滤装置处理后的所述蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩；
将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉，所述牛初乳粉包括免疫球蛋白200～400份、乳铁蛋白1～10份和富脯氨酸多肽10～40份。
2.根据权利要求1所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离的步骤之前，所述方法还包括：
选取奶牛产仔之日起的2-3d内分泌的乳汁输入到所述存储罐，并且并设置所述存储罐的温度在-3-0℃下。
3.根据权利要求1所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述将存储罐中的牛初乳输送到离心机进行离心分离的步骤之前，所述方法还包括：
利于掺杂初乳识别检测仪采集所述存储罐内的牛初乳的介电参数，通过常乳添加量与掺杂初乳介电参数的关系模型判断所述牛初乳是否添加常乳。
4.根据权利要求1所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述将所述蛋白质浊液输送到膜过滤装置，去除脂肪取浊液后利用膜过滤对去除大分子蛋白与小分子杂质具体包括：
所述膜过滤装置内依次设置有至少一层500000～1000000道尔顿的过滤膜、至少一层1000～10000道尔顿的过滤膜；采用500000～1000000道尔顿的过滤膜进行过滤，去除牛初乳中大分子蛋白；然后采用1000～10000道尔顿的过滤膜进行过滤，去除牛初乳中小分子杂质；所述小分子杂质包括乳糖和无机盐。
5.根据权利要求1所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述将所述膜过滤装置处理后的所述蛋白质浊液输入到杀菌浓缩装置，通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩包括；
所述杀菌浓缩装置内依次设置有至少一层微滤膜、至少一层纳滤膜，所述蛋白质浊液依次通过所述微滤膜、纳滤膜，所述蛋白质浊液的温度为进料35-40℃，进料速率为2.0-2.4m/s。
6.根据权利要求1所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉包括：
所述真空冷冻干燥机的工艺参数设置为预冻终点温度-35-30℃，牛初乳的厚度为8-10mm，真空压力10-15Pa，升华温度在-5℃以下，解析温度在20℃以下，冷阱温度-45--50℃，干燥时间为2-2.5h。
7.根据权利要求1所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液在真空冷冻干燥机进行冷冻干燥得到牛初乳粉还包括：
将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液与冻干保护剂混合后装载到所述真空冷冻干燥机，所述冻干保护剂的浓度为40-60g/L。
8.根据权利要求7所述的牛初乳粉自动化生产制备方法，其特征在于，所述冻干保护剂包括蔗糖与甘露醇，所述蔗糖和所述甘露醇的质量比为1：4。
9.一种牛初乳粉自动化生产制备系统，其特征在于，所述系统包括：
存储罐，用于在-3-0℃下存储奶牛产仔之日起的2-3d内分泌的乳汁备用；
离心机，用于对牛初乳进行离心分离，获取蛋白质浊液；
膜过滤装置，用于过滤去除大分子蛋白与小分子杂质；
杀菌浓缩装置，用于通过微滤膜对所述蛋白质浊液进行除菌，使用纳滤膜对微滤除菌乳进行浓缩，使得所述蛋白质浊液内的水分减少50％；
真空冷冻干燥机，用于将杀菌浓缩后的所述蛋白质浊液进行冷冻干燥得到牛初乳粉。
10.一种牛初乳粉制剂在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，包括利用权利要求1-8任意一项制备的所述牛初乳与载体制备所述牛初乳粉制剂，所述牛初乳粉占制剂总质量的质量百分比为10～100％；所述牛初乳粉制剂用于制备治疗肿瘤药物。
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| WO2001003515A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | New Zealand Co-Operative Dairy Company Limited | Method of obtaining protein isolates and concentrates from colostrum |
| CN109010367A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-12-18 | 姜伟 | 牛初乳粉及其制备方法、制剂和在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
| CN110250268A (zh) * | 2019-07-22 | 2019-09-20 | 北京泓恩生物科技有限公司 | 一种牛奶提取物的制备方法 |
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