CN115611705A - 一种合成芴叔醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芴叔醇的制备方法，采用加热、加无水四氢呋喃除水除氧，采用芴酮类化合物和格氏试剂为底物，在60～100℃下，反应20～70min制得，芴叔醇的纯度为98％。与传统方法相比较，产量实现从克级到公斤级大幅度提升,且无放大效应，可以较好的提高芴叔醇的产率，进一步提高生产效率，反应产生的工业三废较少。

Description

一种合成芴叔醇的方法
技术领域
本发明属于叔醇的制备方法，具体是涉及一种芴叔醇的制备方法。
背景技术
苯基芴叔醇早在1932年首次被报道合成，由于其独特的分子构型和高效的反应活性，被广泛用以设计合成一系列药物中间体及各类具有高效光电性质的有机化合物，它的芴基平面结构，为它提供了π-轨道电子，因此具有参与合成高效发光效应物质的基础。具有高反应活性的羟基基团，既可以连接苯环与芴基构成氧化成环反应，也可以脱羟基后留出一个活性带正电荷的苯基芴中间体，再通过F-C反应等，设计出复杂的树枝状分子、格子分子或者π-堆积聚合物等。
苯基芴叔醇在光电材料领域应用潜力很大，有很好的市场前景，但是目前苯基芴叔醇的合成限于实验室，存在着量产规模放大困难的技术难点，难以从实验室的克级制备上升到工业级公斤级制备。
现有技术通常是在实验室中通过双玻璃仪器分别制备格氏试剂和搅拌混合芴酮溶液来缓慢制备苯基芴叔醇。步骤如下：1.烘干反应仪器。2.把镁和碘加入仪器中，抽真空三次,加氮气球保护,制备格氏试剂。3、在另一套仪器中加入 2-溴芴酮，加热，随后慢慢加入四氢呋喃以及格氏试剂，搅拌24h得到含叔醇溶液。用饱和NH4Cl溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，旋蒸，通过石油醚与二氯甲烷展开剂柱层析分离得到产品。
目前现有技术中仅间歇法生产叔醇，规模限于实验室产量受限，尚未公开有采用连续流技术合成苯基芴叔醇的的方法，将连续流技术应用于苯基芴叔醇的制备可以实现量产规模放大，效率大大提高，但仍然需要解决以下技术问题：
1、格氏反应对水氧有着严格的要求，如何克服反应空间有水有氧是技术难题。
2、如何通过控制流速来控制芴酮类和格氏试剂的摩尔量之比适当，实现产品质量均一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是间歇法制备苯基芴叔醇存在的生产规模限于实验室放大困难的技术难题。
本发明的发明人发现，通过连续流技术合成苯基芴叔醇,就可以突破现有技术存在的技术难题，从而完成了本发明。
连续流技术使用格氏试剂合成苯基芴叔醇，需克服技术问题之一反应容器有水有氧。
现有技术通常抽真空、密封、充氮气除反应空间的水和氧，本发明采用物理干燥方法，比如加热干燥、真空干燥、氮气吹扫。优选加热干燥。水的沸点为 100℃，只要加热到100℃就可去除水，再用氮气吹扫，去除氧。反应容器加入无水四氢呋喃进一步除水，达到充分干燥除氧目的，满足格式反应对反应条件苛刻要求。
克服技术问题之二通过控制流速来控制芴酮类和格式试剂的摩尔量之比适当，实现产品质量均一。
所述的反应底物芴酮类和格氏试剂采用先各自调控流速后再进入反应容器混合反应。
本发明提出一种合成芴叔醇的方法，包括以下步骤
1)、干燥反应容器步骤，所述干燥包括加热干燥、加入无水四氢呋喃除水；
2)底物a和底物b在反应容器混合反应步骤，所述底物a由芴酮类化合物和无水级有机溶剂配制而成，底物b是格氏试剂，所述底物a、底物b分别以15～50ml/min的流速进入反应容器，反应得含产物c芴叔醇的反应液。
所述步骤1)中反应容器优选加入无水四氢呋喃前抽真空除水除氧。
所述步骤1)中反应容器优选加入无水四氢呋喃前充氮气除水除氧。
所述步骤1)中反应容器优选加入无水四氢呋喃前抽真空、充氮气除水除氧。
所述有机溶剂包括醚类、胺类、酰胺类、二甲基亚砜、乙腈的一种或多种组合；
所述醚类包括四氢呋喃、乙醚。
所述胺类包括六甲基磷酰三胺、乙二胺、乙醇胺等，优选六甲基磷酰三胺。
所述酰胺类包括酰胺类包括甲酰胺，比如二甲基甲酰胺。
所述底物a、底物b优选分别以30～50ml/min的流速进入反应容器。
步骤2)所述反应在60～100℃下反应20～70min得含产物c芴叔醇的反应液。
反应底物芴酮类化合物和格氏试剂经由流速调控的投料摩尔比为1：1～1；5。
所述底物a、b流速控制采用常规如阀、泵。
所述底物a选自如下一种：
Figure BDA0003162078780000031
所述的底物a芴酮类的浓度为0.5～3mol/l。
所述底物b选自如下一种：
Figure BDA0003162078780000032
所述合成芴叔醇的方法，还包括提纯步骤，将含产物c芴叔醇的反应液分离后重结晶得到纯度较高的芴叔醇。
进一步将反应液用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂进行分离后使用纯石油醚重结晶得到纯度较高的芴叔醇，纯度可提高至98％。
所述反应容器为微反应器。
本发明提出一种合成芴叔醇的方法，其特征在于：反应通式如下：
Figure BDA0003162078780000033
其中：
X1和X2相同或不同，为氢或溴；
R为氢或具有1到8个碳原子的直链、支链或者环状烷基链或其烷氧基；
所述基团
Figure BDA0003162078780000041
选自以下一种：
Figure BDA0003162078780000042
所述底物a选自以下一种：
Figure BDA0003162078780000043
所述底物b选自如下一种：
Figure BDA0003162078780000044
本发明提供了一种合成芴叔醇的方法，即用微反应器合成芴叔醇，开启微反应器前要先将温度升至水的沸点100℃，然后用氮气吹扫，向反应容器加入无水级四氢呋喃,以达到充分除水除氧的效果；或者先将温度升至水的沸点100℃，抽真空向反应容器加入的无水级四氢呋喃,以达到充分除水除氧的效果；或者先将温度升至水的沸点100℃，抽真空，充氮气再向反应容器加入的无水级四氢呋喃,以达到充分除水的效果。底物a由芴酮类化合物和无水级四氢呋喃配制而成，抽真空补氮气之后再扎上一个氮气球；底物b是格氏试剂。反应底物芴酮类化合物和格氏试剂经由流速调控的投料摩尔比为1：1～1；5，所述两股物料分别以 15～50ml/min的流速通入微反应器内混合形成反应混合液。所述反应混合液在 60～100℃下反应20～70min，一步合成了芴叔醇。
有益效果：
1、本发明提供的合成芴叔醇的方法，实现了连续法生产，克服了反应容器有水有氧的难题，即实现工业规模生产，反应时间短，相应产生的工业三废较少，对环境产生的负面效应小，降低工业处理压力。
2、本发明提供的微反应器合成芴叔醇的方法，与传统方法相比，从浓度、格氏试剂当量比和流速三大方面进行改善，大大提高了产率，进一步提高了生产效率。
3、本发明提供的基于微反应器合成芴叔醇的方法，在克级到公斤级的放大工程中无放大效应，克服了反应底物流速控制问题，产品质量均一，工艺稳定可靠，成功对苯基芴叔醇进行了公斤级的制备，研发出来的公斤级合成工艺和克级制备得到的产率无异，产率较高；且此项工艺可直接应用于吨级连续流反应器进行生产。不仅适合于实验室的小量合成，也易于实现工业化生产，具有较大的发展前景。
4、本发明提供的基于微反应器合成芴叔醇的方法，使用的原料易得、操作简单、成本低、产率高；
5、本发明提供的基于微反应器合成芴叔醇的方法，提纯只需要先将反应液使用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂进行产物分离，然后再使用石油醚重结晶即可得到最终产物，这种简便的方法适合化工厂工业化生产。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明内容，下面结合具体实例来进一步说明本发明内容的技术方案，这些实施实例并非对本发明保护范围的限制。
实施例1：
Figure BDA0003162078780000051
开启微反应器前先将温度升至水的沸点100℃，向反应容器加入无水级四氢呋喃,以达到充分除水除氧的效果；将780.62g(3.026mol)2-溴芴酮溶解于6052ml 的四氢呋喃中配置成物料a，取1mol/l的格氏试剂548.65g(3.026mol)作为物料b，两股物料以30ml/min的流速分别进入微反应器开始混合，反应温度为60℃，反应前将阀调节至1公斤，反应时间为70min，薄层层析监测原料基本反应完全。将反应液使用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂进行产物分离后使用纯石油醚重结晶得到纯度较高的单溴叔醇c(1公斤，98％)。
对比例1：
Figure BDA0003162078780000061
将110.34gMg和适量碘加入(真空脂，密封带)一套玻璃仪器中，抽真空三次，加氮气球保护。针管把少量溴苯和新蒸四氢呋喃注入反应器，吹热风引发反应然后冰水浴中缓慢加入药品(四氢呋喃+712.67g溴苯)，搅拌反应2-3h至反应完成。待上一反应完成时，在另一套设备中加入780.62g 2-溴芴酮(a)，并加热至60℃，随后慢慢加入四氢呋喃以及上一反应的反应液，搅拌24h得到含叔醇溶液。待温度降至室温时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，随后用CH2Cl2萃取多次的金黄色溶液。旋蒸后通过石油醚：二氯甲烷＝4:1的展开剂进行柱层析分离得到产品(602.03g，59％)。
实施例2：
Figure BDA0003162078780000062
开启微反应器前要先将温度升至水的沸点100℃，然后用氮气吹扫，向反应容器加入无水级四氢呋喃,以达到充分除水除氧的效果；将852.18g(2.53mol)2， 7二溴芴酮溶解于843ml的二甲亚砜中配置成物料2a，取1mol/l的格氏试剂 2293.30g(12.65mol)作为物料b，两股物料以49ml/min的流速分别进入微反应器开始混合，反应温度为100℃，反应前将阀调至3公斤，反应时间为20min，薄层层析监测原料基本反应完全。将反应液使用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂进行产物分离后使用纯石油醚重结晶得到纯度较高的双溴叔醇c(1公斤，95％)。
对比例2：
Figure BDA0003162078780000071
将123.01gMg和适量碘加入(真空脂，密封带)一套玻璃仪器中，抽真空三次，加氮气球保护。针管把少量溴苯和新蒸四氢呋喃注入反应器，吹热风引发反应然后冰水浴中缓慢加入药品(四氢呋喃+794.47g溴苯)，搅拌反应2-3h至反应完成。待上一反应完成时，在另一套设备中加入852.18g 2,7-二溴芴酮(a)，并加热至60℃，随后慢慢加入四氢呋喃以及上一反应的反应液，搅拌24h得到含叔醇溶液。待温度降至室温时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，随后用CH2Cl2萃取多次的金黄色溶液。旋蒸后通过石油醚：二氯甲烷＝4:1的展开剂进行柱层析分离得到产品(610.60g，58％)。
实施例3
与例1不同之处为反应底物a为4H-环戊并[2,1-B:3,4-B']二噻吩-4-酮。
实施例4
与例1不同之处为反应底物a为2,6-二溴-4H-环戊并[1,2-B:5,4-B]二噻吩 -4-酮。
实施例5
与例1不同之处为反应底物b为R为(4-环辛基苯基)溴化镁。
以上实例说明，本发明的连续合成芴叔醇的方法产量实现了从克级到公斤级的飞升，提纯后纯度较高。

Claims (10)

1.一种合成芴叔醇的方法，其特征在于：包括以下步骤
1)干燥反应容器：所述干燥包括加热和加入无水四氢呋喃；
2)反应：将底物a和底物b在反应容器混合反应，所述底物a由芴酮类化合物和无水级有机溶剂配制而成，底物b是格氏试剂，所述底物a、底物b分别以15～50ml/min的流速进入反应容器，反应后得含产物c芴叔醇的反应液。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述反应容器加入无水四氢呋喃前还包括抽真空除水除氧。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述反应容器加入无水四氢呋喃前还包括充氮气除水除氧。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述底物a、底物b分别以30～50ml/min的流速进入反应容器。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于：还包括提纯步骤，将含产物c芴叔醇的反应液分离后重结晶得到纯度较高的芴叔醇。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应容器为微反应器。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于：反应通式如下：
Figure FDA0003162078770000011
其中：
X1和X2相同或不同，为氢或溴；
R为氢或具有1到8个碳原子的直链、支链或者环状烷基链或其烷氧基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于；所述底物a选自如下之一：
Figure FDA0003162078770000021
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述底物b选自如下之一：
Figure FDA0003162078770000022
10.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备的芴叔醇应用于有机发光材料二极管。
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