CN115636732A - 一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一步法高效合成2,5‑二甲苯‑1,3‑二醇的方法，先配制碱液，再加入底物2,4‑二羟基‑3,6‑二甲基苯甲酸甲酯，在所述碱液回流条件下所述底物脱羧反应生成产物2,5‑二甲苯‑1,3‑二醇。相比现有技术成本低，风险低，高效快捷。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药和生物化工技术领域，特别涉及一种一步法高效合成合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法。
背景技术
2,5-二甲苯-1,3-二醇作为重要的化学中间体，广泛应用于各种医药合成，结构为：
之前的文献报道的2,5-二甲苯-1,3-二醇的合成方法主要为用5-甲基苯-1,3-二酚作为原料的保护、甲基化、脱保护三步；反应步数长且总收率低于20％。并且此操作需用大量丁基锂，三溴化硼等危险试剂，故在工业放大时存在危险性，如文献ChemMedChem,2020,vol.15,#1,p.114–124。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一步合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法。底物2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯在碱性溶液回流条件下脱羧快速生成2,5-二甲苯-1,3-二醇。本方法通过易得的原料以及简单易操作的条件，有效的简化了2,5-二甲苯-1,3-二醇的合成。
为解决上述技术问题，本发明提供一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，先配制碱液，再加入底物2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯，在所述碱液回流条件下所述底物脱羧反应生成产物2,5-二甲苯-1,3-二醇。
具体的，所述碱液的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、碳酸钠、氨水的任意一种。
具体的，其特征在于，所述碱以0.8～2mol/min的速率分批加入溶解成所述碱液。
具体的，所述溶解过程控温在0℃～10℃。
具体的，所述碱液的浓度是7～10mol/L。
具体的，所述底物以0.15～0.4mol/min的速率分批加入所述碱液。
具体的，所述底物与所述碱液的投料摩尔比是1：(4～6)。
具体的，所述回流温度为外温100℃～110℃，内温100℃～110℃。
具体的，所述回流时间是2～4小时。
具体的，所述方法还包括：TLC检测所述底物消失并且产物生成后的纯化处理。
具体的，所述TLC检测采用石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.6，Rfproduct＝0.4的条件。
具体的，所述纯化处理包括：将反应降温至0℃，用恒滴将1moL HCL(1/3mol/L)以0.01mol-0.1mol/min的速率加入到反应溶液中，控温0℃，调PH至PH4，再用甲叔醚(3L)分3次萃取有机相，每次1L，将有机相收集，减压浓缩，得到产物粗品。
本发明通过公开了一种高效快捷的得到2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法。相比现有技术成本低，风险低，高效快捷。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面对本发明所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是现有技术的合成路线；
图2为本发明的合成路线。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
投料：在室温(20～25℃)下将水(2.40L)加入到5L反应瓶中，用冰水将反应降温至0℃，分批将KOH(1.1kg，19.6mol,0.89mol/min)加入到瓶中，有明显升温现象，温度控制在0℃。将底物2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯(800.0g，4.08mol,0.204mol/min)分批次加入到反应体系中，无升温产气现象，体系为悬浊液状态。将反应体系升温至内温100℃～110℃回流，反应液搅拌澄清，并保温搅拌2.5小时，无产气现象。
监测：均匀搅拌状态下取样，使用TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.6，Rfproduct＝0.4)监测原料反应完全并且有产物生成。
处理：将反应降温至0℃，用恒滴将1M HCL(3000mL)每分钟30mL加入到反应体系中，控温0℃，调至PH＝4。用甲叔醚(3L)分3次萃取有机相，每次1000mL。将有机相收集，减压浓缩，得到产物粗品，纯度在99％，无需进一步纯化，收率85.3％。
实施例二
投料：在室温(20～25℃)下将水(480mL)加入到2L反应瓶中，用冰水将反应降温至0℃，分批将LiOH.H2O(171g，4.08mol,0.82mol/min)加入到瓶中，有明显升温现象，温度控制在0℃。将底物2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯(160.0g，0.816mol,0.16mol/min)分批次加入到反应体系中，无升温产气现象，体系为悬浊液状态。将反应体系升温至内温100℃～110℃回流，反应液搅拌澄清，并保温搅拌2.5小时，无产气现象。
监测：均匀搅拌状态下取样，使用TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.6，Rfproduct＝0.4)监测原料反应完全并且有产物生成。
处理：将反应降温至0℃，用恒滴将1M HCL(600mL)每分钟30mL加入到反应体系中，控温0℃，调至PH＝4。用甲叔醚(500mL)分3次萃取有机相，每次500mL。将有机相收集，减压浓缩，得到产物粗品，纯度在99％，无需进一步纯化，收率84.8％。
实施例三
投料：在室温(20～25℃)下将水(16.8L)加入到50L反应瓶中，用冰水将反应降温至0℃，分批将KOH(7.69kg,137.00mol,4.8eq,1.5mol/min)加入到瓶中，有明显升温现象，温度控制在0～10℃。将底物2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯(5.6kg,28.54mol,1eq，0.4mol/min)分批次加入到反应体系中，无升温产气现象，体系为悬浊液状态。将反应体系升温至内温100℃～110℃回流，反应液搅拌澄清，并保温搅拌2.5小时，无产气现象。
监测：均匀搅拌状态下取样，使用TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.6，Rfproduct＝0.4)监测原料反应完全并且有产物生成。
处理：将反应降温至0℃，用恒滴将1M HCL(21L)每分钟100mL加入到反应体系中，控温0℃，调至PH＝4。用甲叔醚(15L)分3次萃取有机相，每次5L。将有机相收集，减压浓缩，得到产物3.9kg，纯度在99％，无需进一步纯化，收率88.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (12)
1.一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，先配制碱液，再加入底物2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯，在所述碱液回流条件下所述底物脱羧反应生成产物2,5-二甲苯-1,3-二醇。
2.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述碱液的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、碳酸钠、氨水的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述碱以0.8～2mol/min的速率分批加入溶解成所述碱液。
4.根据权利要求3所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述溶解过程控温在0℃～10℃。
5.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述碱液的浓度是7～10mol/L。
6.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述底物以0.15～0.4mol/min的速率分批加入所述碱液。
7.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述底物与所述碱液的投料摩尔比是1：(4～6)。
8.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述回流温度为内温100℃～110℃。
9.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述回流时间是2～4小时。
10.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述方法还包括：TLC检测所述底物消失并且产物生成后的纯化处理。
11.根据权利要求1所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述TLC检测采用石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.6，Rfproduct＝0.4的条件。
12.根据权利要求10所述的一步法高效合成2,5-二甲苯-1,3-二醇的方法，其特征在于，所述纯化处理包括：将反应降温至0℃，用恒滴将1moL HCL(1/3mol/L)以0.01mol-0.1mol/min的速率加入到反应溶液中，控温0℃，调PH至PH4，再用甲叔醚(3L)分3次萃取有机相，每次1L，将有机相收集，减压浓缩，得到产物粗品。
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|---|---|---|---|---|
| US4115431A (en) * | 1977-05-26 | 1978-09-19 | International Flavors & Fragrances Inc. | Substituted dimethyl dihydroxy benzene and cyclohexadiene compounds and uses thereof for augmenting or enhancing the taste and/or aroma of consumable materials including tobaccos, perfumes and perfumed articles |
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2022
- 2022-10-13 CN CN202211252310.3A patent/CN115636732A/zh active Pending
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| US4115431A (en) * | 1977-05-26 | 1978-09-19 | International Flavors & Fragrances Inc. | Substituted dimethyl dihydroxy benzene and cyclohexadiene compounds and uses thereof for augmenting or enhancing the taste and/or aroma of consumable materials including tobaccos, perfumes and perfumed articles |
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