CN115572281A - 一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法 - Google Patents

一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的合成方法，以3‑氯‑2‑肼基吡啶和3‑氰基丙炔酸酯为起始原料，先经环合反应获得3‑羟基‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑5‑氰基吡唑，再经溴代反应获得3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑5‑氰基吡唑，经水解反应将氰基水解成羧酸，然后调酸获得3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸。本发明路线精简，每步反应选择性高、总体收率高。

Description

一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
“康宽”（英文名CORAGEN）为20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂，是由杜邦公司研制的新一代杀虫剂。该杀虫剂的活性成分氯虫苯甲酰胺，对哺乳动物安全环保，对鳞翅目类昆虫的活性较好，同时和其他现有杀虫剂无交互抗性。
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸是氯虫苯甲酰胺的重要中间体。该中间体的现有技术合成方法中，以3-氯-2-肼基吡啶和马来酸二乙酯为原料的制备工艺最常见，即：以3-氯-2-肼基吡啶为原料，经过环合、溴化、氧化、水解得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。例如申请号CN201610569400.3、申请公布号CN106187998A的发明专利申请公开了一种1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制备工艺，即属于上述制备工艺。然而上述制备工艺的环节较多，仍然存在改进的空间。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，无需采用氧化步骤，路线精简，各步反应选择性高、总体收率高，能减少三废排放。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、取3-氯-2-肼基吡啶，加入3-氰基丙炔酸酯、第一溶剂以及第一催化剂，经环合反应后获得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述3-氯-2-肼基吡啶与3-氰基丙炔酸酯的当量比为1：1~1.15；
第二步、取3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，加入第二溶剂、第二催化剂以及溴化试剂，经溴代反应后获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与溴化试剂的当量为1：1~5；
第三步、取3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，加入第三溶剂，滴加调碱剂将反应液调至碱性，经水解反应后调酸获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸成品。
该方法中，以3-氯-2-肼基吡啶和3-氰基丙炔酸酯为起始原料，先经环合反应获得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，再经溴代反应获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，经水解反应将氰基水解成羧酸，然后调酸获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。整体工艺路线精简，各步反应选择性高、总体收率高，并且成本较低，是一条经济合理可行的生产路线，适合工业化生产。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步中，向反应瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶、第一溶剂以及第一催化剂，混匀后控制温度在0℃~25℃，滴加3-氰基丙炔酸酯；之后逐渐升温至40℃~85℃进行环合反应，反应完毕后降温至环境温度，加入调酸剂将反应液调至酸性；减压蒸馏除去第一溶剂，抽滤、烘干，即得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述环合反应的终点为HPLC检测3-氯-2-肼基吡啶反应完全。
更优选地，所述第一催化剂为甲醇钠或乙醇钠，所述3-氯-2-肼基吡啶与第一催化剂的当量比为1：1~1.1。
更优选地，所述第一溶剂为甲醇或乙醇；所述3-氰基丙炔酸酯为3-氰基丙炔酸甲酯或3-氰基丙炔酸乙酯；所述调酸剂为盐酸溶液或醋酸溶液。
采用以上优选方案后，可进一步优化第一步的具体参数。
优选地，第二步中，向反应瓶中加入3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，并加入第二溶剂、第二催化剂以及溴化试剂，溶解混匀后于10℃~95℃加热回流进行溴代反应，反应结束后先进行后处理，再抽滤、烘干，即得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述溴代反应的终点为HPLC检测3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全；所述后处理为将反应液先减压蒸馏除去全部或部分第二溶剂、再缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中，或者为将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中。
更优选地，所述第二催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与第二催化剂的重量比为1：0.01~0.3。
更优选地，所述第二溶剂为乙腈或甲苯；所述溴化试剂为三溴氧磷、五溴化磷、或溴化钠。
采用以上优选方案后，可进一步优化第二步的具体技术特征。
优选地，第三步中，向反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑以及第三溶剂，混匀后控制温度在10℃~75℃，滴加调碱剂将反应液调至碱性，保持温度或调节温度至20℃~75℃进行水解反应，反应结束后以盐酸溶液将反应液pH调至1~2，继续搅拌后，抽滤、烘干，即得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸成品；其中，所述水解反应的终点为HPLC检测3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全。
更优选地，所述调碱剂为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与调碱剂的当量比为1：1~1.2。
更优选地，所述第三溶剂为水、或乙醇的水溶液；所述继续搅拌的持续时间为至少0.5小时。
采用以上优选方案后，可进一步优化第三步的具体参数。
与成环、溴代、氧化成吡唑环的现有技术路线相比，本发明直接环合得到吡唑环，不含氧化步骤，反应路线仅含环合、溴代、水解三个步骤，路线精简，每步反应选择性高、总体收率高，能减少三废排放，并且成本较低，是一条经济合理可行的生产路线，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明具体实施时的工艺路线图。
具体实施方式
如图1所示，具体实施时，本发明合成3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的方法包括：
第一步、取3-氯-2-肼基吡啶，加入3-氰基丙炔酸酯、第一溶剂以及第一催化剂，经环合反应后获得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，3-氯-2-肼基吡啶与3-氰基丙炔酸酯的当量比为1：1~1.15。
具体而言，向反应瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶、第一溶剂以及第一催化剂，混匀后控制温度在0℃~25℃，滴加3-氰基丙炔酸酯；之后逐渐升温至40℃~ 85℃进行环合反应，反应完毕后降温至环境温度，加入调酸剂将反应液调至酸性；减压蒸馏除去第一溶剂，抽滤、烘干，即得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，环合反应的终点为HPLC检测3-氯-2-肼基吡啶反应完全。第一催化剂为甲醇钠或乙醇钠，3-氯-2-肼基吡啶与第一催化剂的当量比为1：1~1.1。第一溶剂为甲醇或乙醇；3-氰基丙炔酸酯为3-氰基丙炔酸甲酯或3-氰基丙炔酸乙酯；调酸剂为盐酸溶液或醋酸溶液。
第二步、取3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，加入第二溶剂、第二催化剂以及溴化试剂，经溴代反应后获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与溴化试剂的当量为1：1~5。
具体而言，向反应瓶中加入3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，并加入第二溶剂、第二催化剂以及溴化试剂，溶解混匀后于10℃~95℃加热回流进行溴代反应，反应结束后先进行后处理，再抽滤、烘干，即得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，溴代反应的终点为HPLC检测3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全；后处理为将反应液先减压蒸馏除去全部或部分第二溶剂、再缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中，或者为将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中。第二催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与第二催化剂的重量比为1：0.01~0.3。第二溶剂为乙腈或甲苯；溴化试剂为三溴氧磷、五溴化磷、或溴化钠。
第三步、取3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，加入第三溶剂，滴加调碱剂将反应液调至碱性，经水解反应后调酸获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸成品。
具体而言，向反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑以及第三溶剂，混匀后控制温度在10℃~75℃，滴加调碱剂将反应液调至碱性，保持温度或调节温度至20℃~75℃进行水解反应，反应结束后以盐酸溶液将反应液pH调至1~2，继续搅拌后，抽滤、烘干，即得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸成品；其中，水解反应的终点为HPLC检测3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全。调碱剂为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与调碱剂的当量比为1：1~1.2。第三溶剂为水、或乙醇的水溶液；继续搅拌的持续时间为至少0.5小时。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为具体实施时本发明技术方案的第一步。
本实施例的一些具体参数如下：
采用2000ml反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶（114.8g，0.8mol，1.0eq）、甲醇800ml、甲醇钠（54g，0.86mol，1.08eq），控制反应液温度为0℃~5℃，滴加3-氰基丙炔酸甲酯（89.4，0.82mol，1.025eq），约0.5h滴完，缓慢升温到50℃~55℃，反应5小时，HPLC检测3-氯-2-肼基吡啶反应完全时到达反应终点，降温至环境温度，加入稀盐酸将反应液调至酸性，减压蒸馏除去甲醇，抽滤、烘干，所得产物的纯度为99.5%，含有3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑150g，收率85.2%（产品理论重量为176g）。
实施例2
本实施例为制备3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑的另一个具体实施示例。
本实施例基本过程为具体实施时本发明技术方案的第一步。
本实施例的一些具体参数如下：
采用2000ml反应器，该反应器带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应器中加入乙醇1000ml，再分批加入钠（19.3g，0.84mol，1.05eq），反应至无固体。加入3-氯-2-肼基吡啶（114.8g，0.8mol，1.0eq），控制反应液温度为20℃~25℃，滴加3-氰基丙炔酸乙酯（89.4，0.88mol，1.1eq），约1h滴完，缓慢升温80℃~82℃，反应2小时，HPLC检测3-氯-2-肼基吡啶反应完全时到达反应终点，然后降至环境温度，加入由醋酸60g和水500g配制成的醋酸溶液将反应液调至酸性，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，烘干，所得产物的纯度为99.4%，含有3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑146g，收率83.0%（产品理论重量为176g）。
实施例3
本实施例为制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为具体实施时本发明技术方案的第二步。
本实施例的一些具体参数如下：
采用2000ml反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中加入3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑（88g，0.4mol，1.0 eq）、乙腈800ml、N,N-二甲基甲酰胺10g、三溴氧磷（120.4g，0.42mol，1.05eq），溶解混匀后，加热至80℃~82℃保温回流5小时，HPLC检测3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全时到达反应终点，将反应液缓慢倒入800ml饱和碳酸钠溶液中，抽滤，烘干，所得产物的纯度为99.1%，含有3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑106.7g，收率94.1%（产品理论重量为113.4g）。
实施例4
本实施例为制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑的另一个具体实施示例。
本实施例基本过程为具体实施时本发明技术方案的第二步。
本实施例的一些具体参数如下：
采用2000ml反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中加入3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑（88g，0.4mol，1.0eq）、甲苯1000ml、N,N-二甲基甲酰胺20g、五溴化磷（189.6g，0.44mol，1.1eq），溶解混匀后，加热至80℃~82℃保温回流3小时，HPLC检测3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全时到达反应终点，将反应液减压蒸馏除去大部分甲苯后，缓慢倒入800ml饱和碳酸钠溶液中，抽滤，烘干，所得产物的纯度为99.1%，含有3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑104.3g，收率92.0%（产品理论重量为113.4g）。
实施例5
本实施例为制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为具体实施时本发明技术方案的第三步。
本实施例的一些具体参数如下：
采用2000ml反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑（113.4g，0.4mol，1.0eq）、水600g，混匀后控制温度在20℃~25℃，滴加10%氢氧化钠溶液（170g，0.425mol，1.06eq），保持温度搅拌3小时，HPLC检测3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全时到达反应终点，然后用浓盐酸将反应液调至pH为1~2，环境温度搅拌0.5小时，抽滤，烘干，所得产物的纯度为99.2%，含有3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸119.2g，收率98.5%（产品理论重量为121g）。
实施例6
本实施例为制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的另一个具体实施示例。
本实施例基本过程为具体实施时本发明技术方案的第三步。
本实施例的一些具体参数如下：
采用2000ml反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑（113.4g，0.4mol，1.0eq）、由水500g和乙醇100g配制成的乙醇水溶液，混匀后控制温度在25℃~30℃，滴加30%氢氧化钠溶液（58.7g，0.44mol，1.1eq），升温至35℃~40℃搅拌3小时，HPLC检测3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全时到达反应终点，然后用浓盐酸将反应液调至pH为1~2，环境温度搅拌0.5小时，抽滤，烘干，所得产物的纯度为99.6%，含有3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸116.2g，收率96.0%（产品理论重量为121g）。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、取3-氯-2-肼基吡啶，加入3-氰基丙炔酸酯、第一溶剂以及第一催化剂，经环合反应后获得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述3-氯-2-肼基吡啶与3-氰基丙炔酸酯的当量比为1：1~1.15；
第二步、取3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，加入第二溶剂、第二催化剂以及溴化试剂，经溴代反应后获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与溴化试剂的当量为1：1~5；
第三步、取3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，加入第三溶剂，滴加调碱剂将反应液调至碱性，经水解反应后调酸获得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸成品。
2.根据权利要求1所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，第一步中，向反应瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶、第一溶剂以及第一催化剂，混匀后控制温度在0℃~25℃，滴加3-氰基丙炔酸酯；之后逐渐升温至40℃~85℃进行环合反应，反应完毕后降温至环境温度，加入调酸剂将反应液调至酸性；减压蒸馏除去第一溶剂，抽滤、烘干，即得3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述环合反应的终点为HPLC检测3-氯-2-肼基吡啶反应完全。
3.根据权利要求2所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，所述第一催化剂为甲醇钠或乙醇钠，所述3-氯-2-肼基吡啶与第一催化剂的当量比为1：1~1.1。
4.根据权利要求2所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，所述第一溶剂为甲醇或乙醇；所述3-氰基丙炔酸酯为3-氰基丙炔酸甲酯或3-氰基丙炔酸乙酯；所述调酸剂为盐酸溶液或醋酸溶液。
5.根据权利要求2所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，第二步中，向反应瓶中加入3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑，并加入第二溶剂、第二催化剂以及溴化试剂，溶解混匀后于10℃~95℃加热回流进行溴代反应，反应结束后先进行后处理，再抽滤、烘干，即得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑；其中，所述溴代反应的终点为HPLC检测3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全；所述后处理为将反应液先减压蒸馏除去全部或部分第二溶剂、再缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中，或者为将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中。
6.根据权利要求5所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，所述第二催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与第二催化剂的重量比为1：0.01~0.3。
7.根据权利要求5所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，所述第二溶剂为乙腈或甲苯；所述溴化试剂为三溴氧磷、五溴化磷、或溴化钠。
8.根据权利要求5所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，第三步中，向反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑以及第三溶剂，混匀后控制温度在10℃~75℃，滴加调碱剂将反应液调至碱性，保持温度或调节温度至20℃~75℃进行水解反应，反应结束后以盐酸溶液将反应液pH调至1~2，继续搅拌后，抽滤、烘干，即得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸成品；其中，所述水解反应的终点为HPLC检测3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑反应完全。
9.根据权利要求8所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，所述调碱剂为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-氰基吡唑与调碱剂的当量比为1：1~1.2。
10.根据权利要求8所述的一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征是，所述第三溶剂为水、或乙醇的水溶液；所述继续搅拌的持续时间为至少0.5小时。
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