CN115650831A

CN115650831A - 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法

Info

Publication number: CN115650831A
Application number: CN202211670143.4A
Authority: CN
Inventors: 潘超; 张小垒; 王召平
Original assignee: Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd; Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd; Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-12-26
Filing date: 2022-12-26
Publication date: 2023-01-31
Anticipated expiration: 2042-12-26
Also published as: CN115650831B

Abstract

本发明提供了一种2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮的合成方法，采用全新的合成路线，以2,4‑二氯氟苯、发烟硝酸与发烟硫酸的混酸、乙酰氯为原料，以铝粉为还原剂，2,4‑二氯氟苯先与混酸硝化反应合成2,4‑二氯‑5‑氟硝基苯，2,4‑二氯‑5‑氟硝基苯在铝粉的作用下与乙酰氯反应生成2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮；本发明的合成工艺简单，仅使用低化学当量的铝粉即可得到高反应收率和高纯度的2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮，降低了反应成本，反应选择性高，避免了常规酰基化异构体副产物的产生，并得到具有高附加值的亚硝基硫酸和三氯化铝，原料利用率高，属于有机化工技术领域。

Description

一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法

技术领域

本发明属于有机化工技术领域，涉及一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法。

背景技术

2,4-二氯-5-氟苯乙酮是合成环丙沙星药物的重要中间体，通常是以2,4-二氯氟苯为原料，以乙酰氯、醋酸或醋酸酐为酰化剂，在过量三氯化铝的催化下经傅克反应制备而成。

中国专利CN85107015A公开了“制备2,4-二氯-5-氟-苯甲酸的方法”，以2,4-二氯氟苯为原料，乙酰氯为酰化剂，三氯化铝、氯化锌或氯化铁为酰化催化剂，按照n(2,4-二氯氟苯):n(乙酰氯):n(无水三氯化铝)=1:1.5:2.5的配比，在10～150℃下反应得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮，产品收率为80%。

文献“2,4-二氯氟苯的乙酰化工艺研究[J] ,精细与专用化学品,2006,14,6”报道了2,4-二氯氟苯乙酰化反应的较佳工艺条件，以乙酰氯为酰化剂，以三氯化铝为催化剂，按照n(2,4-二氯氟苯):n(乙酰氯):n(无水三氯化铝)=1:2.0:2.5的物料配比，先在110℃反应1.5h，再在120℃反应1h，经二氯甲烷萃取后减压蒸馏回收2,4-二氯-5-氟苯乙酮和未反应的2,4-二氯氟苯，产品收率为80.1%。

文献“2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成[J] ,天津化工,1997,3,26”中报道，将2,4-二氯氟苯、乙酰氯、三氯化铝投至反应器中，搅拌下升温至135～140℃反应1h，降温后将反应物用冰进行冰解，静置分层，水相用甲苯萃取3次后，甲苯层合并入油相，油相经干燥后蒸馏，收集110～120℃，0.67kPa馏份，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮，产品收率为80％。

文献“2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯的合成[J],中国医药工业杂志,1991,12,551”中报道，按照n(氟氯苯):n(三氯化铝):n(乙酰氯)=1:2.38:1.67的原料配比，在冰水冷却下向氟氯苯和三氯化铝的混合物中滴加新蒸馏过的乙酰氯，搅拌下逐渐升温至110℃反应1h，再升温至120℃反应1h，收率为75％。

中国专利CN102249881B公开了“一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法”，2,4-二氯氟苯与乙酰氯在路易斯酸（三氯化铝、氯化锌或三氟化硼）的催化下进行酰基化反应，按照n(2,4-二氯氟苯):n(乙酰氯):n(路易斯酸)= 1:(0.5～2.5):(1～3)的配比，10~150℃下酰化反应得到 2,4-二氯-5-氟苯乙酮，反应总收率在80%左右。

上述反应制备的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的总收率在80%左右，且需要过量的三氯化铝作催化剂，反应成本高，此外在重复实验中发现上述反应存在异构体副产物2,6-二氯-3-氟苯乙酮，其含量较高，导致反应选择性不高，且异构体副产物与2,4-二氯-5-氟苯乙酮的沸点非常接近，导致后续分离困难，被分离出的异构体副产物不能被利用，造成原料的浪费。因此，开发一种新的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法已成为当下研究的重点。

发明内容

为解决上述技术问题，本申请采用的技术方案是提供一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，采用全新的合成路线，提高产品收率，降低反应成本，避免酰基化异构体副产物的产生。

本申请实施例提供了一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：

（1）将发烟硝酸与发烟硫酸混合制备成混酸，在反应温度下将混酸滴加至2,4-二氯氟苯中，滴加完毕后保温处理进行硝化反应，反应结束后静置分离，有机相经水洗后烘干，得到2,4-二氯-5-氟硝基苯；

（2）将铝粉、乙酰氯加入至2,4-二氯-5-氟硝基苯中，升温至160～220℃进行反应，反应4～10h后降至室温，收集尾气，反应料液加水升温进行搅拌水洗，水洗后保持温度不变静置分离，有机相经精馏提纯得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。

优选的，步骤（1）中，混酸中发烟硝酸与发烟硫酸的重量比为1:1。

优选的，步骤（1）中，反应温度为60℃，保温处理的时间为3h。

优选的，步骤（2）中，乙酰氯的用量为1.0～1.2倍当量。

优选的，步骤（2）中，乙酰氯与铝粉的摩尔比为1:0.4～0.8。

优选的，步骤（2）中，使用浓硫酸收集尾气。

优选的，步骤（2）中，搅拌水洗的温度为50℃，时间为1h。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，采用全新的合成路线，以2,4-二氯氟苯、发烟硝酸与发烟硫酸的混酸、乙酰氯为原料，以铝粉为还原剂，2,4-二氯氟苯先与混酸硝化反应合成2,4-二氯-5-氟硝基苯，2,4-二氯-5-氟硝基苯在铝粉的作用下与乙酰氯反应生成2,4-二氯-5-氟苯乙酮。铝粉在高温下作为还原剂，能将乙酰氯还原为乙酰氯自由基负离子，乙酰氯自由基负离子失去氯离子生成乙酰基自由基，乙酰基自由基进攻取代2,4-二氯-5-氟硝基苯中的硝基得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。与现有技术相比，本发明的合成工艺简单，仅使用低化学当量的铝粉即可得到高反应收率和高纯度的2,4-二氯-5-氟苯乙酮，降低了反应成本，反应选择性高，避免了常规酰基化异构体副产物的产生，并得到具有高附加值的亚硝基硫酸和三氯化铝，原料利用率高，具有良好的工业化前景。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例8制备得到的产品的质谱图；

图2为本申请实施例8制备得到的产品的气相谱图。

具体实施方式

为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

实施例1

一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：

（1）称量164.22g 2,4-二氯氟苯加入反应瓶中，将70.70g发烟硝酸与70.70g发烟硫酸混合制备成混酸，在60℃下将混酸滴加至2,4-二氯氟苯中，滴加完毕后保温3h进行硝化反应，反应结束后静置分离，得到有机相，有机相经过水洗后烘干，得到2,4-二氯-5-氟硝基苯204.53g，其计算收率为97.40%；

反应方程式如下：

（2）将210.00g 2,4-二氯-5-氟硝基苯转移到500mL的高压反应釜中，加入78.50g乙酰氯（1.0倍当量）和16.19g铝粉（乙酰氯与铝粉摩尔比1:0.6），然后将高压反应釜升温至200℃进行反应，反应8h后降至室温，使用浓硫酸收集高压反应釜中的红棕色尾气，得到亚硝基硫酸；收集完尾气后，得到深棕色反应料液，将100g水加入至高压反应釜中，然后将高压反应釜升温至50℃进行搅拌水洗，水洗1h后保持温度不变静置分离，得到有机相，将有机相再次加水升温、搅拌水洗、静置分离，如此操作2次后得到深黄色粗品，将水相合并得到三氯化铝水溶液，将深黄色粗品进行精馏提纯，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮188.27g，其计算收率为90.94%，测得其气相纯度为99.98%。

反应方程式如下：

实施例2

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中加入86.35g乙酰氯（1.1倍当量）和17.81g铝粉（乙酰氯与铝粉摩尔比1:0.6），其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮188.29g，其计算收率为90.95%，其气相纯度为99.94%。

实施例3

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中加入94.20g乙酰氯（1.2倍当量）和19.43g铝粉（乙酰氯与铝粉摩尔比1:0.6），其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮188.13g，其计算收率为90.87%，其气相纯度为99.97%。

由实施例1-3可知，在乙酰氯与铝粉摩尔比、反应温度和时间保持不变时，随着乙酰氯的用量从1.0倍当量增加至1.2倍当量，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率无显著变化，因此，从原子经济角度考虑，乙酰氯的用量优选为1.0倍当量。

实施例4

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中加入10.79g铝粉（乙酰氯与铝粉摩尔比1:0.4），其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮181.50g，其计算收率为88.67%，其气相纯度为99.97%。

实施例5

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中加入13.49g铝粉（乙酰氯与铝粉摩尔比1:0.5），其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮188.17g，其计算收率为90.89%，其气相纯度为99.96%。

实施例6

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中加入21.58g铝粉（乙酰氯与铝粉摩尔比1:0.8），其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮188.56g，其计算收率为91.08%，其气相纯度为99.93%。

由实施例1、4-6可知，在乙酰氯用量、反应温度和时间保持不变时，随着铝粉的用量从0.4倍当量增加至0.5倍当量，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率明显升高，但当铝粉的用量从0.5倍当量增加至0.8倍当量，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率变化不明显，因此，从经济角度考虑，铝粉的用量优选为0.5倍当量，即乙酰氯与铝粉的摩尔比优选为1:0.5。

实施例7

本实施方法和实施例5不同的是，步骤（2）中升温至160℃进行反应，其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮185.85g，其计算收率为89.77%，其气相纯度为99.94%。

实施例8

本实施方法和实施例5不同的是，步骤（2）中升温至180℃进行反应，其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮191.56g，其计算收率为92.53%，其气相纯度为99.96%。

实施例9

本实施方法和实施例5不同的是，步骤（2）中升温至220℃进行反应，其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮179.45g，其计算收率为86.68%，其气相纯度为99.96%。

由实施例5、7-9可知，在乙酰氯用量、乙酰氯与铝粉摩尔比、反应时间保持不变时，随着反应温度从160℃升高至180℃，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率明显升高，但当反应温度从180℃升高至220℃，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率明显降低，因此，反应温度优选为180℃。

实施例10

本实施方法和实施例8不同的是，步骤（2）中反应4h，其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮182.97g，其计算收率为88.38%，其气相纯度为99.95%。

实施例11

本实施方法和实施例8不同的是，步骤（2）中反应6h，其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮186.64g，其计算收率为90.15%，其气相纯度为99.95%。

实施例12

本实施方法和实施例8不同的是，步骤（2）中反应10h，其他步骤相同，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮190.03g，其计算收率为91.79%，其气相纯度为99.96%。

由实施例8、10-12可知，在乙酰氯用量、乙酰氯与铝粉摩尔比、反应温度保持不变时，随着反应时间从4h增加至8h，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率明显升高，但当反应时间从8h增加至10h，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率有所降低，因此，反应时间优选为8h。

请参阅表1，为实施例1-12的实验数据与实验结果的汇总。

表1 实施例1-12的实验数据与实验结果汇总表

由表1可知，当乙酰氯的用量为1.0倍当量、乙酰氯与铝粉的摩尔比为1:0.5、反应温度为180℃、时间为8h时，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的计算收率达到92.53%。综上所述，以2,4-二氯氟苯、发烟硝酸与发烟硫酸的混酸、乙酰氯为原料，以铝粉为还原剂，仅使用低化学当量的铝粉，即可实现高反应收率制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮，产品总收率提升至90.12%，产品纯度提升至99.96%，降低了反应成本，避免了异构体副产物的产生，提高了反应的选择性和原料的利用率。

将实施例8制备得到的产品进行检测，测得其质谱图以及气相谱图分别如图1、2所示，从图1中可以看出，检测得到的质谱数据与2,4-二氯-5-氟苯乙酮的数据相吻合，由此可知，本申请的合成方法制备得到的产物为2,4-二氯-5-氟苯乙酮，从图2中可以看出，实施例8制备得到的产品中2,4-二氯-5-氟苯乙酮的纯度约为99.96%。

以上所述实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，混酸中发烟硝酸与发烟硫酸的重量比为1:1。

3.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为60℃，保温处理的时间为3h。

4.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，乙酰氯的用量为1.0～1.2倍当量。

5.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，乙酰氯与铝粉的摩尔比为1:0.4～0.8。

6.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，使用浓硫酸收集尾气。

7.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，搅拌水洗的温度为50℃，时间为1h。