CN115607522A - 一种磷酸西格列汀胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种磷酸西格列汀胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种磷酸西格列汀胶囊及其制备方法。磷酸西格列汀胶囊由微片和空心胶囊组成，微片组成为磷酸西格列汀、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁。该胶囊采用混合压片方法制备成微片，再将微片装入空心胶囊，制备成不同规格的磷酸西格列汀胶囊。相比较片剂降低了生产设备、物料等成本，同时胶囊生产受批量限制较小，增加了生产和控制的灵活性，可以满足商业化生产。

Description

一种磷酸西格列汀胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及一种磷酸西格列汀胶囊及其制备方法。
背景技术
糖尿病的症状可分为两大类：一大类是与代谢紊乱有关的表现，尤其是与高血糖有关的“三多一少”，多见于1型糖尿病。另一大类是各种急性、慢性并发症的表现，为2型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病，其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果降低。起病多隐匿，症状相对较轻，易被患者忽视。
西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)，由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或DPP-9。
磷酸西格列汀片由默沙东公司研发，首个获得美国FDA批准上市的二肽酶IV(DPP-IV)抑制剂类药物，用于治疗2型糖尿病。默沙东上市产品的磷酸西格列汀片规格为25mg、50mg、100mg。本专利发明的磷酸西格列汀胶囊在有关物质、异构体均比磷酸西格列汀片好，溶出曲线结果均与原研相似，同时胶囊生产在设备和物料管理上的成本较片剂低，并且采用包衣技术也遮盖了磷酸西格列汀原料药的苦味，增了加患者适应性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种磷酸西格列汀胶囊及其制备方法。
本发明的第一个目的是提供一种磷酸西格列汀胶囊，所述磷酸西格列汀胶囊包括微片和胶囊壳；
所述微片由下述重量配比的物料制成：
Figure BDA0003160159930000021
进一步的，所述微片由下述重量配比的物料制成：
Figure BDA0003160159930000022
进一步的，所述微片由下述重量配比的物料制成：
Figure BDA0003160159930000023
进一步的，所述微片质量为75～125mg/片，优选的，所述微片质量为80～120mg/片。
进一步的，所述微片质量为120mg/片、100mg/片、80mg/片。
进一步的，所述胶囊壳为0#～2#空心胶囊壳。
进一步的，所述胶囊壳为1#空心胶囊壳。
本发明的第二个目的是提供一种磷酸西格列汀胶囊的制备方法囊，所述制备方法为按照前述重量配比，将物料经混合压片制成微片后灌装胶囊形成。
进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
(1)微片制备工艺：按照前述重量配比取磷酸西格列汀、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠，将物料过0.8～1.5mm筛网，混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸镁混合；压片形成直径4-6mm的微片；
(2)胶囊灌装：将步骤(1)制备得到的微片灌装到空心胶囊壳中，制备得到磷酸西格列汀胶囊。
进一步的，步骤(2)中每个空心胶囊壳中装入1～4片微片。
本发明技术方案相比现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明的磷酸西格列汀胶囊剂的组成构成合理，成品中杂质少，在溶出曲线与参比制剂一致。
(2)本发明采用的混合直接压片工艺，然后装胶囊；其方法简单，节约生产成本和时间，生产效率高，含量稳定。
(3)本发明采用胶囊中装入微片的数量来控制磷酸西格列汀片的规格，降低了生产成本，减少了包衣生产工序批量的限制，生产灵活，可提高生产效率。
附图说明
图1：磷酸西格列汀胶囊100mg与原研样品溶出曲线对比图。
图2：磷酸西格列汀胶囊50mg与原研样品溶出曲线对比图。
图3：磷酸西格列汀胶囊25mg与原研样品溶出曲线对比图。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为符合药典规定的物料。
实施例1：
Figure BDA0003160159930000031
Figure BDA0003160159930000041
制备工艺：取配方量的磷酸西格列汀、微晶纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠，将物料过0.8-1.5mm筛网，混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸镁混合；压片形成直径6mm的微片。将微片灌装到1#空心胶囊壳，装入1片、2片、4片，制成不同规格的磷酸西格列汀胶囊，具体见下表1：
表1实施例1中不同规格每粒微片装量和内容物重量
规格(以磷酸西格列汀计) 25mg 50mg 100mg
装入微片数量 1片 2片 4片
每粒内容物重量 120mg 240mg 480mg
实施例2：
Figure BDA0003160159930000042
制备工艺：取配方量的磷酸西格列汀、微晶纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠，将物料过0.8-1.5mm筛网，混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸镁混合；压片形成直径6mm的微片。将微片灌装到1#空心胶囊壳，装入1片、2片、4片，制成不同规格的磷酸西格列汀胶囊，具体见下表2：
表2实施例2中不同规格每粒微片装量和内容物重量
规格(以磷酸西格列汀计) 25mg 50mg 100mg
装入微片数量 1片 2片 4片
内容物重量 80mg 160mg 320mg
实施例3：
Figure BDA0003160159930000051
制备工艺：取配方量的磷酸西格列汀、微晶纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠，将物料过0.8-1.5mm筛网，混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸镁混合；压片形成直径6mm的微片。将微片灌装到1#空心胶囊壳，装入1片、2片、4片，制成不同规格的磷酸西格列汀胶囊，具体见下表3：
表3实施例2中不同规格每粒微片装量和内容物重量
规格(以磷酸西格列汀计) 25mg 50mg 100mg
装入微片数量 1片 2片 4片
内容物重量 100mg 200mg 400mg
该发明磷酸西格列汀胶囊相比较片剂生产节省成本比较见下表1，表格中，“片剂”为传统磷酸西格列汀片，“胶囊”为本发明磷酸西格列汀胶囊：
表4片剂与胶囊剂生产成本比较
Figure BDA0003160159930000052
磷酸西格列汀胶囊相比较磷酸西格列汀片生产设备配件采购和管理的成本相比片剂节省约2/3，且由于不同胶囊生产物料设备相同，不同规格可灵活切换。
效果数据
(1)实施例与原研样品溶出曲线对比
将实施例1至实施例3制备的磷酸西格列汀胶囊与默沙东公司原研样品“捷诺维”磷酸西格列汀片在水介质中溶出曲线对比研究。
溶出曲线方法：
溶出介质：水体积：900ml；装置：篮法；转速：75rpm
温度：37℃±0.5℃；取样时间：5,10,15,30分钟取样；
取样体积：每次取样10ml，同时补充相应溶出介质10ml；
检测方法：高效液相法。
色谱条件：
检测波长：224nm 柱温：30℃
流速：1.0mL/min 理论板数：不低于3000
以体积百分比浓度为0.1％高氯酸缓冲液-乙腈(体积比90:10)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表梯度洗脱；
Figure BDA0003160159930000061
溶液配制：
对照品溶液：领取磷酸西格列汀对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml含西格列汀12.5μg的溶液。
供试品溶液制备：
在每个溶出杯中，分别加入900ml溶出介质水，当溶出介质平衡至37℃±0.5℃，调整转速至75rpm，每个篮中放入1粒胶囊，降低装置于溶出介质中，启动装置。
分别在5,10,15,30分钟，从溶出介质表面至转篮顶部的中间位置取出溶出介质药液10ml并补液10ml，使用滤膜过滤，弃去适量初滤液，续滤液备用。
表5实施例1～实施例3与原研样品规格100mg溶出度
Figure BDA0003160159930000062
Figure BDA0003160159930000071
表6实施例1～实施例3与原研样品规格50mg溶出度
Figure BDA0003160159930000072
表7实施例1～实施例3与原研样品规格25mg溶出度
Figure BDA0003160159930000073
(2)实施例有关物质、异构体和含量的考察
表8实施例有关物质、异构体和含量的考察
项目 原研样品(100mg) 实施例1 实施例2 实施例3
最大单杂 0.03 0.01 0.02 0.01
总杂 0.08 0.06 0.06 0.05
异构体 0.01 未检出 未检出 未检出
含量 99.7％ 98.9％ 99.6％ 100.2％
综上所述，在本发明的配比和制备方法下制得的实施例1至实施例3样品，其有关物质、异构体均比磷酸西格列汀片好，溶出曲线结果均与原研比较相似性好，同时胶囊生产在设备和物料管理上的成本较片剂低。故实施例1至实施例3中配方生产胶囊符合商业化生产。

Claims (10)

1.一种磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述磷酸西格列汀胶囊包括微片和胶囊壳；
所述微片由下述重量配比的物料制成：
Figure FDA0003160159920000011
2.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述微片由下述重量配比的物料制成：
Figure FDA0003160159920000012
3.根据权利要求2所述的磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述微片由下述重量配比的物料制成：
Figure FDA0003160159920000013
4.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述微片质量为75～125mg/片，优选的，所述微片质量为80～120mg/片。
5.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述微片质量为100mg/片。
6.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述胶囊壳为0#～2#空心胶囊壳。
7.根据权利要求6所述的磷酸西格列汀胶囊，其特征在于，所述胶囊壳为1#空心胶囊壳。
8.一种磷酸西格列汀胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法为按照权利要求1～7任一项所述重量配比将物料经混合压片制成微片后灌装胶囊形成。
9.根据权利要求8所述的磷酸西格列汀胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)微片制备工艺：按照权利要求1～7任一项所述重量配比取磷酸西格列汀、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠，将物料过0.8～1.5mm筛网，混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸镁混合；压片形成直径4-6mm的微片；
(2)胶囊灌装：将步骤(1)制备得到的微片灌装到空心胶囊壳中，制备得到磷酸西格列汀胶囊。
10.根据权利要求9所述的磷酸西格列汀胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(2)中每个空心胶囊壳中装入1～4片微片。
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