CN115667270B - 稠环衍生物及其在药学上的应用 - Google Patents
稠环衍生物及其在药学上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115667270B CN115667270B CN202180036796.4A CN202180036796A CN115667270B CN 115667270 B CN115667270 B CN 115667270B CN 202180036796 A CN202180036796 A CN 202180036796A CN 115667270 B CN115667270 B CN 115667270B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- added
- crude product
- synthesis
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 156
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 142
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 125
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 106
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 102
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 100
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 80
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 64
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 8
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 7
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 7
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 7
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 5
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- HRLWPXGNZQEUHM-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C=O HRLWPXGNZQEUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[4-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazol-1-yl]-3-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=O)=CC=C1N1C2=NC=CC(N3C=C(N=C3)C3=CN(C)N=C3)=C2C(C(C)C)=N1 NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[carboxymethyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 6-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]-n-(2-phenoxyethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(=CC=C(N[C@H](CO)CC=3C=CC=CC=3)N=2)C(=O)NCCOC=2C=CC=CC=2)=C1 FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 2
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYOFZCEMBXHOL-UHFFFAOYSA-M [Li].CC(C)[Mg]Cl Chemical compound [Li].CC(C)[Mg]Cl ISYOFZCEMBXHOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1I TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZIDMZOAQFCFSHA-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1C=O ZIDMZOAQFCFSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(N)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004201 Ceramidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000751 Ceramidases Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102200015461 rs28936072 Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N tert-butyl (1s,5s)-3-[5-methyl-6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC1=NC=NC(OC2C[C@@H]3CC[C@H](N3C(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1C YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明公开了一类稠环衍生物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN202010435705.1，申请日：2020-05-21；
CN202010699302.8，申请日：2020-07-20；
CN202010941000.7，申请日：2020-09-09；
CN202011257770.6，申请日：2020-11-11；
CN202110059299.8，申请日：2021-01-14。
技术领域
本发明涉及一类稠环衍生物，具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus，IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。流感病毒可引起非常高的发病率和死亡率，尤其A型流感病毒还能够导致全球性的大流行，比如1918～1920年的“西班牙流感”(H1N1亚型)、1957～1958年“亚洲流感”(H2N2亚型)、1968～1969年“亚洲流感”(H3N2亚型)、1977～1978年“香港流感”(H1N1亚型)以及2009年3月在墨西哥首先暴发的甲型H1N1流感。流感大爆发导致成千上万人死亡，引起巨大社会恐慌并增加社会不稳定因素。
A型流感病毒为单负链RNA病毒，基因组包含8个RNA片段，编码11种蛋白质：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2、PA、PB1、PB1-F2和PB2。A型流感病毒根据病毒表面的血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)这两种蛋白可分为多个亚型。目前已知HA亚型有18种，NA亚型有11种。其中，流感病毒的血凝素(HA)负责识别宿主细胞的唾液酸糖蛋白，介导病毒外膜与细胞内小体膜融合释放病毒核衣壳进入胞浆。流感病毒的神经酰胺酶(NA)在复制过程中可除去病毒颗粒表面的唾液酸，使病毒颗粒不能继续在宿主细胞表面聚集，从而有利于病毒子的释放并进一步感染更多的宿主细胞。
流感病毒蛋白的合成是利用宿主细胞翻译机制，甚至病毒可以暂停宿主蛋白的翻译，加快自身蛋白的合成。病毒mRNA需要借用宿主mRNA5’端进行加帽才能开始翻译，这个过程称为“cap snatching”，主要通过病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)来完成，其PA亚基具有RNA内切酶活性，负责切断宿主mRNA。在完成了多聚腺苷酸化过程和加帽过程，病毒的mRNA即出核，进入细胞质，并像宿主细胞的mRNA一样进行翻译，病毒vRNA片段的核输出是由病毒的M1蛋白和NS2蛋白介导的，M1蛋白可以与vRNA和NP蛋白相互作用时，同时也与核输出蛋白NS2作用；由此，核输出蛋白NS2介导M1-RNP以核蛋白形式出核进入宿主细胞的细胞质。
目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。经常向高危群体，例如儿童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心脏病的人推荐接种抗流感的流感疫苗。但是接种疫苗不能完全避免患流感，并且流感病毒会发生一定程度的抗原漂移。如果超过一种病毒感染了单个细胞，则基因组中8个单独的vRNA片段发生混合或重配，所导致的病毒遗传学上的快速变化可产生抗原转变并使得病毒能感染新宿主物种并迅速克服保护性免疫。
抗病毒药物可以用于治疗流感，其中神经氨酸酶(NA)抑制剂，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。其中WO2016175224报道了如下化合物及其前药：
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H、C1-3烷基、C3-4环烷基和氧杂环丁烷；
各R2分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
m选自0、1和2；
R3选自苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1个、2个或3个Rb取代；
Ra选自苯基和苄基；
Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
R4选自H、和-C(Rc)2-O-C(＝O)-O-Rd；
Rc各自独立地选自氢和C1-3烷基；
Rd选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R各自独立地选自卤素、C1-3烷基氨基、羟基和C1-3烷氧基；
E1选自-(CH2)n-、-(CH2)nO-和-CH＝CH-CH2O-；
各n选自1、2和3；
所述5-6元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、S、N和NH的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、异丙基、环丙基、环丁基和其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基，所述甲基和甲氧基任选被1、2或3个卤素取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl和甲基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自 其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd选自H、甲基、乙基和异丙基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H、-CH2-O-C(＝O)-OH、-CH2-O-C(＝O)-OCH3、-CH2-O-C(＝O)-OCH2CH3和-CH2-O-C(＝O)-OCH(CH3)2，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述E1选自-CH2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-和-CH＝CH-CH2O-，其它变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H和C1-3烷基；
各R2分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
m选自0、1和2；
R3选自苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1个、2个或3个Rb取代；
Ra选自苯基和苄基；
Rb各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
R4选自H和-C(Rc)2-O-C(＝O)-O-Rd；
Rc各自独立地选自氢和C1-3烷基；
Rd选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R各自独立地选自卤素、C1-3烷基氨基、羟基和C1-3烷氧基；
E1选自-(CH2)n-和-(CH2)nO-；
各n选自1、2和3；
所述5-6元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H和甲基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基，所述甲基和甲氧基任选被1、2或3个卤素取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl和甲基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd选自H、甲基和乙基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述E1选自-CH2-、-(CH2)3-、-CH2O-和-(CH2)2O-，其它变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H、C1-3烷基、C3-4环烷基和氧杂环丁烷；
各R2分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
m选自0、1和2；
R3选自苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1个、2个或3个Rb取代；
Ra选自苯基和苄基；
Rb各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
R4选自H和-C(Rc)2-O-C(＝O)-O-Rd；
Rc各自独立地选自氢和C1-3烷基；
Rd选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R各自独立地选自卤素、C1-3烷基氨基、羟基和C1-3烷氧基；
E1选自-(CH2)n-和-(CH2)nO-；
各n选自1、2和3；
所述5-6元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、环丙基、环丁基和其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H、-CH2-O-C(＝O)-OH、-CH2-O-C(＝O)-OCH3和-CH2-O-C(＝O)-OCH2CH3，其它变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自H、C1-3烷基、C3-4环烷基和氧杂环丁烷；
各R2分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
m选自0、1和2；
R3选自苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1个、2个或3个Rb取代；
Ra选自苯基和苄基；
Rb各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
R4选自H和-C(Rc)2-O-C(＝O)-O-Rd；
Rc各自独立地选自氢和C1-3烷基；
Rd选自氢、C1-3烷基和-(CH2CH2O)2CH3，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R各自独立地选自卤素、C1-3烷基氨基、羟基和C1-3烷氧基；
E1选自-(CH2)n-、-(CH2)nO-和-CH＝CH-CH2O-；
各n选自1、2和3；
所述5-6元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、异丙基、环丙基、环丁基和其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd选自H、甲基、乙基、异丙基和-(CH2CH2O)2CH3。，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H、-CH2-O-C(＝O)-OH、-CH2-O-C(＝O)-OCH3、-CH2-O-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-O-C(＝O)-OCH(CH3)2和-CH2-O-C(＝O)-O(CH2CH2O)2CH3，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述E1选自-CH2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-和-CH＝CH-CH2O-，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl和甲基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基和对氟苯基，其它变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H、C1-3烷基、C3-4环烷基和氧杂环丁烷；
各R2分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
m选自0、1和2；
R3选自苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述苯基、5-6元杂芳基、C1-3烷基和C3-6环烷基任选被1个、2个或3个Rb取代；
Ra选自苯基和苄基；
Rb各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
R4选自H和-C(Rc)2-O-C(＝O)-O-Rd；
Rc各自独立地选自氢和C1-3烷基；
Rd选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R各自独立地选自卤素、C1-3烷基氨基、羟基和C1-3烷氧基；
E1选自-(CH2)n-、-(CH2)nO-和-CH＝CH-CH2O-；
各n选自1、2和3；
所述5-6元杂芳基包含1、2或3个独立选自O、S、N和NH的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、异丙基、环丙基、环丁基和其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基，所述甲基和甲氧基任选被1、2或3个卤素取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl和甲基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自 其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd选自H、甲基、乙基和异丙基，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H、-CH2-O-C(＝O)-OH、-CH2-O-C(＝O)-OCH3、-CH2-O-C(＝O)-OCH2CH3和-CH2-O-C(＝O)-OCH(CH3)2，其它变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述E1选自-CH2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-和-CH＝CH-CH2O-，其它变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供式(V-1)、(V-2)、(V-3)和(VI-1)所述化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R4、Rb、m和n如本发明所定义。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗流感病毒RNA内切酶抑制剂相关疾病的药物上的应用。
本发明还提供了上述的应用，其特征在于，所述RNA内切酶抑制剂相关药物是用于抗流感病毒的药物。
本发明还提供了如下合成路线：
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C3-4环烷基”表示由3至4个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，其可以是一价、二价或者多价。C3-4环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明采用下述缩略词：aq.和H2O代表水；eq代表当量、等量；Boc代表叔丁氧羰基；PE代表石油醚；ACN代表乙腈；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Allyl代表烯丙基；DBU代表1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7；PPTS代表吡啶对甲苯磺酸盐；DMA代表二甲基乙酰胺；DMP代表戴斯-马汀氧化剂；T3P代表1-丙基磷酸环酐；HPLC代表高效液相色谱；LCMS代表液相色谱-质谱联用；r.t.代表室温；mp代表熔点；℃代表摄氏度；h代表小时；mL代表毫升；mM代表毫摩尔每升；mmol代表毫摩尔；μmol代表微摩尔；HNMR代表核磁共振氢谱；MS代表质谱；min代表分钟；pH代表氢离子摩尔浓度负对数。
技术效果
本发明化合物在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应，在动物治疗模型药效实验中展示出保护效应，同时药代动力学性质符合成药的要求。
附图说明
图1.化合物1与S-033447叠合模拟；
图2.化合物2与S-033447叠合模拟；
图3.化合物3与S-033447叠合模拟；
图4.化合物4与S-033447叠合模拟；
图5.化合物5与S-033447叠合模拟；
图6.化合物6与S-033447叠合模拟；
图7.化合物7与S-033447叠合模拟。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
计算例1
化合物1～7与S-033447叠合模拟：
分子对接过程是通过使用Maestro(版本2017-2)中的GlideSP[1]和默认选项进行的。选择PDB ID代码为6FS6和6FS7的晶体结构作为对接模板。为了制备蛋白质，使用Maestro[2]的蛋白质制备向导模块添加氢原子，并使用OPLS3力场。对于配体的制备，生成了3D结构，并使用LigPrep进行了能量最小化[3]。使用6FS6和6FS7晶体结构中的配体质心生成对接网格。然后除去配体，并在分子对接过程中放置实例化合物。分析蛋白质受体与配体的相互作用类型，然后根据计算得到的docking scrore以及globalStrain值选择并保存了合理对接构象。化合物1～7与S-033447叠合模拟见说明书附图。
[1]Glide，LLC，New York，NY，2017.
[2]Maestro，LLC，New York，NY，2017.
[3]LigPrep，LLC，New York，NY，2017.
结论：本发明分子经过与模板蛋白的对接，能够形成关键的相互作用，包括与金属离子的配位键，π-π相互作用，以及疏水相互作用等。与参考分子S-033447在靶点空腔内部的构象相似，叠合较好。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1a的合成
将1，3-丙二醇(25.0g，328.54mmol，23.81mL，1eq)溶于二甲基亚砜(120mL)，往其中加入氢氧化钾(18.43g，328.54mmol，1eq)和对甲氧基苄氯(51.45g，328.54mmol，44.74mL，1eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液与倒入125mL水中，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。有机相合并，经水(250mL)和饱和食盐水(250mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)纯化得到化合物1a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.26(br d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(br d，J＝8.6Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.81(s，3H)，3.77(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64(t，J＝5.8Hz，2H)，1.90-1.81(m，2H)。
步骤2：化合物1b的合成
将1a(10.0g，50.96mmol，1eq)溶于二氯甲烷(130mL)，往其中缓慢分批加入DMP(22.69g，53.51mmol，16.56mL，1.05eq)，反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应液用硅胶过滤，滤饼用二氯甲烷(25mL×4)洗涤，滤液合并浓缩。往浓缩后的滤液中加入石油醚/乙酸乙酯(5∶1，50mL)，搅拌20分钟，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(5∶1，30mL×2)洗涤，滤液合并浓缩。浓缩后的滤液按前面的操作重复三次后得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)纯化得到化合物1b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.79(t，J＝1.9Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，4.47(s，2H)，3.81(s，3H)，3.81-3.78(m，2H)，2.69(dt，J＝1.9，6.1Hz，2H)。
步骤3：化合物1c的合成
25℃下，向装有MeCN(30mL)的三颈烧瓶中加入4，5-二氟水杨醛(40g，253.00mmol，1eq)，对甲氧基苄氯(43.58g，278.30mmol，37.90mL，1.1eq)，碳酸钾(52.45g，379.50mmol，1.5eq)后，开启搅拌，然后升温到55℃后持续反应3个小时。将反应液过滤除去不溶的杂质后，滤饼用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，合并有机相并减压浓缩去除溶剂得粗产品。粗产品使用石油醚(200mL)和乙酸乙酯(20mL)在20℃下打浆，过滤得固体为化合物1c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.66(t，J＝9.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97-6.85(m，3H)，5.07(s，2H)，3.83(s，3H)。
步骤4：化合物1d的合成
于0℃，氮气保护下往1c(35g，125.79mmol，1eq)的四氢呋喃(70mL)溶液中滴加苯基格氏试剂乙醚溶液(3M，44.03mL，1.05eq)，然后反应温度升至20℃，并在此温度下搅拌4个小时。合并两个平行反应，然后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(4×90mL)萃取得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)分离提纯，得到化合物1d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32-7.20(m，6H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91-6.84(m，2H)，6.74(dd，J＝6.5，12.0Hz，1H)，5.99(d，J＝4.8Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.82(s，3H)；
19F NMR(377MHz，CDCl3)δ＝-136.47--137.23(m，1F)，-147.20--147.96(m，1F)。
步骤5：化合物1f的合成
将1e(100g，406.15mmol，1eq)加入到DMA(500mL)中，然后加入碳酸氢钠(40.94g，487.38mmol，18.96mL，1.2eq)和硫酸二甲酯(56.74g，449.85mmol，42.66mL，1.11eq)，反应液在20℃下搅拌12个小时。加入水(750mL)，用乙酸乙酯萃取两次(1000mL+500mL)。有机相合并，用水洗(450mL)，饱和食盐水洗(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。得到化合物1f，无需提纯直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(br d，J＝6.5Hz，2H)，7.39-7.28(m，3H)，6.47(d，J＝5.5Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.86(s，3H)。
步骤6：化合物1g的合成
将1f(126g，484.16mmol，1eq)加入到DMA(650mL)中，然后加入PPTS(316.35g，1.26mol，2.6eq)，反应液在60℃下搅拌，然后滴加Boc-肼(83.18g，629.41mmol，1.3eq)的DMA(100mL)溶液，反应液继续在60℃下搅拌4个小时。反应液冷却到室温，搅拌下加入水(1.55L)，用乙酸乙酯洗涤两次(2×1L)，合并有机相，用饱和食盐水(1L)洗涤一次。减压浓缩后油状液体加入乙酸乙酯(500mL)，搅拌下加入水(1L)，有固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。干燥后得到化合物1g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35-7.30(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.19(s，1H)，6.35(d，J＝7.9Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.70(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤7：化合物1h的合成
1g(20g，53.42mmol，1eq)加入到四氢呋喃(200mL)中，依次加入DBU(2.44g，16.03mmol，2.42mL，0.3eq)和甲胺醇溶液(50.28g，534.21mmol，33％浓度，10eq)。反应在60℃下反应12个小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，并用柠檬酸水溶液(2×50mL)洗涤两次。有机相减压浓缩，往浓缩的溶液中加入乙酸乙酯(20mL)，在20℃进行打浆2个小时，得到化合物1h。
步骤8：化合物1i的盐酸盐的合成
将1h(13g，34.82mmol，1eq)加入到乙酸乙酯(130mL)中，依次加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M，130mL，14.32eq)。反应在25℃下反应12个小时。反应液减压浓缩，除去溶剂。得到化合物1i的盐酸盐，无需提纯直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.37(brd，J＝7.3Hz，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.30-7.24(m，1H)，5.24(s，2H)，2.91(s，3H)。
步骤9：化合物1j的合成
往化合物1i的盐酸盐(800mg，2.58mmol，1eq)和1b(551.80mg，2.84mmol，1.1eq)的乙腈(8mL)悬浊液加入碳酸钾(1.43g，10.33mmol，4eq)，在20℃下搅拌18个小时。反应液加入乙酸乙酯/水(1∶1，20mL)稀释，过滤，滤饼用水洗三次(3×5mL)，乙酸乙酯洗三次(3×5mL)。滤液分相，有机相直接浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离提纯，产品组分浓缩后与先前所得滤饼合并，得到化合物1j。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.46(dd，J＝1.6，7.7Hz，2H)，7.28-7.21(m，6H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.32(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(d，J＝2.8Hz，1H)，5.42(d，J＝10.5Hz，1H)，5.21(d，J＝10.5Hz，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.46-4.38(m，2H)，3.84(s，3H)，3.46-3.37(m，1H)，3.30(td，J＝5.2，10.0Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.58-1.41(m，2H)。
步骤10：化合物1k的合成
1j(800mg，1.78mmol，1eq)和1d(951.36mg，2.67mmol，1.5eq)溶于乙酸乙酯(25mL)中，加入T3P的乙酸乙酯溶液(2.27g，3.56mmol，2.12mL，浓度：50％，2eq)，加热至65℃，搅拌12个小时。补加T3P的乙酸乙酯溶液(1.13g，1.78mmol，1.06mL，50％浓度，1eq)，继续搅拌30个小时，补加1d(317.12mg，889.88μmol，0.5eq)，继续搅拌12个小时。反应液冷却至20℃，溶剂浓缩蒸干。加入二氯甲烷(15mL)，有机相用水(2×20mL)洗两次后，加硅胶后浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离提纯，得到化合物1k。
步骤11：化合物1l的合成
1k(1.33g，1.69mmol，1eq)溶于预先混合好的盐酸(12M，557.04μL，3.96eq)的甲醇(12.8mL)溶液(～0.5M)，于60℃搅拌14.5个小时。反应冷却至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，混合物用二氯甲烷/甲醇(10∶1，10mL×4)萃取四次。有机相合并后，加入硅胶浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离提纯，得到化合物1l。
步骤12：化合物1m的合成
1l(250mg，456.58μmol，1eq)先在乙腈中蒸干以除去水分，然后悬浮于二氯甲烷(4mL)中，20℃下往其中加入三苯基膦(179.63mg，684.87μmol，1.5eq)。反应在此温度下搅拌15分钟，然后加入四溴化碳(227.12mg，684.87μmol，1.5eq)，体系变得澄清，继续搅拌14个小时。往反应液加入甲醇(2mL)淬灭，直接加入硅胶，浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离提纯，得到化合物1m。
步骤13：化合物1n的合成
1m(193mg，316.16μmol，1eq)溶于乙腈(1000mL)中，加入碳酸铯(2.06g，6.32mmol，20eq)，在60℃下搅拌18个小时。反应液冷却至20℃，过滤，滤渣用乙腈(4×10mL)洗涤，滤液浓缩蒸干。粗品用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离提纯，得到化合物1n。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54(br d，J＝6.8Hz，2H)，7.33-7.21(m，3H)，7.16-6.90(m，5H)，6.86(dd，J＝7.1，10.3Hz，1H)，6.79-6.65(m，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H)，5.40-5.29(m，2H)，5.05(dd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.07(td，J＝2.8，11.4Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)；
19F NMR(377MHz，CDCl3)δ＝-133.79(br d，J＝22.6Hz，1F)，-139.65(br d，J＝22.6Hz，1F)。
步骤14：化合物1A的合成
1n(20mg，37.77μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入无水氯化镁(71.92mg，755.38μmol，20eq)，于20℃下搅拌15个小时。反应液用甲醇(2mL)稀释，过滤，滤渣用甲醇(2mL)润洗。粗品溶液经过制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[H2O(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)提纯，得到化合物1A。MS(ESI，m/z)：440.0[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23(brs，4H)，7.16-7.07(m，2H)，7.02(brd，J＝7.4Hz，1H)，5.71(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.56(brt，J＝8.9Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.63(brd，J＝4.9Hz，1H)，4.25(br d，J＝11.1Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.22(br s，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-137.66(br d，J＝19.8Hz，1F)，-143.64(br d，J＝22.6Hz，1F)。
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物2a的合成
将1g(56g，149.58mmol，1eq)溶于乙醇(560mL)再加入氢氧化钠水溶液(2M，224.75mL，3.01eq)，反应液在60℃下搅拌12个小时。反应完全后将反应液减压浓缩除去乙醇，然后加水(500mL)，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取三次。水相在搅拌下加入2M盐酸调节pH值，直到pH＝4，此时有固体析出，过滤后得到化合物2a。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(br d，J＝6.5Hz，2H)，7.39-7.30(m，3H)，6.57(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，1.50(br s，9H)。
步骤2：化合物2b的合成
将2a(30g，83.25mmol，1eq)加入到DMF(300mL)中，依次加入EDCI(23.94g，124.87mmol，1.5eq)，HOBt(11.25g，83.25mmol，1eq)和环丁胺(8.88g，124.87mmol，10.70mL，1.5eq)。反应在60℃下反应12个小时。反应液用二氯甲烷(5×150mL)萃取五次，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤。有机相减压浓缩，用乙酸乙酯∶石油醚的混合溶液在20℃下打浆。得到化合物2b。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.75-7.68(m，1H)，7.43(br d，J＝6.5Hz，2H)，7.38-7.30(m，3H)，6.55-6.46(m，1H)，5.16(s，2H)，4.37(quin，J＝8.3Hz，1H)，2.32-2.21(m，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.82-1.67(m，2H)，1.50(s，9H)。
步骤3：化合物2c的盐酸盐的合成
将2b(18g，43.53mmol，1eq)加入到乙酸乙酯(180mL)中，依次加入盐酸/乙酸乙酯(4M，180mL，14.32eq)。反应在25℃下反应12个小时。反应液减压浓缩，除去溶剂。得到化合物2c的盐酸盐，无需提纯直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.31(d，J＝7.1Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.51-4.39(m，1H)，2.40-2.28(m，2H)，2.07-1.93(m，2H)，1.86-1.70(m，2H)。
步骤4：化合物2d的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入乙腈(100mL)，再缓慢加入2c的盐酸盐(8.90g，25.44mmol，1eq)和碳酸钾(14.07g，101.77mmol，4eq)以及1b(5.44g，27.99mmol，1.1eq)，在氮气保护下，反应液于25℃下持续搅拌2小时。把反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机相并依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，得有机相并减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到化合物2d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.41(dd，J＝2.1，7.1Hz，2H)，7.26-7.15(m，6H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.26(d，J＝7.6Hz，1H)，6.04(br s，1H)，5.46(d，J＝10.8Hz，1H)，5.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.80-4.65(m，1H)，4.49(quin，J＝8.9Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.93-3.71(m，3H)，3.52-3.19(m，2H)，2.26-2.01(m，4H)，1.75-1.58(m，2H)，1.47(dt，J＝4.8，9.8Hz，1H)，1.20(tdd，J＝3.9，10.4，14.6Hz，1H)。
步骤5：化合物2e的合成
将2d(3.00g，6.13mmol，1eq)和1d(2.18g，6.13mmol，1eq)溶于乙酸乙酯(75mL)，往其中加入T3P的乙酸乙酯溶液(7.80g，12.26mmol，7.29mL，浓度：50％，2eq)，体系在70℃氮气保护下搅拌37小时，中途补加三次1d(3×1.46g，3×4.09mmol，3eq)和T3P的乙酸乙酯溶液(3×2.60g，3×4.09mmol，3×2.43mL，浓度：50％，3eq)。反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，接着依次用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×3)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品依次经过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)和制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[H2O(0.225％FA)-ACN]；ACN％：54％-84％，7min)纯化后得到化合物2e。
步骤6：化合物2f的合成
将2e(1.06g，1.28mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(0.5M，10mL，3.91eq)(量取4mL浓盐酸(37％)，加入到92mL甲醇中，混合均匀后取10mL用于反应)，反应液在60℃下搅拌20小时。反应液中加入碳酸氢钠固体至溶液pH＝8，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化得到化合物2f。
步骤7：化合物2g的合成
将2f(410mg，697.74μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，往其中加入三苯基膦(274.52mg，1.05mmol，1.5eq)，反应液在25℃下搅拌15分钟，加入四溴化碳(347.09mg，1.05mmol，1.5eq)，反应液在25℃氮气保护下搅拌30分钟，补加三苯基膦(91.51mg，348.87μmol，0.5eq)，反应液继续在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应液中加入甲醇(2mL)淬灭后直接浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化得到化合物2g。
步骤8：化合物2h的合成
将2g(50mg，76.86μmol，1eq)溶于乙腈(250mL)，往其中加入碳酸铯(500.87mg，1.54mmol，20eq)，反应液在60℃下搅拌4小时，接着在70℃下搅拌2.5小时。反应液过滤，滤饼用乙腈(50mL×3)洗涤，滤液合并浓缩得到粗品。粗品经制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化得到化合物2h。
步骤9：化合物2A的合成
将2h(16mg，28.09μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，往其中加入无水氯化镁(53.49mg，561.80μmol，23.06μL，20eq)，反应液在25℃下搅拌3.5小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-60％，7min)纯化，得到化合物2A。该化合物核磁观察到有两个构象异构体，比例约为1∶1。MS(ESI，m/z)：480.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.37(m，3H)，7.27-7.08(m，9H)，6.95(dd，J＝7.2，10.2Hz，1H)，6.90-6.78(m，2H)，6.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.66(d，J＝7.8Hz，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.06-5.01(m，1H)，5.00(s，1H)，4.59(br t，J＝10.9Hz，1H)，4.36(br d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(br d，J＝11.0Hz，2H)，4.09(br s，1H)，3.92(brt，J＝8.9Hz，1H)，3.22(quin，J＝10.1Hz，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.07(br d，J＝7.8Hz，4H)，1.94(br d，J＝9.0Hz，3H)，1.68-1.49(m，7H)。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物3a的合成
向装有乙腈(650mL)的三颈烧瓶中加入水杨醛(40g，327.54mmol，34.78mL，1eq)，对甲氧基苄氯(56.43g，360.30mmol，49.07mL，1.1eq)，碳酸钾(67.90g，491.32mmol，1.5eq)后，在60℃下搅拌反应3个小时。将反应液过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤三次(50mL×3)，收集滤液，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品使用中加入石油醚(100mL)和乙酸乙酯(15mL)在20℃下打浆，得到化合物3a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.52(s，1H)，7.85(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.54(ddd，J＝1.9，7.2，8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，5.12(s，2H)，3.83(s，3H)。
步骤2：化合物3b的合成
于0℃下往3a(30g，123.83mmol，1eq)的四氢呋喃(80mL)溶液中滴加苯基格氏试剂乙醚溶液(3.0M，43.34mL，1.05eq)，然后反应温度升至20℃，并在此温度下搅拌4小时。合并两个平行反应，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(90mL×3)萃取，合并有机相并减压浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)分离纯化，得到化合物3b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38-7.26(m，7H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03-6.95(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，6.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.03-4.93(m，2H)，3.84(s，3H)，3.07(d，J＝6.0Hz，1H)，2.07(s，2H)。
步骤3：化合物3c的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入乙酸乙酯(40mL)，再缓慢加入2c(4.02g，8.22mmol，1eq)和T3P的乙酸乙酯溶液(20.90g，32.84mmol，19.54mL，浓度：50％，4eq)以及3b(5.26g，16.421mmol，2eq)，在氮气保护下，反应液于60℃下持续搅拌14小时。把反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机相并依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，得有机相并减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到化合物3c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.48-7.28(m，3H)，7.25-7.02(m，8H)，7.01-6.62(m，9H)，6.62-6.36(m，1H)，5.90-5.73(m，1H)，5.55-5.31(m，2H)，5.19-4.75(m，3H)，4.68-4.26(m，3H)，3.85-3.77(m，6H)，3.68-3.49(m，1H)，3.44-3.26(m，1H)，2.06-1.88(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.67-1.56(m，1H)，1.55-1.21(m，4H)。
步骤4：化合物3d的合成
3c(3.3g，4.17mmol，1eq)溶于预先混合好的盐酸(12M，1.38mL，3.96eq)的甲醇(31.6mL)溶液(～0.5M)，于60℃搅拌18个小时。反应冷却至20℃，加入碳酸氢钠固体调节pH至＞7。用棉花过滤，加入硅胶后浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到3d。
步骤5：化合物3e的合成
3d(930mg，1.69mmol，1eq)先在乙腈中蒸干以除去水分，然后悬浮于二氯甲烷(16mL)中，20℃下往其中加入三苯基膦(663.30mg，2.53mmol，1.5eq)。反应在此温度下搅拌15min，然后加入四溴化碳(838.65mg，2.53mmol，1.5eq)，体系变得澄清。反应继续搅拌14个小时。往反应液加入甲醇(3mL)淬灭，直接加入硅胶，浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到3e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.95(br s，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.49-7.40(m，4H)，7.39-7.33(m，1H)，7.28(br s，2H)，7.26(br s，1H)，7.07(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.84(br s，1H)，6.71(t，J＝7.5Hz，1H)，6.65-6.59(m，1H)，5.96(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.84(br d，J＝7.8Hz，1H)，5.40(d，J＝11.0Hz，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.78(dd，J＝4.0，9.8Hz，1H)，4.74-4.63(m，1H)，3.50(br s，1H)，3.40(dt，J＝4.0，10.2Hz，1H)，3.35-3.26(m，1H)，2.19-2.01(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.50(m，4H)。
步骤6：化合物3f的合成
25℃下，往烧瓶中加入乙腈(500mL)，再缓慢加入3e(100mg，162.73μmol，1eq)和碳酸铯(1.06g，3.25mmol，20eq)，反应液于60℃持续搅拌4小时。把反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机相并依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，得有机相并减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离，得到化合物3f。
步骤7：化合物3ga和3gb的合成
化合物3f经SFC(分离柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A[CO2]；B(0.05％DEA IPA)％：5％-40％，2min)分离得到化合物3ga(保留时间：1.953min)和3gb(保留时间：2.300min)。
步骤8：化合物3A的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1mL)，再缓慢加入3ga(10mg，18.74μmol，1eq)和无水氯化镁(35.68mg，374.80μmol，15.38μL，20eq)，在氮气保护下，反应液于25℃持续搅拌3小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)分离纯化，得到化合物3A。该化合物核磁观察到有两个构象异构体，比例约为1∶1。MS(ESI，m/z)：444.2[M+1]；ee值：100％.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.32(m，5H)，7.32-7.27(m，3H)，7.24-7.10(m，8H)，7.10-6.97(m，3H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.67(d，J＝7.5Hz，1H)，5.43-5.23(m，1H)，5.08-4.98(m，2H)，4.59(br t，J＝11.5Hz，1H)，4.33(br s，2H)，4.23(br d，J＝11.3Hz，1H)，4.11(br s，1H)，3.87(br t，J＝8.4Hz，1H)，3.28-3.15(m，1H)，3.07(quin，J＝10.0Hz，1H)，2.11-1.98(m，8H)，1.63-1.50(m，6H)。
步骤9：化合物3B的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1mL)，再缓慢加入3gb(10.00mg，18.74μmol，1eq)和无水氯化镁(35.68mg，374.80μmol，15.38μL，20eq)，在氮气保护下，反应液于25℃持续搅拌3小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)分离纯化，得到化合物3B。该化合物核磁观察到有两个构象异构体，比例约为1∶1。MS(ESI，m/z)：444.2[M+1]；ee值：98.15％.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.46-7.32(m，5H)，7.32-7.27(m，3H)，7.24-7.10(m，8H)，7.10-6.97(m，3H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.67(d，J＝7.5Hz，1H)，5.32(dd，J＝7.8，11.0Hz，1H)，5.09-4.96(m，2H)，4.59(br t，J＝11.8Hz，1H)，4.39-4.19(m，3H)，4.10(br s，1H)，3.94-3.76(m，1H)，3.30-2.96(m，2H)，2.09-1.99(m，8H)，1.62-1.51(m，6H)。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4a的合成
将3b(4.3g，13.42mmol，1eq)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(13.78g，67.11mmol，5eq)溶于二氯甲烷(140mL)，在氮气保护下往其中加入氯化亚砜(4.79g，40.26mmol，2.92mL，3eq)，添加完毕后反应液在25℃下搅拌1小时。反应液直接浓缩得到4a。粗品直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.58(s，1H)，5.03-4.92(m，2H)，3.80(s，3H)。
步骤2：化合物4b的合成
将2a(10g，27.75mmol，1eq)加入到DMF(100mL)中，依次加入EDCI(7.98g，41.62mmol，1.5eq)，HOBt(3.75g，27.75mmol，1eq)和异丙胺(2.46g，41.62mmol，3.58mL，1.5eq)。反应在60℃下反应12个小时。反应液用二氯甲烷(30mL)萃取5次，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相减压浓缩，用乙酸乙酯∶石油醚的混合溶液在20℃下打浆，得到化合物4b。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.42-7.23(m，1H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.18-3.93(m，1H)，1.51(s，9H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤3：化合物4c的盐酸盐的合成
将4b(6.7g，16.69mmol，1eq)加入到乙酸乙酯(65mL)中，然后加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M，65mL，14.32eq)，反应在25℃下反应12个小时。反应液减压浓缩，除去溶剂，得到化合物4c的盐酸盐，无需提纯直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.40(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.31(dd，J＝2.3，7.1Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.24-4.06(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤4：化合物4d的合成
将4c的盐酸盐(3.5g，10.36mmol，1eq)悬浮于乙腈(50mL)，往其中加入碳酸钾(5.73g，10.36mmol，4eq)，和1b(2.41g，12.43mmol，1.2eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相合并，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化得到化合物4d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.46-7.40(m，2H)，7.28-7.21(m，6H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.48(d，J＝10.8Hz，1H)，5.16(d，J＝10.8Hz，1H)，4.65(br d，J＝10.3Hz，1H)，4.49(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.82(s，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.35-3.27(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(brd，J＝7.0Hz，4H)。
步骤5：化合物4e的合成
将4d(3.20g，6.70mmol，1eq)和4a(19g，13.46mmol，纯度24％，2.01eq)溶于乙腈(270mL)，往其中加入碳酸铯(6.55g，20.10mmol，3eq)，反应液在40℃氮气保护下搅拌12小时，补加碳酸铯(2.18g，6.70mmol，1eq)，反应液在40℃氮气保护下搅拌10小时。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，滤液合并浓缩。浓缩后的滤液用乙酸乙酯(200mL)溶解，经饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化得到化合物4e。
步骤6：化合物4f的合成
将4e(1.90g，2.44mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(0.5M，19mL，3.90eq)(量取4mL浓盐酸(37％)，加入到92mL甲醇中，混合均匀后取19mL用于反应)，反应液在60℃下搅拌22小时。反应液中加入碳酸氢钠至溶液pH＝8，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化得到化合物4f。
步骤7：化合物4g的合成
将4f(455mg，843.19μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，往其中加入三苯基膦(331.73mg，1.26mmol，1.5eq)，反应液在25℃下搅拌15分钟，加入四溴化碳(419.43mg，1.26mmol，1.5eq)，反应液在25℃氮气保护下搅拌30分钟，补加三苯基膦(110.58mg，421.59μmol，0.5eq)，反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应液中加入甲醇(2mL)淬灭后直接浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化得到化合物4g。
步骤8：化合物4h的合成
将4g(60mg，99.58μmol，1eq)溶于乙腈(300mL)，往其中加入碳酸铯(648.92mg，1.99mmol，20eq)，反应液在60℃下搅拌18小时。反应液过滤，滤饼用乙腈(30mL×3)洗涤，滤液合并浓缩得到粗品。粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化得到化合物4h。
步骤9：化合物4A的合成
将4h(8mg，15.34μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，往其中加入氯化镁(29.21mg，306.75μmol，12.59μL，20eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物4A。该化合物核磁观察到有两个构象异构体，比例约为3∶1。MS(ESI，m/z)：432.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.83(b，J＝7.5Hz，1H(主要构象，次要构象))，7.52-7.11(m，8H(主要构象，次要构象))，7.11-7.06(m，1H(主要构象))，6.97(d，J＝7.5Hz，1H(主要构象))，6.96-6.92(m，1H(次要构象))，6.34(s，1H(次要构象))，6.30(d，J＝7.5Hz，1H(次要构象))，5.71(d，J＝7.5Hz，1H(主要构象))，5.60(dd，J＝7.5，11.0Hz，1H(主要构象))，5.23(s，1H(主要构象))，4.66-4.64(m，1H(次要构象))，4.62-4.59(m，2H(主要构象))，4.43-4.35(m，1H(次要构象))，4.27-4.22(m，1H(主要构象))，3.72(br s，2H(次要构象))，2.40-1.96(m，2H(主要构象，次要构象))，1.55-1.42(m，6H(主要构象))，1.05(d，J＝6.8Hz，3H(次要构象))，0.86(d，J＝6.8Hz，3H(次要构象))。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5A的合成
将1A(12mg，27.31μmol，1eq)溶于DMA(0.5mL)，往其中加入碳酸钾(7.55mg，54.62μmol，2eq)，碘化钾(4.53mg，27.31μmol，1eq)和氯甲基甲基碳酸酯(9.81mg，78.80μmol，2eq)，然后加热至70℃，搅拌3个小时。补加氯甲基甲基碳酸酯(34.01mg，273.10μmol，26.16μL，10eq)，继续搅拌1.5个小时，补加碳酸钾(37.74mg，273.10μmol，10eq)，继续搅拌15个小时后补加氯甲基甲基碳酸酯(68.01mg，546.20μmol，52.32μL，20eq)，搅拌1个小时后反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(2mL)，用乙酸乙酯萃取(4mL×2)。有机相经饱和食盐水(2mL×2)洗涤两次，无水硫酸钠干燥后浓缩干得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化后，得到化合物5A。MS(ESI，m/z)：528.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.25-7.09(m，5H)，6.96(dd，J＝7.2，10.4Hz，1H)，6.86-6.78(m，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.00(d，J＝6.3Hz，1H)，5.79(dd，J＝4.1，7.2Hz，2H)，5.34(br dd，J＝6.9，11.2Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.57(br t，J＝11.9Hz，1H)，4.20(br d，J＝11.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.07(s，3H)，2.26-2.13(m，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-133.11--134.54(m，1F)，-138.71--140.65(m，1F)。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6A的合成
将4A(17mg，39.40μmol，1eq)溶于DMA(1mL)，往其中加入氯甲基甲基碳酸酯(9.81mg，78.80μmol，2eq)，碳酸钾(10.89mg，78.80μmol，2eq)和碘化钾(6.54mg，39.40μmol，1eq)，反应液在70℃下搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。有机相经水(20mL)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)纯化后，得到化合物6A。该化合物核磁观察到有两个构象异构体，比例约为3∶2。MS(ESI，m/z)：520.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.59-7.01(m，9H(主要构象，次要构象))，6.84(br s，1H(次要构象))，6.69(d，J＝7.8Hz，1H(主要构象))，6.36(d，J＝7.9Hz，1H(次要构象))，6.04(br s，1H(次要构象))，6.02(d，J＝6.5Hz，1H(次要构象))，5.97(d，J＝6.5Hz，1H(主要构象))，5.88(d，J＝6.4Hz，1H(次要构象))，5.80(dd，J＝5.8，7.0Hz，2H(主要构象))，5.35(dd，J＝7.3，11.3Hz，1H(主要构象))，5.14(s，1H(主要构象))，4.70-4.30(m，2H(主要构象，次要构象))，4.27-4.20(m，1H(主要构象))，4.15-4.00(m，1H(次要构象))，3.85(s，3H(主要构象，次要构象))，3.70-3.55(m，1H(次要构象))，2.54-1.92(m，2H(主要构象，次要构象))，1.45(dd，J＝6.8，10.6Hz，6H(主要构象))，0.91(d，J＝7.0Hz，3H(次要构象))，0.76(br d，J＝6.3Hz，3H(次要构象))。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7aa和7ab的合成
化合物1n经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；流动相：A[CO2]；B(0.1％NH3H2O EtOH)％：5％-40％)分离得到化合物7aa(保留时间：3.711min)和7ab(保留时间：4.859min)。
7aa：MS(ESI，m/z)：530.3[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.60(m，2H)，7.41-7.28(m，3H)，7.23-6.86(m，6H)，6.78(dd，J＝8.7，10.4Hz，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，5.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.45-5.33(m，2H)，5.16(dd，J＝7.0，11.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.50(t，J＝11.7Hz，1H)，4.10(td，J＝2.9，11.4Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.12-1.97(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)。
7ab：MS(ESI，m/z)：530.3[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.64(d，J＝6.8Hz，2H)，7.41-7.28(m，3H)，7.24-6.87(m，6H)，6.77(dd，J＝8.7，10.4Hz，1H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43-5.31(m，2H)，5.16(dd，J＝7.0，11.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.50(t，J＝11.7Hz，1H)，4.09(td，J＝2.7，11.4Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.11-1.97(m，1H)，1.82(br d，J＝7.0Hz，1H)。
步骤2：化合物7A和7B的合成
将7aa(61mg，115.20μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，往其中加入无水氯化镁(150mg，1.58mmol，13.68eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)纯化，得到化合物7A。MS(ESI，m/z)：440.2[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(br s，5H)，7.13-7.06(m，2H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，5.68(d，J＝7.5Hz，1H)，5.54(t，J＝9.2Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.61(td，J＝7.2，11.5Hz，1H)，4.22(td，J＝2.8，11.4Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.24-2.15(m，2H)。
将7ab(58mg，109.53μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，往其中加入无水氯化镁(208.57mg，2.19mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)纯化，得到化合物7B。MS(ESI，m/z)：440.2[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.48-6.83(m，8H)，5.85-5.23(m，3H)，4.65(br s，1H)，4.27(br d，J＝10.0Hz，1H)，3.31-3.04(m，3H)，2.40-1.98(m，2H)。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8A和8B的合成
化合物5A经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A[CO2]；B(Neu-EtOH)％：15％-15％，min)分离得到化合物2A(保留时间：2.218min)和2B(保留时间：2.490min)。8A：MS(ESI，m/z)：528.2[M+1]；ee值：99.44％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22(br d，J＝2.5Hz，3H)，7.15(br s，2H)，6.96(dd，J＝7.0，10.3Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，10.5Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(d，J＝6.5Hz，1H)，5.79(d，J＝3.0Hz，1H)，5.77(d，J＝1.8Hz，1H)，5.36(dd，J＝7.0，11.3Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.58(t，J＝11.4Hz，1H)，4.20(td，J＝2.9，11.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.07(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)。
8B：MS(ESI，m/z)：528.2[M+1]；ee值：97.90％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22(br s，3H)，7.15(br s，2H)，6.96(dd，J＝7.0，10.3Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，10.3Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(d，J＝6.3Hz，1H)，5.79(dd，J＝3.3，7.0Hz，2H)，5.35(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.58(t，J＝11.4Hz，1H)，4.24-4.16(m，1H)，3.90(s，3H)，3.07(s，3H)，2.27-2.14(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9b的合成
将镁屑(3.89g，160.00mmol，1eq)加入250毫升三口瓶中，体系用氮气置换三次，在氮气保护下加入碘(406.10mg，1.60mmol，322.30μL，0.01eq)，加热至碘均匀铺满镁屑，停止加热，加入四氢呋喃(160mL)和9a(3g，17.14mmol，1.89mL，1eq)，加热至75℃引发反应，反应温度降至70℃，往其中缓慢滴加9a(25g，142.86mmol，15.72mL，1eq)，滴加完毕，反应液在70℃下继续搅拌2小时，冷却至室温。将上述反应液取上层澄清液(0.89M，120.13mL，2.97eq)，在0℃下缓慢滴加入1c(10.0g，35.94mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)的溶液中(历时1.5小时)，滴加完毕，反应液在25℃下搅拌2小时。然后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(3×200mL)萃取得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0-6∶1)分离提纯，得到化合物9b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11-7.02(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，6.83(dd，J＝6.5，11.8Hz，1H)，6.03(d，J＝4.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.90(s，3H)，2.67(d，J＝4.8Hz，1H)。
步骤2：化合物9c的合成
1j(4.9g，10.90mmol，1eq)和9b(4.08g，10.90mmol，1eq)溶于乙酸乙酯(120mL)中，加入T3P的乙酸乙酯溶液(13.87g，21.80mmol，12.97mL，浓度：50％，2eq)，加热至75℃，搅拌5小时。补加9b(4.08g，10.90mmol，1eq)和T3P的乙酸乙酯溶液(6.94g，10.90mmol，6.48mL，50％浓度，1eq)，继续搅拌14小时，补加9b(4.08g，10.90mmol，1eq)，继续搅拌6小时。反应液冷却至20℃，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，接着依次用水(2×300mL)和饱和食盐水(3×300mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-10∶1)分离提纯，得到化合物9c。
步骤3：化合物9d的合成
9c(9.3g，11.54mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(1M，10mL，3.91eq)(量取10mL浓盐酸(37％)，加入到110mL甲醇中，混合均匀后取93mL用于反应)，于70℃搅拌6小时。反应冷却至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝8，混合物用二氯甲烷/甲醇(10∶1，100mL×4)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-10∶1)分离提纯，得到化合物9d。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61(dd，J＝5.3，8.6Hz，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.30-7.24(m，3H)，7.20(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(dd，J＝9.1，11.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝6.9，11.8Hz，1H)，6.09(d，J＝7.6Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.33(d，J＝10.8Hz，1H)，5.14(d，J＝10.8Hz，1H)，4.61-4.55(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.43(td，J＝5.5，11.0Hz，1H)，2.95(s，3H)，1.41-1.31(m，1H)，1.29-1.18(m，1H)。
步骤4：化合物9e的合成
将9d(1.00g，1.77mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)，往其中加入三苯基膦(695.68mg，2.65mmol，1.5eq)，反应液在25℃下搅拌15分钟，加入四溴化碳(879.59mg，2.65mmol，1.5eq)，反应液在25℃氮气保护下12小时。反应液中加入甲醇(10mL)淬灭后直接浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物9e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.49(br s，1H)，7.50(dd，J＝5.2，8.4Hz，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，7.16(t，J＝8.5Hz，2H)，6.97-6.77(m，3H)，6.08(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(br s，1H)，5.35(d，J＝11.1Hz，1H)，5.10(d，J＝11.1Hz，1H)，4.53(dd，J＝5.6，8.0Hz，1H)，3.35-3.17(m，2H)，2.99(s，3H)，1.64-1.52(m，2H)。
步骤5：化合物9f的合成
将碳酸铯(554.75mg，1.70mmol，2.14eq)溶于乙腈(50mL)，体系加热至80℃，每隔5分钟加入1/25的9e(500mg，795.63μmol，1eq)溶于乙腈(50mL)的溶液(历时2小时)。添加完毕，反应液在80℃下搅拌1.5小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物9f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.67-7.58(m，2H)，7.42-7.28(m，3H)，7.16-6.74(m，6H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.52-5.38(m，2H)，5.13(dd，J＝7.3，11.3Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.51(t，J＝11.5Hz，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.01(s，3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)。
步骤6：化合物9A的合成
将9f(15mg，27.40μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)，往其中加入无水氯化镁(52.17mg，547.92μmol，22.49μL，20eq)，反应液在25℃下搅拌4小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物9A。MS(ESI，m/z)：458.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.45(dd，J＝9.2，11.4Hz，1H)，7.30(br dd，J＝7.5，11.3Hz，3H)，7.05(br t，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.56-5.47(m，2H)，5.45(s，1H)，4.54(br t，J＝11.8Hz，1H)，4.15(br d，J＝11.0Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.16(br dd，J＝7.0，16.3Hz，1H)，2.00-1.86(m，1H)；
19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δ＝-113.45(s，1F)，-136.18(br d，J＝20.8Hz，1F)，-142.04--142.15(m，1F)。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10aa和10ab的合成
化合物9f经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；流动相：A[CO2]；B(0.1％NH3H2OEtOH)％：50％-50％)分离得到化合物10aa(保留时间：3.409min)和10ab(保留时间：4.496min)。
10aa：MS(ESI，m/z)：548.1[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.56(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，7.23-6.62(m，5H)，7.23-6.62(m，1H)，6.57(d，J＝7.8Hz，1H)，5.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.55-5.33(m，2H)，5.12(dd，J＝7.3，11.3Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.51(t，J＝11.4Hz，1H)，4.14(td，J＝2.8，11.5Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.14-1.82(m，2H)。
10ab：MS(ESI，m/z)：548.1[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(d，J＝6.8Hz，2H)，7.41-7.30(m，3H)，7.22-6.70(m，6H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.55-5.40(m，2H)，5.13(dd，J＝7.2，11.4Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.53(t，J＝11.7Hz，1H)，4.19-4.12(m，1H)，3.01(s，3H)，2.15-2.02(m，1H)，1.92(br dd，J＝7.2，15.4Hz，1H)。
步骤2：化合物10A和10B的合成
将10aa(150mg，273.96μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，往其中加入无水氯化镁(521.68mg，5.48mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物10A。MS(ESI，m/z)：458.1[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25(br s，2H)，7.16-7.07(m，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.94(br t，J＝8.2Hz，2H)，5.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.54(t，J＝9.3Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.67-4.53(m，1H)，4.22(td，J＝2.9，11.5Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.32-2.05(m，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-114.42(s，1F)，-135.98--138.84(m，1F)，-142.46--145.14(m，1F)。
将10ab(166mg，303.18μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，往其中加入无水氯化镁(577.32mg，6.06mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物10B。MS(ESI，m/z)：458.1[M+1]；ee值：100％.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.08(m，4H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(br t，J＝8.2Hz，2H)，5.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.54(t，J＝9.3Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.22(td，J＝2.9，11.4Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.22-2.13(m，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-114.44(s，1F)，-137.37--137.45(m，1F)，-143.41--143.52(m，1F)。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物11A的合成
将化合物7B(7.5mg，17.07μmol，1eq)溶于丙酮(0.5mL)，往其中加入碳酸铯(27.81mg，85.34μmol，5eq)和11a(8.33mg，34.14μmol，2eq)，反应液在25℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤液经制备硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)纯化得到化合物11A。
MS(ESI，m/z)：556.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.17(m，5H)，7.13(dd，J＝7.3，11.0Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，5.85(d，J＝7.5Hz，1H)，5.78(d，J＝6.8Hz，1H)，5.67(d，J＝6.8Hz，1H)，5.52(t，J＝9.2Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.07(s，3H)，2.21-2.17(m，2H)，1.35-1.33(m，6H)。
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物12A的合成
将化合物7B(25mg，56.89μmol，1eq)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)，往其中加入碳酸钾(15.73mg，113.79μmol，2eq)、碘化钾(9.44mg，56.89μmol，1eq)和12a(16.90mg，113.79μmol，2eq)，反应液在70℃下搅拌3小时。补加12a(16.90mg，113.79μmol，2eq)，反应液在70℃下搅拌2小时。反应液冷却到室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相经水(50mL)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物12A。
MS(ESI，m/z)：552.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27-7.02(m，5H)，6.95(dd，J＝7.0，10.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.6，10.4Hz，1H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.29(br dd，J＝7.0，11.3Hz，1H)，5.25-5.12(m，2H)，5.02(s，1H)，4.58(br t，J＝11.9Hz，1H)，4.20(br d，J＝11.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.27-2.12(m，4H)，2.04(br dd，J＝6.6，15.3Hz，1H)。
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13A的合成
将化合物10B(89mg，194.58μmol，1eq)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)，往其中加入碳酸钾(53.79mg，389.16μmol，2eq)、碘化钾(32.30mg，194.58μmol，1eq)和氯甲基甲基碳酸酯(48.46mg，389.16μmol，2eq)，反应液在70℃下搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相经水(50mL)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物13A。MS(ESI，m/z)：546.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.15(br s，2H)，7.01-6.87(m，3H)，6.81(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.95(d，J＝6.5Hz，1H)，5.86(br d，J＝7.8Hz，1H)，5.77(d，J＝6.5Hz，1H)，5.47-5.36(m，1H)，5.03(s，1H)，4.60(br t，J＝11.4Hz，1H)，4.20(br d，J＝11.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.05(s，3H)，2.22-2.02(m，2H)。
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物14a的合成
-15℃下，往圆底烧瓶中加入四氢呋喃(60mL)，再缓慢加入2-氟-1-碘苯(8.5g，38.29mmol，4.47mL，1eq)和异丙基氯化镁氯化锂(1.3M，29.45mL，1.0eq)，在氮气保护下，反应液于-15℃持续搅拌0.5小时。然后加入4，5-二氟水杨醛(1.82g，11.49mmol，0.3eq)的四氢呋喃(30mL)溶液，并在-15℃下继续搅拌0.5小时。反应液缓慢倒入饱和氯化铵(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0-5∶1)分离提纯，得到化合物14a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.08(br s，1H)，7.44-7.29(m，2H)，7.23-7.05(m，2H)，6.81-6.57(m，2H)，6.27(s，1H)，3.22(br s，1H)。
步骤2：化合物14b的合成
将1j(5g，11.12mmol，1eq)、14a(7.54g，22.25mmol，75％purity，2eq)、S-联萘酚磷酸酯(3.87g，11.12mmol，1eq)和R-联萘酚磷酸酯(3.87g，11.12mmol，1eq)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中，反应液在60℃下搅拌14小时。反应液加入二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液(250mL)洗涤，有固体产生，过滤。滤液再用饱和食盐水(250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)分离提纯，得到化合物14b。MS(ESI，m/z)：686.2[M+1]。
步骤3：化合物14c的合成
将14b(3.5g，5.10mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(1M，35.00mL，6.86eq)和1，2-二氯乙烷(35mL)，于70℃搅拌3.5小时。反应冷却至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝8，混合物用二氯甲烷/甲醇(10∶1，200mL×4)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-10∶1)分离提纯，得到化合物14c。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.97(dt，J＝1.8，7.4Hz，1H)，7.47-7.35(m，4H)，7.35-7.32(m，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.21-7.04(m，2H)，6.50(dd，J＝6.8，11.8Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.08(d，J＝7.8Hz，1H)，5.33(d，J＝10.8Hz，1H)，5.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.1，7.7Hz，1H)，3.59(ddd，J＝4.8，6.8，11.2Hz，1H)，3.42(ddd，J＝4.8，6.5，11.1Hz，1H)，2.97(s，3H)，1.41-1.22(m，2H)。
步骤4：化合物14d的合成
将14c(1.29g，2.28mmol，1eq)溶于二氯甲烷(25mL)，往其中加入三苯基膦(897.43mg，3.42mmol，1.5eq)，反应液在25℃下搅拌15分钟，加入四溴化碳(897.43mg，3.42mmol，1.5eq)，反应液在25℃氮气保护下2小时。反应液中加入甲醇(5mL)淬灭后直接浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物14d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.66(br s，1H)，7.77(br s，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.32(br t，J＝7.3Hz，3H)，7.26-7.05(m，3H)，7.02-6.91(m，1H)，6.75-6.64(m，1H)，6.22-6.08(m，2H)，5.37(d，J＝11.0Hz，1H)，5.22(br d，J＝11.0Hz，1H)，4.54-4.46(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.03(s，3H)，1.70-1.59(m，2H)。
步骤5：化合物14e的合成
将碳酸铯(758.54mg，2.33mmol，2.14eq)溶于乙腈(68.5mL)，体系加热至80℃，每隔5分钟加入1/25的14d(685mg，1.09mmol，1eq)溶于乙腈(68.5mL)的溶液(历时2小时)。添加完毕，反应液在80℃下搅拌80分钟。反应液冷却至室温，加入水(200mL)，用二氯甲烷(3×250mL)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物14e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(br d，J＝7.0Hz，2H)，7.55-7.42(m，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.25-7.17(m，1H)，7.07(br s，1H)，6.98-6.79(m，3H)，6.69(br s，1H)，5.87(d，J＝7.5Hz，1H)，5.65(br s，1H)，5.39(d，J＝10.0Hz，1H)，5.27(br d，J＝10.0Hz，1H)，5.18(br dd，J＝7.0，11.0Hz，1H)，4.52(t，J＝11.9Hz，1H)，4.14(br d，J＝11.8Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.12(br d，J＝12.8Hz，1H)，1.92(br dd，J＝6.8，15.1Hz，1H)。
步骤6：化合物14fa和14fb的合成
化合物14e经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；流动相：A[CO2]；B(0.1％NH3H2O EtOH)％：50％-50％)分离得到化合物14fa(保留时间：3.646min)和14fb(保留时间：4.929min)。
14fa：MS(ESI，m/z)：548.1[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.66(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.47(br s，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，1H)，7.07(br s，1H)，6.98-6.78(m，3H)，6.67(br s，1H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.63(br s，1H)，5.36(d，J＝10.0Hz，1H)，5.28-5.14(m，2H)，4.48(t，J＝11.7Hz，1H)，4.14-4.03(m，1H)，3.00(s，3H)，2.05(br d，J＝12.3Hz，1H)，1.86-1.74(m，1H)。
14fb：MS(ESI，m/z)：548.2[M+1]；ee值：99.68％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.48(br s，1H)，7.39-7.28(m，3H)，7.25-7.17(m，1H)，7.08(br s，1H)，6.99-6.79(m，3H)，6.67(br s，1H)，5.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.66(br s，1H)，5.40(d，J＝10.0Hz，1H)，5.27(br d，J＝9.0Hz，1H)，5.18(brdd，J＝7.2，11.2Hz，1H)，4.52(t，J＝11.8Hz，1H)，4.14(br d，J＝11.3Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.11(br d，J＝13.3Hz，1H)，1.89(br dd，J＝6.4，14.9Hz，1H)。
步骤7：化合物14A的合成
将14fa(162mg，295.88μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，往其中加入无水氯化镁(563.41mg，5.92mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液柑色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)纯化，得到化合物14A。MS(ESI，m/z)：458.2[M+1]；ee值：100％.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(br s，1H)，7.26(br d，J＝6.5Hz，1H)，7.18-6.97(m，4H)，6.92(br t，J＝9.3Hz，1H)，5.90(br s，1H)，5.77(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.58(br t，J＝8.8Hz，1H)，4.60(br s，1H)，4.22(br d，J＝10.5Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.23(br s，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-121.39(br s，1F)，-136.96(br s，1F)，-143.18(brs，1F)。
步骤8：化合物14B的合成
将14fb(164mg，299.53μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，往其中加入无水氯化镁(570.37mg，5.99mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]：ACN％：25％-55％，7min)纯化，得到化合物14B。MS(ESI，m/z)：458.1[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.64-7.42(m，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.18-6.97(m，4H)，6.92(br t，J＝9.3Hz，1H)，5.90(br s，1H)，5.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.57(br t，J＝9.0Hz，1H)，4.66-4.53(m，1H)，4.22(br d，J＝11.5Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.23(br s，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-121.39(br s，1F)，-136.95(br s，1F)，-143.18(brs，1F)。
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物15A的合成
将化合物14B(84mg，183.65μmol，1eq)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)，往其中加入碳酸钾(50.76mg，367.29μmol，2eq)、碘化钾(30.49mg，183.65μmol，1eq)和氯甲基甲基碳酸酯(45.74mg，367.29μmol，2eq)，反应液在70℃下搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相经水(50mL)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物15A。MS(ESI，m/z)：546.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44(br s，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，7.00-6.68(m，4H)，5.95(br d，J＝6.3Hz，1H)，5.85(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.78-5.58(m，2H)，5.46(br t，J＝8.5Hz，1H)，4.61(br t，J＝11.0Hz，1H)，4.19(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.09(s，3H)，2.13(br s，2H)。
实施例16
合成路线：
步骤1：化合物16a的合成
将镁屑(5.54g，227.73mmol，1eq)加入500毫升三口瓶中，体系用氮气置换三次，在氮气保护下加入碘(578.01mg，2.28mmol，0.01eq)，加热至碘均匀铺满镁屑，停止加热，加入四氢呋喃(231mL)和3，4-二氟-1-溴苯(5.49g，28.47mmol，0.125eq)，加热至75℃引发反应，反应温度降至70℃，往其中缓慢滴加3，4-二氟-1-溴苯(38.46g，199.26mmol，0.875eq)，滴加完毕，反应液在70℃下继续搅拌2小时，冷却至室温。将上述反应液取上层澄清液(0.89M，189.96mL，2.97eq)，在0℃下缓慢滴加入.4，5-二氟水杨醛(9g，56.93mmol，1eq)溶于四氢呋喃(150mL)的溶液中(历时2小时)，滴加完毕，反应液在25℃下搅拌2小时。然后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(3×500mL)萃取得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0-5∶1)分离提纯，得到化合物16a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.64(s，1H)，7.26-7.13(m，2H)，7.09(ddd，J＝2.1，4.1，6.3Hz，1H)，6.76-6.65(m，2H)，5.91(d，J＝1.8Hz，1H)，3.09(d，J＝3.3Hz，1H)。
步骤2：化合物1e的合成
将16b(3.01g，6.70mmol，1eq)、16a(3.65g，13.39mmol，2eq)、S-联萘酚磷酸酯(583.07mg，1.67mmol，0.25eq)和R-联萘酚磷酸酯(583.07mg，1.67mmol，0.25eq)溶于1，2-二氯乙烷(30mL)中，反应液在90℃下搅拌40小时。反应液直接浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)分离提纯，得到化合物16b。MS(ESI，m/z)：704.3[M+1]。
步骤3：化合物16c的合成
将16b(4.33g，6.15mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(1M，43.30mL，7.04eq)和1，2-二氯乙烷(43.3mL)，于70℃搅拌3.5小时。反应冷却至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝8，混合物用二氯甲烷/甲醇(10∶1，100mL×4)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-10∶1)分离提纯，得到化合物16c。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.68-7.59(m，1H)，7.42-7.33(m，5H)，7.32-7.24(m，3H)，7.10(dd，J＝9.2，11.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝6.9，11.8Hz，1H)，6.08(d，J＝7.6Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.32(d，J＝10.8Hz，1H)，5.14(d，J＝10.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝6.2，7.8Hz，1H)，3.66-3.53(m，1H)，3.44(td，J＝5.4，11.0Hz，1H)，2.99(s，3H)，1.37(dt，J＝5.7，13.4Hz，1H)，1.31-1.18(m，1H)。
步骤4：化合物16d的合成
将16c(974mg，1.67mmol，1eq)溶于二氯甲烷(18mL)，往其中加入三苯基膦(656.70mg，2.50mmol，1.5eq)，反应液在25℃下搅拌15分钟，加入四溴化碳(830.31mg，2.50mmol，1.5eq)，反应液在25℃氮气保护下1小时。反应液中加入甲醇(3mL)淬灭后直接浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物16d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.81(brs，1H)，7.41(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.24(br d，J＝2.0Hz，5H)，7.01(brd，J＝7.0Hz，1H)，6.91-6.77(m，2H)，6.16(brd，J＝7.0Hz，1H)，5.79(brs，1H)，5.29(s，1H)，5.08(d，J＝11.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，3.37-3.19(m，2H)，3.02(s，3H)，1.72-1.49(m，2H)。
步骤5：化合物16e的合成
将碳酸铯(484.45mg，1.49mmol，2.14eq)溶于乙腈(45mL)，体系加热至80℃，每隔5分钟加入1/25的16d(450mg，696.14μmol，1eq)溶于乙腈(45mL)的溶液(历时2小时)。添加完毕，反应液在80℃下搅拌80分钟。反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物16e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.61(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43-7.31(m，3H)，7.11(brs，1H)，7.00-6.85(m，2H)，6.79(dd，J＝8.5，10.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，2H)，6.06(brs，1H)，5.51-5.37(m，2H)，5.28-5.18(m，1H)，4.85(s，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.17(brd，J＝11.3Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)。
步骤6：化合物16fa和16fb的合成
化合物16e经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；流动相：A[CO2]；B(0.1％NH3H2O EtOH)％：40％-40％，min)分离得到化合物16fa(保留时间：3.464min)和16fb(保留时间：4.041min)。
16fa：MS(ESI，m/z)：566.2[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.61(d，J＝6.8Hz，2H)，7.40-7.29(m，3H)，7.24-6.85(m，3H)，6.79(dd，J＝8.5，10.0Hz，1H)，6.71(brd，J＝7.5Hz，1H)，6.59(br s，1H)，5.99(brs，1H)，5.51-5.38(m，2H)，5.21(brs，1H)，4.85(s，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，2.97(s，3H)，2.03-1.87(m，2H)。
16fb：MS(ESI，m/z)：566.2[M+1]；ee值：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(d，J＝6.8Hz，2H)，7.45-7.29(m，3H)，7.12(br s，1H)，6.99-6.85(m，2H)，6.79(dd，J＝8.5，10.3Hz，1H)，6.70(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.59(brs，1H)，5.93(br s，1H)，5.49-5.33(m，2H)，5.21(brs，1H)，4.84(s，1H)，4.55(br t，J＝11.7Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，2.94(s，3H)，2.03-1.80(m，2H)。
步骤7：化合物16A的合成
将16fa(100mg，176.83μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，往其中加入无水氯化镁(336.72mg，3.54mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物16A。MS(ESI，m/z)：476.2[M+1]；ee值：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-6.89(m，6H)，5.84(d，J＝7.5Hz，1H)，5.54(dd，J＝7.5，11.0Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.64(br t，J＝10.9Hz，1H)，4.24(brd，J＝11.3Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-136.77(br d，J＝20.8Hz，1F)，-139.45(br s，1F)，-143.10(br d，J＝20.8Hz，1F)。
步骤8：化合物16B的合成
将16fb(100mg，176.83μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，往其中加入无水氯化镁(336.72mg，3.54mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌14小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物16B。MS(ESI，m/z)：476.1[M+1]；ee值：100％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-6.91(m，6H)，5.84(d，J＝7.5Hz，1H)，5.54(dd，J＝7.7，10.9Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.24(brd，J＝11.5Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)；
19F NMR(377MHz，MeOD-d4)δ＝-136.77(br d，J＝20.8Hz，1F)，-139.45(br s，1F)，-143.11(br d，J＝20.8Hz，1F)。
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17b的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)，再缓慢加入18e(30mg，49.31μmol，1eq)和氰化锌(20mg，170.31μmol，10.81μL，3.45eq)以及四(三苯基膦)钯(11.40mg，9.86μmol，0.2eq)，在氮气保护下，反应液于115℃持续搅拌12小时。把反应液缓慢倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机相并依次用水(10mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，得有机相并减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100∶1-100∶10)。得到粗品再经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)分离得到化合物17b。
步骤2：化合物17A的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入二氯甲烷(2mL)，再缓慢加入17b(15mg，27.05μmol，1eq)和无水氯化镁(25.75mg，270.49μmol，10eq)，在氮气保护下，反应液于25℃持续搅拌1小时。减压浓缩得粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：20％-50％，7min)分离纯化得到17A。MS(ESI，m/z)：465.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.94(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.38(m，1H)，7.18(brdd，J＝7.6，10.6Hz，1H)，7.12-6.96(m，2H)，5.85(s，1H)，5.75(br d，J＝7.4Hz，1H)，5.59(br t，J＝8.8Hz，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.27(brd，J＝11.6Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.24(br d，J＝8.1Hz，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-135.94(br d，J＝22.6Hz，1F)，-142.49(br d，J＝19.8Hz，1F)。
实施例18
合成路线：
步骤1：化合物18a的合成
0℃下，往圆底烧瓶中加入四氢呋喃(60mL)，再缓慢加入1-溴2-碘苯(9.0g，31.81mmol，4.09mL，1eq)和异丙基氯化镁氯化锂(1.3M，26.92mL，1.1eq)，在氮气保护下，反应液于0℃持续搅拌0.5小时。然后加入4，5-二氟水杨醛(1.26g，7.95mmol，0.25eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，并在0℃下继续搅拌0.5小时。反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1-5∶1)分离提纯，得到化合物18a。
步骤2：化合物18b的合成
将1j(1.0g，2.22mmol，1eq)、18a(701.03mg，2.22mmol，1eq)、S-联萘酚磷酸酯(77.50mg，0.22mmol，0.1eq)和R-联萘酚磷酸酯(77.50mg，0.22mmol，0.1eq)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中，反应液在氮气保护下于75℃搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，再用水(30mL×2)和饱和食盐水(250mL×2)洗涤，浓缩后得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1-10∶1)分离提纯，得到化合物18b。MS(ESI，m/z)：746.3[M+1]。
步骤3：化合物18c的合成
将18b(900mg，1.21mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(1M，11mL)，于70℃搅拌2小时。反应冷却至20℃，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)各洗一次，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-94∶6)分离提纯，得到化合物18c。MS(ESI，m/z)：626.1[M+1]。
步骤4：化合物18d的合成
将18c(300mg，0.48mmol，1eq)悬浮于二氯甲烷(3mL)中，往其中加入三苯基膦(188mg，0.72mmol，1.5eq)，反应液在25℃下搅拌15分钟，加入四溴化碳(238mg，0.72mmol，1.5eq)，继续搅拌13小时。补加三苯基膦(100mg，0.38mmol，0.8eq)和四溴化碳(127mg，0.38mmol，0.8eq)，搅拌2个小时。反应液中加入甲醇(1mL)淬灭后直接浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99∶1-98∶2)纯化得到化合物18d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.55(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.63(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.55(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(brs，2H)，7.28(br s，4H)，7.26-7.07(m，1H)，6.95-6.76(m，2H)，6.34(brs，2H)，5.35(br d，J＝10.8Hz，1H)，5.15(br d，J＝11.3Hz，1H)，4.47(br t，J＝6.0Hz，1H)，3.33(brs，1H)，3.24(brs，1H)，3.06(s，3H)，1.63(br s，2H)。
步骤5：化合物18e的合成
25℃下，往乙腈(900mL)中加入18d(180mg，0.26mmol，1eq)和碳酸铯(1.70g，5.22mmol，20eq)，体系加热至80℃，搅拌2个小时。反应液冷却至室温，过滤后滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99∶1-97∶3)纯化得到化合物18e。MS(ESI，m/z)：608.1[M+1]。
步骤6：化合物18A的合成
将18e(15mg，25μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，往其中加入无水氯化镁(47mg，0.49mmol，20eq)，反应液在25℃下搅拌3小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：25％-55％，7min)纯化，得到化合物18A。MS(ESI，m/z)：517.8[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.80(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.11(s，1H)，5.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.54(t，J＝9.2Hz，1H)，4.68-4.53(m，1H)，4.23(brd，J＝11.3Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)；
19F NMR(377MHz，CD3OD)δ＝-135.56(br d，J＝24.3Hz，1F)，-141.81(b r d，J＝20.8Hz，1F)。
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物19a的合成
25℃下，往三口瓶中加入乙酸乙酯(25mL)，再缓慢加入1j(2.5g，5.56mmol，1eq)和T3P的乙酸乙酯溶液(14.16g，22.24mmol，13.23mL，浓度：50％，4eq)以及3b(3.56g，11.12mmol，2eq)，在氮气保护下，反应液于75℃下持续搅拌12小时。把反应液缓慢倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机相并依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，得有机相并减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到化合物19a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.75(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.23-6.92(m，10H)，6.91-6.81(m，5H)，6.74(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.52-5.35(m，1H)，5.31(s，1H)，5.15(d，J＝10.4Hz，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.52-4.29(m，2H)，3.84-3.82(m，3H)，3.80(d，J＝5.3Hz，3H)，3.47(dt，J＝3.3，7.0Hz，1H)，3.40-3.20(m，2H)，2.84(s，3H)，1.61-1.44(m，2H)。
步骤2：化合物19b的合成
19a(3g，3.99mmol，1eq)溶于预先混合好的盐酸(12M，1.30mL，3.92eq)的甲醇(30.0mL)溶液(～0.5M)，于60℃搅拌18个小时。反应冷却至20℃，加入碳酸氢钠固体调节pH至＞7。用棉花过滤，加入硅胶后浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到19b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60-7.50(m，2H)，6.93(br t，J＝7.2Hz，1H)，6.83-6.69(m，2H)，6.10-5.99(m，1H)，5.96-5.85(m，1H)，5.49(brd，J＝10.8Hz，1H)，5.38-5.35(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.61-4.54(m，1H)，3.79-3.52(m，2H)，2.98-2.92(m，3H)，1.51-1.29(m，2H)。
步骤3：化合物19c的合成
20℃，在干燥的三口瓶中加入19b(171mg，334.27μmol，1eq)和二氯甲烷(2mL)，开启搅拌，随后加入三苯基膦(131.51mg，501.40μmol，1.5eq)。反应在此温度下搅拌15min，然后加入四溴化碳(166.28mg，501.40μmol，1.5eq)，体系变得澄清。反应于20℃继续搅拌2小时。向反应液加入水10mL淬灭反应，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到19c。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.47-7.34(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，7.12-6.96(m，2H)，6.84-6.73(m，1H)，6.18(brd，J＝2.4Hz，1H)，6.00-5.88(m，1H)，5.53-5.22(m，2H)，4.74-4.55(m，1H)，3.46-3.20(m，2H)，3.02-2.86(m，3H)，1.88-1.51(m，2H)。
步骤4：化合物19d的合成
20℃下，在干燥的三口瓶中加入19c(215mg，374.26μmol，1eq)和乙腈(1045mL)，开启搅拌，随后加入碳酸铯(2.44g，7.49mmol，20eq)，氮气置换3次，将反应置于80℃搅拌3.3小时。反应液通过滤纸过滤，滤饼用乙腈(50mL)淋洗，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到化合物19d。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(d，J＝6.9Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.25-7.16(m，5H)，7.14-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H)，5.44-5.34(m，1H)，5.20-5.09(m，3H)，4.61-4.50(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，2.88(s，3H)，2.16-2.04(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)。
步骤5：化合物19ea和19eb的合成
化合物19d经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；流动相：[Neu-甲醇]甲醇％：50％-50％，20min))分离得到化合物19ea(保留时间：1.192min)和19eb(保留时间：1.411min)。
步骤6：化合物19A和19B的合成
20℃下，往圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1mL)，再缓慢加入19ea(40mg，81.05μmol，1eq)和无水氯化镁(154.33mg，1.62mmol，20eq)，在氮气保护下，反应液于20℃持续搅拌18小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm；流动相：[H2O(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：15％-45％，8min)分离纯化，得到化合物19A。MS(ESI，m/z)：404.1[M+1]；ee值：100％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35-7.29(m，2H)，7.23-6.97(m，7H)，6.84-6.73(m，1H)，6.34-6.02(m，1H)，5.70-5.56(m，1H)，4.81-4.59(m，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.10(s，3H)，2.29-1.93(m，3H)。
20℃下，往圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1mL)，再缓慢加入19eb(20mg，40.52μmol，1eq)和无水氯化镁(77.16mg，810.45μmol，20eq)，在氮气保护下，反应液于20℃持续搅拌18小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备反向液相色谱(分离柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm；流动相：[H2O(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：15％-45％，8min)分离纯化，得到化合物19B。MS(ESI，m/z)：404.1[M+1]；ee值：100％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36-7.29(m，2H)，7.24-6.93(m，9H)，6.74-6.65(m，1H)，6.15-5.88(m，1H)，5.16-5.05(m，1H)，4.89-4.73(m，1H)，4.29-4.17(m，1H)，3.11(s，3H)，2.27-2.04(m，2H)。
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物20a的合成
在干燥的三口瓶中加入3，4-二氟水杨醛(8g，50.60mmol，1eq)和乙腈(80mL)，加入碳酸钾(13.99g，101.20mmol，2eq)，随后加入烯丙基溴(9.18g，75.90mmol，29.97mL，1.5eq)，氮气置换3次，将反应置于50℃搅拌16小时。把反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的得到化合物20a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.24(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54(ddd，J＝2.1，6.1，8.7Hz，1H)，6.93-6.84(m，1H)，6.05-5.86(m，1H)，5.42-5.23(m，3H)，4.74(dd，J＝0.9，6.0Hz，2H)。
步骤2：化合物20b的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中加入原料20a(8.74g，44.10mmol，1eq)，加入溶剂四氢呋喃(100mL)，氮气抽换气三次，体系温度(内)控制在0-5℃，缓慢滴加苯基格氏试剂(3M，22.05mL，1.5eq)，加毕，混合物在20℃继续搅拌1小时。控制0-5℃将反应液缓慢倒入饱和氯化铵(100mL)，用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机相并依次用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100∶0-75∶15)分离，得到20b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.29-7.23(m，5H)，7.04(ddd，J＝2.2，6.1，8.6Hz，1H)，6.88-6.71(m，1H)，5.94(d，J＝5.1Hz，1H)，5.84-5.65(m，1H)，5.27-5.09(m，2H)，4.39(dd，J＝0.9，6.0Hz，2H)，2.51(d，J＝5.3Hz，1H)。
步骤3：化合物20c的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中加入20b(760mg，2.75mmol，1eq)，加入溶剂二氯甲烷(8mL)氮气抽换气三次，将该反应器置于冰浴中，控制体系温度(内)在0-5℃，缓慢滴加二氯亚砜(981.81mg，8.25mmol，598.66μL，3eq)，加毕，0℃搅拌45min，随后缓慢升温至20℃继续搅拌2小时。减压浓缩得到20c，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43-7.27(m，6H)，6.93-6.84(m，1H)，6.48(s，1H)，6.02-5.85(m，1H)，5.42-5.19(m，2H)，4.70-4.46(m，2H)。
步骤4：化合物20d的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中加入1j(1.02g，2.26mmol，1eq)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气抽换气三次。控制体系温度(内)在0-5℃，缓慢加入氢化钠(135.72mg，3.39mmol，60％含量，1.5eq)，反应在0℃搅拌30min。随后控制体系温度(内)在0-5℃，缓慢向体系滴加20c(1g，3.39mmol，1.5eq)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶液。加毕，混合物在20℃继续搅拌2小时。将反应液缓慢加入冰水(50mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到20d。
步骤5：化合物20e的合成
20℃，在干燥的三口瓶中加入20d(814mg，1.15mmol，1eq)和甲醇(27mL)，开启搅拌，随后加入四(三苯基膦)钯(132.90mg，115.01μmol，0.1eq)，氮气置换3次，反应在此温度下搅拌10min，然后加入碳酸钾(476.86mg，3.45mmol，3eq)，反应于20℃继续搅拌2小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(25mL×2)洗涤，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)依次洗涤，分液有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-97∶3)分离，得到20e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.59-7.34(m，5H)，7.23-7.03(m，7H)，6.98-6.84(m，3H)，6.76-6.64(m，1H)，5.81-5.74(m，1H)，5.53-5.25(m，3H)，4.69-4.55(m，1H)，4.52-4.30(m，2H)，3.88-3.78(m，3H)，3.53-3.41(m，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.95-2.84(m，3H)，1.66-1.48(m，1H)，1.46-1.35(m，1H)。
步骤6：化合物20f的合成
20e(345mg，516.70μmol，1eq)溶于预先混合好的盐酸(12M，168.86μL，3.92eq)的甲醇(3.45mL)溶液(～0.5M)，于60℃搅拌18个小时。反应冷却至20℃，加入碳酸氢钠固体调节pH至＞7。用棉花过滤，加入硅胶后浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到20f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62-7.37(m，11H)，7.06-6.96(m，2H)，6.70-6.57(m，1H)，5.86-5.80(m，1H)，5.48-5.26(m，3H)，4.75-4.68(m，1H)，3.73-3.61(m，1H)，3.59-3.47(m，1H)，3.00-2.97(m，3H)，1.57-1.53(m，2H)。
步骤7：化合物20g的合成
20℃，在干燥的三口瓶中加入20f(107.00mg，195.42μmol，1eq)和二氯甲烷(2mL)，开启搅拌，随后加入三苯基膦(76.88mg，293.12μmol，1.5eq)。反应在此温度下搅拌15min，然后加入四溴化碳(97.21mg，293.12μmol，1.5eq)，体系变得澄清。反应于20℃继续搅拌2小时。向反应液加入水(10mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到20g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52(brd，J＝7.9Hz，4H)，7.47-7.36(m，3H)，7.34-7.29(m，3H)，7.00(brd，J＝8.6Hz，1H)，6.92-6.79(m，1H)，6.66-6.57(m，1H)，5.77(s，1H)，5.45-5.37(m，2H)，4.59(dd，J＝5.8，7.8Hz，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.31-3.23(m，1H)，2.94(s，3H)，1.81-1.66(m，2H)。
步骤8：化合物20h的合成
20℃下，在干燥的三口瓶中加入20g(50mg，81.91μmol，1eq)和乙腈(250mL)，开启搅拌，随后加入碳酸铯(533.74mg，1.64mmol，20eq)，氮气置换3次，将反应置于80℃搅拌12小时。反应液通过滤纸过滤，滤饼用乙腈(50mL)淋洗，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0-95∶5)分离，得到化合物20h。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(d，J＝6.6Hz，2H)，7.40-7.29(m，4H)，7.21-7.11(m，3H)，6.95-6.79(m，2H)，6.74-6.66(m，1H)，6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，5.76(d，J＝7.7Hz，1H)，5.41(d，J＝2.2Hz，2H)，5.00(s，1H)，4.55(br t，J＝11.6Hz，1H)，4.40-4.25(m，1H)，2.98(s，3H)，2.16-1.97(m，2H)。
步骤9：化合物20A的合成
25℃下，往圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1mL)，再缓慢加入20h(17.00mg，28.89μmol，纯度90％，1eq)和无水氯化镁(55.02mg，577.87μmol，20eq)，在氮气保护下，反应液于25℃持续搅拌18小时。减压浓缩反应液，甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件：柱型：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相：[H2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％：30％-60％，10min)，分离纯化，得到化合物20A。MS(ESI，m/z)：444.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.67-6.98(m，8H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，5.55-5.48(m，2H)，4.63(br t，J＝11.6Hz，1H)，4.33-4.20(m，1H)，2.97(s，3H)，2.25(brdd，J＝6.9，16.1Hz，1H)，2.11-1.94(m，1H)。
生物测试
试验例1：流感病毒细胞病变(CPE)实验
通过测定化合物的半数有效浓度(EC50)值来评价化合物对流感病毒(Influenzavirus，IFV)的抗病毒活性。细胞病变实验被广泛用于测定化合物对病毒感染细胞的保护作用来反映化合物的抗病毒活性。流感病毒CPE实验：
将MDCK细胞以2,000细胞每孔的密度种入黑色384孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。化合物由Echo555非接触式纳升级声波移液系统进行稀释并加入到细胞孔内(4倍倍比稀释，8个测试浓度点)。相应流感病毒株随后以每孔1-290％组织培养感染剂量(TCID90)加入细胞培养孔中，培养基中DMSO终浓度为0.5％。设置病毒对照孔(加入DMSO和病毒，不加化合物)，细胞对照孔(加入DMSO，不加化合物和病毒)和培养基对照孔(只有培养基，不含细胞)。化合物的细胞毒性测定和抗病毒活性测定平行进行，除了不加病毒，其它的实验条件和抗病毒活性实验一致。细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用于化合物抗病毒活性和细胞毒性计算。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性由化合物分别对病毒引起的细胞病毒效应的抑制率(％)表示。计算公式如下：
使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率和细胞毒性进行非线性拟合分析，得到化合物的EC50值。本发明化合物对流感病毒的抑制活性见表1、表2和表3。
表1本发明化合物对甲流病毒A/PR/8/34(H1N1)的抑制活性
| 化合物编号 | EC50(nM) |
| 1A | 22 |
| 2A | 13 |
| 3A | 37 |
| 4A | 74 |
| 7B | 6 |
| 9A | 34 |
| 10B | 14 |
| 14B | 11 |
| 16B | 25 |
| 18A | 11 |
| 19B | 11 |
| 20A | 50 |
表2本发明化合物对其它流感病毒的抑制活性
表3本发明化合物对流感病毒I38T耐药株的抑制活性
结论：本发明化合物在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应。
试验例2：药代动力学(PK)实验
实验目的：通过在不同动物种属中测量药代动力学性质来评价化合物的成药性。
实验材料：Sprague-Dawley品系大鼠、比格犬、食蟹猴。
实验过程：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液(静脉注射)或者均一混悬液(口服给药)，给予动物单次给药。静注及口服溶媒为一定比例的二甲亚砜和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯水溶液。收集24小时内的全血样品，3200g离心10分钟，分离上清得血浆样品，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积等。
表4本发明化合物在各种属体内测定的药代动力学参数
*口服给药实验中检测的是7B的浓度
结论：本发明化合物的药代动力学性质符合成药的要求。
试验例3：小鼠药效实验实验目的：通过在小鼠甲流治疗模型中观测受试动物的体重变化百分比和存活率来评价化合物对流感病毒(Influenza virus，IFV)的体内抗病毒活性。小鼠治疗模型被广泛用于测定化合物对病毒感染动物的保护作用来反映化合物的抗病毒活性。
实验过程：
小鼠(BALB/c品系)在第0天经滴鼻方式进行病毒(甲流病毒株A/PR/8/34)接种，接种剂量为1000p.f.u./小鼠。从第2天至第8天用溶媒(5％DMSO+10％聚乙二醇-15羟基硬酯酸酯+85％水)或者30mpk的8B连续处理7天，每日2次，给药方式为灌胃，共给药14次，首次给药时间为病毒接种后48小时。从第0天至第14天持续观察动物，记录体重，健康及存活状况。
实验结果见表5：
表5本发明化合物在甲流治疗模型中对小鼠的保护作用(体重)
N/A：此处不适用
结论：本发明化合物在动物治疗模型药效实验中展示出保护效应。
Claims (13)
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自H、C1-3烷基、C3-4环烷基和氧杂环丁烷；
各R2分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
m选自0、1和2；
R3选自苯基，所述苯基任选被1个、2个或3个Rb取代；
Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
R4选自H和-C(Rc)2-O-C(＝O)-O-Rd；
Rc各自独立地选自氢和C1-3烷基；
Rd选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R各自独立地选自卤素、C1-3烷基氨基、羟基和C1-3烷氧基；
E1选自-(CH2)nO-；
n为2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、甲基、异丙基、环丙基、环丁基和
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基，所述甲基和甲氧基任选被1、2或3个卤素取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自F、Cl和甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rc选自H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rd选自H、甲基、乙基和异丙基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、-CH2-O-C(＝O)-OH、-CH2-O-C(＝O)-OCH3、-CH2-O-C(＝O)-OCH2CH3和-CH2-O-C(＝O)-OCH(CH3)2。
9.根据权利要求1～8任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自式(V-2)和(VI-1)，
其中，R1、R2、R4、Rb、m和n如权利要求1～8任意一项所定义。
10.下式化合物或其药学上可接受的盐：
11.下式化合物或其药学上可接受的盐：
12.下式化合物或其药学上可接受的盐：
13.根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒的药物上的应用。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020104357051 | 2020-05-21 | ||
| CN202010435705 | 2020-05-21 | ||
| CN202010699302 | 2020-07-20 | ||
| CN2020106993028 | 2020-07-20 | ||
| CN202010941000 | 2020-09-09 | ||
| CN2020109410007 | 2020-09-09 | ||
| CN202011257770 | 2020-11-11 | ||
| CN2020112577706 | 2020-11-11 | ||
| CN202110059299 | 2021-01-14 | ||
| CN2021100592998 | 2021-01-14 | ||
| PCT/CN2021/094384 WO2021233302A1 (zh) | 2020-05-21 | 2021-05-18 | 稠环衍生物及其在药学上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115667270A CN115667270A (zh) | 2023-01-31 |
| CN115667270B true CN115667270B (zh) | 2024-06-04 |
Family
ID=78708089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180036796.4A Active CN115667270B (zh) | 2020-05-21 | 2021-05-18 | 稠环衍生物及其在药学上的应用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230212187A1 (zh) |
| EP (1) | EP4155312A4 (zh) |
| JP (1) | JP7407976B2 (zh) |
| CN (1) | CN115667270B (zh) |
| WO (1) | WO2021233302A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118206567B (zh) * | 2024-05-21 | 2024-09-03 | 天津辰欣药物研究有限公司 | 一种稠环化合物的制备方法 |
| CN118420658B (zh) * | 2024-07-05 | 2024-09-20 | 天津辰欣药物研究有限公司 | 一种手性三嗪类化合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016175224A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ |
| WO2019230857A1 (ja) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドン誘導体 |
| WO2019230858A1 (ja) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE039859T2 (hu) * | 2010-09-24 | 2019-02-28 | Shionogi & Co | Helyettesített policiklusos karbamoil-piridon-származék prodrug |
| WO2020075080A1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Janssen Biopharma, Inc. | Macrocyclic flu endonuclease inhibitors |
-
2021
- 2021-05-18 JP JP2022571342A patent/JP7407976B2/ja active Active
- 2021-05-18 US US17/926,285 patent/US20230212187A1/en active Pending
- 2021-05-18 CN CN202180036796.4A patent/CN115667270B/zh active Active
- 2021-05-18 EP EP21809650.1A patent/EP4155312A4/en active Pending
- 2021-05-18 WO PCT/CN2021/094384 patent/WO2021233302A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016175224A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ |
| WO2019230857A1 (ja) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドン誘導体 |
| WO2019230858A1 (ja) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7407976B2 (ja) | 2024-01-04 |
| EP4155312A4 (en) | 2024-06-19 |
| CN115667270A (zh) | 2023-01-31 |
| JP2023529295A (ja) | 2023-07-10 |
| EP4155312A1 (en) | 2023-03-29 |
| WO2021233302A1 (zh) | 2021-11-25 |
| US20230212187A1 (en) | 2023-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11548880B2 (en) | Modulators of hemoglobin | |
| CN115667270B (zh) | 稠环衍生物及其在药学上的应用 | |
| US11905276B2 (en) | Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator | |
| EP4209494B1 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
| CN108473477A (zh) | 用于在流感病毒感染中使用的芳基取代的嘧啶 | |
| JP2024502198A (ja) | ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用 | |
| CA3052353A1 (en) | Piperazine derivatives for influenza virus inhibition | |
| CN113321694A (zh) | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114787142A (zh) | 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN114591315A (zh) | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 | |
| CN114096245B (zh) | 作为ccr2/ccr5拮抗剂的杂环烷基类化合物 | |
| CN111635373B (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
| WO2023088370A1 (zh) | 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法 | |
| WO2022266426A1 (en) | 6-(heterocycloalkyl-oxy)-quinazoline derivatives and uses thereof | |
| CN111909174B (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| US20230192611A1 (en) | Modulators of hemoglobin | |
| WO2024213129A1 (zh) | 一种酰乙酯多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| US20240239761A1 (en) | Bicyclic phenol compounds and use thereof | |
| WO2022237875A1 (zh) | 含有亚磺酰亚胺基的atr抑制剂化合物 | |
| CN117510514A (zh) | 一类石蒜碱衍生物、其药物组合物及其在制备抗病毒药物中的用途 | |
| WO2022247796A1 (zh) | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 | |
| BR122020009898B1 (pt) | Processos para fabricar compostos | |
| BR112016011048B1 (pt) | Processo para preparar um composto e composto | |
| BR122023011034B1 (pt) | Processo para fabricar compostos pirimidinilciclopentano |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |