CN115666585A - 人乳低聚糖在营养组合物中用于增强骨发育和/或骨强度的用途 - Google Patents

人乳低聚糖在营养组合物中用于增强骨发育和/或骨强度的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含唾液酸化人乳低聚糖和岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)的组合物用于增强骨发育和/或骨强度的用途，优选地用于婴儿或幼儿的营养组合物。

Description

人乳低聚糖在营养组合物中用于增强骨发育和/或骨强度的 用途
技术领域
本发明涉及包含唾液酸化人乳低聚糖和岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)的组合物用于增强个体、优选地婴儿和幼儿的骨发育和/或骨强度的用途。
本发明还涉及包含唾液酸化人乳低聚糖和岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)的组合物在婴儿营养组合物中用于增强骨发育和/或骨强度的的用途。
背景技术
在婴儿期期间的骨生长是在人类生命期间关于骨强度的关键参数。
骨化或骨生成是由成骨细胞形成骨的过程。然而骨化不同于钙化过程：钙化在骨骼的骨化期间发生，其也可以在其它组织中发生。
在胚胎中受精后约六周开始骨化(新骨的形成)。在此时间之前，胚胎骨架完全由纤维膜和透明软骨组成。骨生长继续直至大约25岁。骨可以在整个生命期间沿厚度生长，但在25岁之后，骨化主要在骨重塑和修复中起作用。
骨是经历重塑的动态组织，即，由以下组成的终身的过程：再吸收(旧骨的分解)和骨化，并且是使骨架成形并修复骨折的关键。
骨由皮质骨(或致密骨)和小梁骨(或松质骨)组成。皮质骨占人体的骨质量的大约80％，并且由于其较低孔隙率而具有比小梁骨低的表面积。
小梁骨位于长骨的末端，并占骨架的总质量的大约20％。
骨强度是参与骨生长的若干参数的作用联合的结果。在这方面，不仅因素诸如年龄、性别、身体中的位置、矿物质含量、疾病等对骨强度具有影响，而且小梁骨架构(骨小梁的形式和取向)和皮质骨微架构(特别是关于孔隙率的再分布)在骨健康和强度中起重要作用。
在WO2013/057063中公开了用于促进健康骨生长和/或预防和/或治疗骨疾病的组合物，所述组合物包含至少一种益生菌混合物和低聚糖混合物，所述低聚糖混合物含有至少一种N-乙酰化低聚糖、至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种中性低聚糖。
WO2018/135719涉及一种含有唾液酸乳糖的组合物，其用于通过抑制软骨破坏或促进软骨形成来预防或治疗骨关节炎。
C.A.Cowardin等人(PNAS,2019,116)的文章报告了肠道微生物群、人乳低聚糖(HMO)和破骨细胞和成骨细胞生物学之间的相互作用的研究，以便识别影响产后的母乳组分。此文章表明HMO 2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)未能引发骨生物学的变化。
M.R.Charbonneau等人(Cell,2016,164,859-871)的文章综述了唾液酸化乳低聚糖用于促进营养不足的婴儿中的微生物群依赖性生长的作用。
母乳喂养被视为营养的理想源，并且是喂养最多至少6个月龄的婴儿的首选。因此，人乳(HM)长期以来被视为婴儿配方食品(IF)的设计模型。在过去几十年期间，即使IF的营养物质组合物已经取得诸多改善，但在组合物以及由HM带来的功能性有益效果方面仍然存在着巨大差异。
因此，关于骨代谢，例如，与母乳喂养的婴儿相比，可以在配方产品喂养的婴儿中观察到较低的骨矿物质密度。
因此，需要向婴儿配方食品提供存在于母乳中的特定营养物质，以便促进配方产品喂养的婴儿的骨生长，或者在通过母乳喂养未获得足够量的这些营养物质的婴儿中获得这些有益效果。
特别地，需要提供一种组合物，其可以用作婴儿配方食品以用于促进骨健康和/或骨密度和/或骨架构。
发明内容
现已发现包含低聚糖混合物的组合物，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖，所述组合物用于增强个体的骨发育和/或骨强度。
特别地，令人惊讶地发现，包含低聚糖混合物的组合物可以用于增加骨矿物质密度(BMD)和/或骨矿物质含量(BMC)，和/或用于减小小梁和/或皮质骨孔隙率，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖。
有利地，发现可以从实验研究中推测出，对骨发育和/或骨强度的有益效果可以作为长期的效果实现，即，例如关于骨矿物质密度(BMD)和/或骨矿物质含量(BMC)，所述有益效果也保持于晚年，即使停止施用包含低聚糖混合物的组合物，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖。
唾液酸化低聚糖和岩藻糖基化低聚糖是存在于人母乳(人乳低聚糖)中的化合物。因此，如果将包含低聚糖混合物的组合物施用于婴儿或儿童，并且特别是喂养婴儿配方食品或成长乳的婴儿或儿童，则可能特别有益，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖。虽然向所有婴儿推荐母乳喂养，但在某些情况下，由于医学原因，母乳喂养不足或不可能。在这些情况下，婴儿配方食品或成长乳成为生命线，因为它们可用作母乳的替代物。
因此，在一个实施方案中，个体是人婴儿或幼儿，并且在更具体的实施方案中，个体仍然是婴儿配方食品或成长乳喂养的人婴儿或儿童。
至少一种唾液酸化低聚糖优选地选自由以下组成的组：3'-唾液酸乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸乳糖(6'-SL)、唾液酸乳糖-N-四糖b(LSTb)、唾液酸乳糖-N-四糖c(LSTc)、二唾液酸乳糖-N-四糖以及它们的组合。
至少一种岩藻糖基化低聚糖优选地选自由以下组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)、3-岩藻糖基乳糖(3FL)、2',3-二岩藻糖基乳糖(LFDT)、乳糖-N-岩藻戊糖-I(LNFP-I)、乳糖-N-岩藻戊糖-II(LNFP-II)、乳糖-N-岩藻戊糖-III(LNFP-III)、乳糖-N-岩藻戊糖-V(LNFP-V)、乳糖-新岩藻戊糖V(LNnFP-V)、乳糖-N-二岩藻糖基己糖-I(LNDFH-1)、乳糖-N-新二岩藻糖基己糖(LNnDFH)、单岩藻糖基乳糖-N-己糖-III(MFNLH-III)、二岩藻糖基乳糖-N-己糖-a(DFLNHa)以及它们的组合。
根据本发明的一个实施方案，所述组合物进一步包含至少一种N-乙酰化低聚糖。
具体地，至少一种N-乙酰化低聚糖选自由以下组成的组：N-乙酰基-葡萄糖胺、N-乙酰基-半乳糖胺以及它们的组合，或者所述至少一种N-乙酰化低聚糖选自乳-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的组合。
本发明还涉及一种如上所述用于增强骨发育和/或骨强度的组合物，其中低聚糖混合物包含：
-相对于所述低聚糖混合物的总重量，10重量％至35重量％，优选10重量％至30重量％，更优选10重量％至25重量％的至少一种唾液酸化低聚糖；
-相对于所述低聚糖混合物的总重量，30重量％至80重量％，优选40重量％至80重量％，更优选50重量％至70重量％的至少一种岩藻糖基化低聚糖，以及任选地，
-相对于所述低聚糖混合物的总重量，10重量％至35重量％，优选15重量％至30重量％，更优选15重量％至20重量％的至少一种N-乙酰化低聚糖。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了如上文所述的用于增加骨矿物质密度(BMD)和/或骨矿物质含量(BMC)和/或骨体积和组织体积分数(BV/TV)和/或骨极限力(FMax)和/或弹性能量的组合物。
还提供了如上文所描述用于减小皮质骨孔隙率的组合物。
本发明的组合物优选地是营养组合物，更优选地是合成营养组合物。在这种情况下，它可以呈婴儿配方食品的形式。
在这种情况下，所述婴儿配方食品可以是早产婴儿配方食品、人乳强化剂、1段婴儿配方食品(starter infant formula)、较大婴儿配方食品(follow-on formula)、幼儿食品配方产品、婴儿谷物配方产品、成长乳、用于临床营养的医疗食物产品、或补充剂，通常在住院期间和/或出院之后使用。补充剂可用于早产婴儿或儿童或成人。所述组合物优选地是用于早产婴儿喂食的产品，诸如早产婴儿配方食品、人乳强化剂、或补充剂。根据本发明的组合物还可以是用于儿童或成人的产品，诸如酸奶或医疗食品，以及宠物食品，尤其是年轻宠物，并且具体地与本说明书中所示数据所展示的有益效果相同的有益效果。
根据本发明的组合物还可在离乳期之前和/或离乳期期间和/或离乳期之后使用。
本发明进一步提供了作为合成营养剂的包含低聚糖混合物的组合物用于增强人类个体或宠物中的骨发育和/或骨强度的用途，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖。
附图说明
图1示出了骨矿物质密度的感兴趣区域。
图2示出了用于测量小梁(A)和皮质(B)骨微架构的感兴趣区域。
图3示出了人工用根据本发明的组合物饲养的小型小猪中骨矿物质密度相对于乳糖喂食组和天然饲养参考组的改善。
图4示出了人工用根据本发明的组合物饲养的小型小猪中小梁骨体积相对于天然饲养参考组的改善。
图5示出了相对于乳糖喂食组和天然饲养参考组，在人工用根据本发明的组合物饲养的小型小猪中预防皮质骨孔隙率增加。
图6示出了相对于乳糖喂食组和天然饲养参考组，在人工用根据本发明的组合物饲养的小型小猪中骨极限力(FMax)和弹性能量的增加。
具体实施方式
在本发明的第一方面，提供了包含低聚糖混合物的组合物，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖，所述组合物用于增强个体的骨发育和/或骨强度。
在本发明的上下文中，术语“增强骨发育和/或骨强度”具体地意指以下生理过程中的一者或多者：骨质量获得、峰值骨质量优化、促进骨形成、促进骨合成代谢、增加骨矿物质密度和微架构、调节骨生物力学特性、调节骨形成和/或骨吸收的比率、在骨折愈合期间辅助骨再生、调控骨重吸收过程。
唾液酸化低聚糖的非限制性示例包括：3'-唾液酸乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸乳糖(6'-SL)。3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)是人乳低聚糖。
如本文所用，术语“3'-唾液酸乳糖”(3'-SL、3-SL、3'SL或3SL)是指(6R)-5-乙酰氨基-3,5-二脱氧-6-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-β-L-苏式-己-2-吡喃酮糖基-(2->3)-β-D-吡喃半乳糖基-(1->4)-D-吡喃葡萄糖(IUPAC)。
如本文所用，术语“6'-唾液酸乳糖”(6'-SL、6-SL、6'SL或6SL)是指(6R)-5-乙酰胺基-3,5-二脱氧-6-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-β-L-苏式-己-2-吡喃酮糖基-(2->6)-β-D-吡喃半乳糖基-(1->4)-D-吡喃葡萄糖(IUPAC)。
在本发明的一个实施方案中，至少一种唾液酸化低聚糖选自由以下组成的组：3'-唾液酸乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸乳糖(6'-SL)以及前述的组合。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和/或6'-唾液酸乳糖(6'-SL)。另选地，也可使用特定唾液酸基转移酶或唾液酸酶、神经氨酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术，来制备唾液酸化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成唾液酸基低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可通过由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生唾液酸基乳糖。唾液酸乳糖也可从例如Kyowa Hakko Kogyo,Japan或GeneChem,Republic of Korea商购获得。
岩藻糖基化低聚糖的非限制性示例包括：2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)、3-岩藻糖基乳糖(3FL)、2',3-二岩藻糖基乳糖(LFDT)、二岩藻糖基乳糖(diFL)、乳糖-N-岩藻戊糖(诸如，乳糖-N-岩藻戊糖I(LNFP-I)、乳糖-N-岩藻戊糖II(LNFP-II)、乳糖-N-岩藻戊糖III(LNFP-III)、或乳糖-N-岩藻戊糖V(LNFP-V))、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、乳糖-新岩藻戊糖V(LNnFP-V)、乳糖-N-二岩藻糖基己糖-I(LNDFH-1)、乳糖-N-新二岩藻糖基己糖-I(LNnDFH)、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖(诸如，岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、岩藻糖基乳糖-N-新己糖II)、单岩藻糖基乳糖-N-己糖III(MFNLH-III)、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、二岩藻糖基乳糖-N-己糖-a(DFLNHa)、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖、三岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖I以及它们的组合。
在一个优选的实施方案中，至少一种岩藻糖基化低聚糖选自由以下组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)、2',3-二岩藻糖基乳糖(LFDT)以及它们的组合。
根据本发明的一个实施方案，所述组合物进一步包含至少一种N-乙酰化低聚糖。
具体地，至少一种N-乙酰化低聚糖选自由以下组成的组：N-乙酰基-葡萄糖胺、N-乙酰基-半乳糖胺以及它们的组合。
N-乙酰化低聚糖的非限制性示例包括：LNT(乳糖-N-四糖)、对-乳糖-N-新己糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)以及它们的任何组合。其它示例为乳糖-N-己糖、乳糖-N-新己糖、对-乳糖-N-己糖、对-乳糖-N-新己糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-十糖。
具体地，至少一种N-乙酰化低聚糖选自由以下组成的组：乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的组合。
对于婴儿配方食品或成长乳，技术人员可将HMO(例如2'FL、diFL、LNT、LNnT、3SL和/或6SL)的量基于特别是由营养丰富的母亲对于相同年龄的婴儿或儿童产生的人母乳中发现的量。在人母乳中，此类量可落入以下范围内：diFL：100mg/L-500mg/L，LNT：50mg/L-300mg/L，LNnT：200mg/L-2000mg/L，2'FL：500mg/L-3000mg/L，3'SL：100mg/L-400mg/L，6'SL：50mg/L-750mg/L。然而，与人类母乳相比，它们可能会超出，这取决于例如来自婴儿配方食品的所述HMO的生物利用率。
作为指导，对于婴儿配方食品或成长乳，岩藻糖基化低聚糖(例如，2'FL和/或diFL)可以以0.1g/L至4g/L组合物的总量，例如，0.1g/L至3.5g/L组合物(例如0.15g/L至3g/L、0.2g/L至2.5g/L、0.3g/L至2g/L、0.4g/L至2g/L、0.5g/L至2g/L组合物)的总量存在于根据本发明的营养组合物中(浓度可以指组合物例如用水重构后的浓度)。
在一个具体实施方案中，该组合物包含每L营养组合物200mg至1800mg的总岩藻糖基化低聚糖。
作为指导，对于婴儿配方食品或成长乳，唾液酸化低聚糖(例如，唾液酸乳糖(3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和/或6'-唾液酸乳糖(6'-SL)))可以以50mg/L至750mg/L、例如50mg/L至500mg/L、例如100mg/L至300mg/L、100mg/L至400mg/L营养组合物的浓度存在于根据本发明的营养组合物中。在一个具体实施方案中，该组合物包含每L营养组合物120mg至400mg的总唾液酸化低聚糖。
如果包含HMO的组合物包含3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)，则以下情况可能特别有利：所述3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)以介于10:1和1:10之间(诸如介于10:1和2:1之间、介于8:1和3:1之间、介于6:1和3:1之间、介于5:1和3:1之间、介于5:1和4:1之间、或介于1:2至1.5:1之间)的重量比包含在所述营养组合物中。
作为指导，对于婴儿配方食品或成长乳，N-乙酰化低聚糖(例如，LNT和/或LNnT)可以以0.05g/L至0.5g/L组合物的总量，例如0.3g/L组合物、例如0.35g/L组合物的总量存在于根据本发明的营养组合物中。
在一个优选的实施方案中，组合物包含相对于粉末形式的婴儿配方食品的总重量：
-0.01重量％至2重量％，优选0.05重量％至1.5重量％，最优选0.07重量％至1重量％的至少一种唾液酸化低聚糖；
-0.05重量％至3重量％，优选0.1重量％至2重量％，最优选0.2重量％至1.5重量％的至少一种岩藻糖基化低聚糖，以及任选地，
-0.01重量％至1重量％，优选0.03重量％至0.6重量％，最优选0.05重量％至0.5重量％的至少一种N-乙酰化低聚糖。
如本文所用，术语“婴儿配方食品”是指旨在用于生命的前几个月期间的婴儿的特定营养用途，而且本身可满足这类人的营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“1段婴儿配方食品(starter infant formula)”，也涵盖“2段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。
一般来讲，“1段婴儿配方食品”旨在用作出生婴儿的母乳替代品。
“2段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
如本文所用，术语“早产婴儿配方食品”是指旨在用于早产婴儿的婴儿配方食品。
如本文所用，术语“乳强化剂”是指适于与母乳(对于人乳强化剂而言，其为人乳)或婴儿配方食品混合的液体或固体营养组合物。它用于增加喂给具有低出生体重的早产婴儿或婴儿的母乳中的卡路里、蛋白质、矿物质和维生素。术语“母乳”应理解为母亲的乳汁或母亲的初乳，或者供乳者的乳汁或供乳者的初乳。
如本文所用，术语“婴孩食物配方食品”是指旨在供婴儿或儿童(诸如幼儿)在生命的头几年期间用于特定营养用途的食料。
如本文所用，术语“成长乳”(或GUM)是指一年后提供的乳配方食品产品。它通常为适合幼儿的特定营养需要的乳制品饮料。
如本文所用，术语“婴儿谷物组合物”是指旨在供婴儿或儿童(诸如幼儿)在生命的头几年期间用于特定营养用途的食料。
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。该强化剂可为母乳强化剂或配方食品强化剂，例如婴儿配方食品强化剂。因此，当婴儿或幼儿早产时，该强化剂是特别有利的实施方案。
当该组合物是补充剂时，其可以单位剂型提供。
本发明的营养组合物，尤其是婴儿配方食品，通常包含蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。然而，在一些实施方案中，特别是如果本发明的营养组合物是补充剂或强化剂，则可以仅存在脂质(或脂质源)。
根据本发明的营养组合物可含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当该组合物用于早产婴儿/幼儿时，蛋白质的量可为2.4g/100kcal至4g/100kcal或高于3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如为1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者量低于1.8g/100kcal。
可使用基于例如乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于植物(例如，基于大豆)的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％>或70％>)。该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。
该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可为2至20、8至40、或20至60、或20至80，或大于10、20、40、60、80或90。例如，含有水解程度小于约15％的水解产物的营养组合物可从雀巢公司(NestleCompany)以商标
Figure BDA0003943304770000101
商购获得。
至少70％、80％、85％、90％、95％或97％的蛋白质可被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是基于植物的蛋白质。
根据本发明的营养组合物可包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、甘蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是婴儿配方食品的优选的碳水化合物源之一是乳糖。
根据本发明的营养组合物可包含脂质和必需脂肪酸。
脂质的非限制性示例包括棕榈油精、高油酸葵花油、高油酸红花油、芥花油、鱼油、椰子油、牛乳脂肪以及它们的组合。
如果组合物以25至30g/100g组合物干重的量包含脂肪，则可能是特别有益的。
必需脂肪酸的非限制性示例包括：亚油酸(LA)、α-亚麻酸(ALA)。本发明的组合物还可含有神经节苷脂，单唾液酸神经节苷脂-3(GM3)和双唾液酸神经节苷脂3(GD3)以及它们的组合。
本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
营养组合物的制备：
可通过任何已知或其他合适的方式制备根据本发明的营养组合物。例如，婴儿配方食品可通过将蛋白质源与碳水化合物源和脂质源以合适的比例共混在一起而完善。如果使用乳化剂，则可包括在此阶段。在此阶段可添加维生素和矿物质，但也可随后添加，以免热降解。然后可添加并混入水(优选经过反渗透的水或去离子水)，形成液体混合物。混合温度优选为室温，但也可更高。随后可对液体混合物进行热处理，以降低细菌载量。接着可将混合物均质化。
如果需要生产粉末状组合物，将均质化的混合物在合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)中干燥，并将其转化成粉末。
用于制备婴儿和幼儿配方食品的方法基于这样的概念：产品必须是营养充足的，并且就微生物学而言可安全食用。因此，消除或限制微生物生长的步骤对于生产方法至关重要。每种特定配方食品的加工技术属制造商所有，但一般来讲，就粉末产品而言，其涉及通过脱水来保藏水包油(o/w)乳液，或就即食或浓缩液体产品而言，其涉及灭菌。粉状婴儿配方食品可通过各种方法生产，诸如对脱水成分进行干混以构成均匀配方食品，或者对常量成分(诸如脂肪、蛋白质和碳水化合物成分)的混合物进行水合和湿混，并且然后将所得混合物蒸发并喷雾干燥。可使用上述两种方法的组合，其中首先通过对所有或一些常量成分进行湿混和喷雾干燥来制备基础粉末，并且然后对其余成分(包括碳水化合物、矿物质和维生素及其他微量营养物质)进行干混，从而得到最终配方食品。液体配方食品以即食形式或作为浓缩液体提供，后者需要用水稀释，通常1:1。用于这些产品的制造方法类似于用于制造再制乳的那些方法。
如果需要生产液体婴儿配方食品，将均质化的混合物装入合适的容器中，优选在无菌条件下进行。然而，还可在容器中蒸煮该液体组合物，用于进行这种填充和蒸煮的合适装置可商购获得。
本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，尤其是对骨健康或骨发育具有有益效果，诸如乳铁蛋白、骨桥蛋白、TGFbeta、slgA、谷氨酰胺、核苷酸、核苷等。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
如本说明书中所用，词语“包括”、“包含”和类似词语不应理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语用来指“包括但不限于”的意思。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域的技术人员通常所理解的含义相同。
除非另外指明，否则本文所公开的所有百分比均基于重量/重量。
参考以下实施例进一步描述本发明。应当理解，受权利要求书保护的本发明并非旨在以任何方式由这些实施例限制。
实施例1：
将雌性
Figure BDA0003943304770000121
小型猪(n＝48(Ellegaard,Denmark))随机分配以用包含以下物质的共混物的乳替代品人工饲养：唾液酸化人乳低聚糖(HMO)(3'SL和6'SL；0.68g/L，下文称为“2HMO共混物”)、N-乙酰化和岩藻糖基化HMO(LNnT、LNT、2'FL和di-FL；4g/L，下文称为“4HMO共混物”)、唾液酸化HMO和N-乙酰化和岩藻糖基化HMO(4g/L，下文称为“6HMO共混物”)两者或乳糖(4g/L，下文称为“MR”)，从10天至11周龄(离乳)。从离乳开始，向小猪提供相等受控量的mild-western普通饲料饮食(13％蛋白质、14％脂肪、33％cho、4.4MCals GE/kg)，最多48周龄，随意饮用水。小猪天然饲养参考组(NR；n＝12)与母猪保持在一起直至离乳，并且随后喂食相同的饮食。将小型猪在12月龄处死(成年等效性)。直接切除胫骨并储存于-20C。
1)骨矿物质密度(BMD)的测量
BMD通过双能量X射线吸光测定法(或DXA)测量。
BMD对应于骨矿物质含量除以分析的组织表面积，并且其以g/cm2表示。小型猪的骨骼在人类儿童骨骼大小的范围内。因此，我们使用具有人类参数的DXA扫描仪来评估小型猪胫骨的BMD。使用的设备：位于VCLB代谢单元的Lunar iDXA(GE Healthcare)，软件：EnCORE 2011(版本13.60.003，GE Healthcare)。已经针对所有胫骨和先前在文献(1)中描述的不同感兴趣区域(近端、中轴和远端胫骨)分析BMD。
2)骨小梁和皮质骨微结构的分析
微计算机断层扫描(μCT UCT40,Scanco Medical AG,Basserdorf Switzerland)用于评估分别在近侧干骺端和中轴骨干胫骨处研究的小梁和皮质骨微结构，如先前文献(2)中所述。简而言之，使用各向同性12μm体素评估小梁和皮质骨区域。
对于胫骨小梁区域，为了消除主要松质，分析从近侧生长板下的次要松质的100个断层影像获取的200个主要松质断层影像。使用位于胫骨中轴处的50个连续CT断层影像(600μm)评估胫骨皮质结构。使用不依赖于对底层结构(3)的先前假设的直接三维技术，由二值化图像来计算形态变量。
对于小梁骨区域，估计骨体积和组织体积分数(BV/TV)、小梁厚度(Tb.Th,μm)，小梁数(Tb.N,mm-1)和小梁连接密度(Tb Conn密度，mm-3)。
对于股骨和胫骨中轴处的皮质骨，测量皮质组织体积(Ct.TV,mm3)，骨体积(Ct.BV,mm3)，Marrow体积(BMaV,mm3)和平均皮质厚度(Ct.Th,μm.)测量。此外，评估了干骺端和骨干室两者中的皮质骨孔隙率(Ct.Po)。
3)结果
结果示出在图3至图6中，其中相对于由水平线表示的中值测量变化。
结果显示：
-与MR喂食组相比，在4HMO共混物中观察到+6.2％的BMD增加(图3)。
-与MR喂食组相比，在4HMO共混物和6HMO共混物中观察到
+33.6％和+23.7％的BV/TV增加(图4)。
-与MR喂食组相比，在2HMO、4HMO和6HMO共混物中观察到-46.7％、-50.1％和-42.6％的Ct.Po降低(图5)。
-与MR喂食组相比，在6HMO共混物中观察到极限载荷的+7.1％
增加(图6)。
-与MR喂食组相比，在4HMO共混物和6HMO共混物中观察到
+27.5％和+16.3％的弹性能量增加(图6)。
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所定义的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来并入此类等同物。
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Claims (17)

1.包含低聚糖混合物的组合物，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖，所述组合物用于增强个体的骨发育和/或骨强度。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述个体是人类儿童、婴儿或学步儿童。
3.根据权利要求1或2用于所述用途的组合物，其中所述至少一种唾液酸化低聚糖选自由以下组成的组：3'-唾液酸乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸乳糖(6'-SL)、唾液酸乳糖-N-四糖b(LSTb)、唾液酸乳糖-N-四糖c(LSTc)、二唾液酸乳糖-N-四糖以及它们的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种唾液酸化低聚糖选自3'-唾液酸乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸乳糖(6'-SL)以及它们的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖选自由以下组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)、3-岩藻糖基乳糖(3FL)、2',3-二岩藻糖基乳糖(LFDT)、乳糖-N-岩藻戊糖-I(LNFP-I)、乳糖-N-岩藻戊糖-II(LNFP-II)、乳糖-N-岩藻戊糖-III(LNFP-III)、乳糖-N-岩藻戊糖-V(LNFP-V)、乳糖-新岩藻戊糖V(LNnFP-V)、乳糖-N-二岩藻糖基己糖-I(LNDFH-1)、乳糖-N-新二岩藻糖基己糖(LNnDFH)、单岩藻糖基乳糖-N-己糖-III(MFNLH-III)、二岩藻糖基乳糖-N-己糖-a(DFLNHa)以及它们的组合。
6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖选自由以下组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)、2',3-二岩藻糖基乳糖(LFDT)以及它们的组合。
7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的组合物，其还包含至少一种N-乙酰化低聚糖。
8.根据权利要求7用于所述用途的组合物，其中所述至少一种N-乙酰化低聚糖选自由以下组成的组：N-乙酰基-葡萄糖胺、N-乙酰基-半乳糖胺以及它们的组合。
9.根据权利要求7或8用于所述用途的组合物，其中所述至少一种N-乙酰化低聚糖选自乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的组合。
10.根据权利要求1至9中任一项用于所述用途的组合物，其中所述低聚糖混合物包含：
-相对于所述低聚糖混合物的总重量，10重量％至35重量％，优选10重量％至30重量％，更优选10重量％至25重量％的至少一种唾液酸化低聚糖；
-相对于所述低聚糖混合物的总重量，30重量％至80重量％，优选40重量％至80重量％，更优选50重量％至70重量％的至少一种岩藻糖基化低聚糖，以及任选地，
-相对于所述低聚糖混合物的总重量，10重量％至35重量％，优选15重量％至30重量％，更优选15重量％至20重量％的至少一种N-乙酰化低聚糖。
11.根据权利要求1至10中任一项用于所述用途的组合物，其中增强骨发育和/或骨强度包括以下生理过程中的至少一者：骨质量获得、峰值骨质量优化、促进骨形成、促进骨合成代谢、增加骨矿物质密度和微架构、调节骨生物力学特性、调节骨形成和/或骨吸收的比率、在骨折愈合期间辅助骨再生、调控骨重吸收过程。
12.根据权利要求1至11中任一项用于所述用途的组合物，其用于增加骨矿物质密度(BMD)、骨矿物质含量(BMC)、骨体积和组织体积分数(BV/TV)、骨极限力(FMax)和弹性能量。
13.根据权利要求1至11中任一项用于所述用途的组合物，其用于减小皮质骨孔隙率(CtPo)。
14.根据权利要求1至13中任一项用于所述用途的组合物，所述组合物为婴儿配方食品的形式。
15.根据权利要求14用于所述用途的组合物，其中所述婴儿配方食品是早产婴儿配方食品、人乳强化剂、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、幼儿食品配方产品、婴儿谷物配方产品、成长乳、用于临床营养的医疗食物产品、或补充剂。
16.根据权利要求1至9中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含相对于粉末形式的婴儿配方食品的总重量：
-0.01重量％至2重量％，优选0.05重量％至1.5重量％，最优选0.07重量％至1重量％的至少一种唾液酸化低聚糖；
-0.05重量％至3重量％，优选0.1重量％至2重量％，最优选0.2重量％至1.5重量％的至少一种岩藻糖基化低聚糖，以及任选地，
-0.01重量％至1重量％，优选0.03重量％至0.6重量％，最优选0.05重量％至0.5重量％的至少一种N-乙酰化低聚糖。
17.作为合成营养剂的包含低聚糖混合物的组合物用于增强人类个体或宠物中的骨发育和/或骨强度的用途，所述混合物含有至少一种唾液酸化低聚糖和至少一种岩藻糖基化低聚糖。
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