CN115551505A - 使用选择性s1r激动剂治疗病毒性感染、疾病或病症 - Google Patents

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CN115551505A CN202180032646.6A CN202180032646A CN115551505A CN 115551505 A CN115551505 A CN 115551505A CN 202180032646 A CN202180032646 A CN 202180032646A CN 115551505 A CN115551505 A CN 115551505A
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Abstract

本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性SIR激动剂。在另一方面，所述病毒性疾病是COVID‑19，并且所述选择性SIR激动剂是普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐。

Description

使用选择性S1R激动剂治疗病毒性感染、疾病或病症
技术领域
本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性S1R激动剂。在另一方面，病毒性疾病是COVID-19，并且所述选择性S1R激动剂是普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐。
背景技术
冠状病毒病2019或COVID-19已迅速成为全球性流行病。截至2021年4月底，在100多个国家有近1.5亿确诊病例和300多万例死亡。有少量治疗得到紧急批准，并且疫苗接种仅在最近才变得可用。冠状病毒具有单链RNA基因组并且编码许多类似的蛋白质。蛋白质和RNA复制机制是过去几年开发的用于抗病毒药物的经典靶标。然而，冠状病毒的生命周期依赖于若干宿主细胞编码的细胞途径(Nabirotchkin等人2020)。这些途径包括ER-应激未折叠蛋白应答(UPR)、自噬和线粒体功能。
最近的生物信息学/蛋白质组学分析(Gordon等人2020)鉴定了与人σ-1受体和σ-2受体(S1R/S2R)相互作用并促进疾病发展的SARS-CoV-2蛋白。这突出了σ受体作为用于治疗COVID-19的潜在药物靶标。在约20种病毒编码的蛋白质中，Nsp6和Orf9c被鉴定为直接与σ受体相互作用。
S1R是位于线粒体相关膜(MAM)的ER伴侣蛋白，所述伴侣蛋白在ER-线粒体相互作用中起关键作用。S1R调节ER应激、线粒体功能、钙信号传导、自噬和细胞稳态(Weng,Tsai和Su 2017；Delprat等人2020)。S1R缺失增强ER应激和氧化应激，而S1R过表达和由不同激动剂进行的激活恢复细胞稳态并增强存活。显示S1R激活减少ER应激、恢复线粒体功能并且增强自噬(Tesei等人2018；Maurice等人1994；Christ等人2019)。
S2R是最近被克隆并鉴定为TMEM97的胞内伴侣蛋白(Alon等人2017)。尽管S1R和S2R不是遗传相关的，但S1R和S2R共享类似的药理学特性，并且一些S1R配体也显示出对包含氟哌啶醇和DTG在内的S2R的高亲和力(Longhitano等人2017；Tesei等人2018；Katnik等人2006)。若干种S2R配体显示出诱导细胞凋亡，这使所述配体成为有吸引力的抗癌药物(Tesei等人2019)。
最近报道了若干种σ配体显示出抗病毒活性(Gordon等人2020)。表现出抗病毒活性(测量病毒滴度测定)的σ配体包含羟氯喹(hydroxychloroquine)、氯马斯汀(Clemastine)和氟哌啶醇(Haloperidol)。所有这些化合物显示出对S1R的高亲和力以及对S2R的高亲和力，因此所有这些化合物全都是非选择性化合物。羟氯喹S1R Ki对S2R Ki分别为200nM和800nM，氯马斯汀S1R Ki为10nM对S2R Ki为20nM，并且氟哌啶醇的S1R Ki为4nM对S2R Ki为54nM。
Gordon在手稿中提出羟氯喹、氯马斯汀和氟哌啶醇的抗病毒活性(Gordon等人2020)。羟氯喹在约2uM下展现出抗病毒活性，所述剂量与细胞活力降低约30％相关(Gordon等人2020)。实现抗病毒活性的有效氯马斯汀剂量为10uM，并且此剂量还与约40％的细胞死亡相关。类似地，氟哌啶醇在100uM下展现出抗病毒作用，具有约30％的细胞死亡(Gordon等人2020)。
普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)是具有高度选择性的S1R配体，其中Ki＝0.57nM并且S2R Ki为5450nM(Johnston等人2019)。因此，普利多匹定对S1R的亲和力比对S2R的亲和力高95倍，并且是最具选择性的S1R配体。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
在另外的方面，本发明提供了一种用于减少受试者由于病毒性感染、疾病或病症引起的内质网应激(ER应激)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
在另外的方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的人冠状病毒或其症状或其突变，降低有需要的受试者的人冠状病毒或其症状或其突变的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的人冠状病毒或其症状或其突变的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
在另外的方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括施用包括以下的组合物：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure BDA0003922359950000031
在一些实施例中，所述病毒性感染、疾病或病症包括人冠状病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒、SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)或其突变。在其它实施例中，所述疾病是COVID-19。
在一些实施例中，本发明的方法利用选择性S1R激动剂。在另一个实施例中，所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
在一些实施例中，所述普利多匹定呈其中性/碱性形式。在一些实施例中，所述普利多匹定呈药学上可接受的盐的形式。在一些另外的实施例中，所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
在一些实施例中，包括所述选择性S1R激动剂的所述组合物是口服施用的。在一些实施例中，包括以下的组合物是口服施用的：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
在其它实施例中，所述组合物通过全身施用进行施用。在另一个实施例中，所述组合物通过口服施用进行施用。在另一个实施例中，所述组合物被调配为口服液、固体、半固体剂型、注射剂、皮肤/经皮剂型、眼用剂型、可吸入组合物。在另一个实施例中，所述组合物被调配为可吸入粉末、注射剂、液体、凝胶、固体、胶囊、滴眼剂或片剂。
在一些实施例中，所述组合物是周期性施用的(即，所述普利多匹定以规律的预定时间间隔如每天、每小时、每周、每月施用，每个周期还任选地限定了要施用的剂量和每时间段的施用次数)。在另外的实施例中，所述组合物每天一次、每天两次或每天三次施用。在另外的实施例中，所述组合物小于每天一次施用。在一些实施例中，所述组合物以每天一剂、每天两剂或每天三剂施用。
附图说明
说明书的结论部分中特别指出并明确要求保护被视为本发明的主题。然而，关于组织和操作方法，连同其目标、特征和优点，可以在读取附图时参考以下详细描述最佳地理解本发明，在附图中：
图1示出了代表性图像，表明突变Htt(mHtt)通过普利多匹定引起ER应激(H2a-GFP)，所述应激是通过H2a-GFP聚集来定量。早期ER应激用H2a-GFP(一种蛋白质指示剂)定量，H2a-GFP响应于ER应激而积累以形成聚集体。H2a-GFP与STHdhQ7/7细胞中的野生型(WT，Htt20Q)-mCherry或突变(Htt96Q)-mCherry(外显子1)瞬时共表达。从转染后4小时开始，细胞在普利多匹定的浓度未增加或增加的情况下(从0.03μM增加到3μM)进行处理，并且在转染后24小时在共聚焦显微镜下成像。与具有或不具有聚集体的未经处理的细胞相比，对具有Htt96Q-mCherry聚集体或具有Htt20Q-mCherry的单个细胞(每个实验约150个细胞)的图像进行定量。
图2示出了在具有mHTT(左)或WT HTT(右)的细胞中的ER应激的定量。如通过H2a-GFP聚集以剂量依赖方式所测量的，普利多匹定显著降低早期突变Htt诱导的ER应激。出于比较的目的，100％表示表现出mHtt-mCherry聚集体的未经处理的细胞中的H2a-GFP相对强度，0％为不具有mHtt-mcherry聚集体的未经处理的细胞中的H2a-GFP相对强度。曲线图是3个实验+-SE的平均值。星号表示与未经处理相比的P值，<0.05(*)和<0.01(**)。WT HTT(右)不诱导ER应激，并且没有观察到影响。
图3：在8小时，普利多匹定减少突变Htt诱导的eIF2α-磷酸化(ER应激标志物)。将HEK293细胞用myc-Htt96Q(突变HTT，方形)或myc-Htt20Q(wt HTT，圆形)转染，然后用浓度增加的普利多匹定(从0.03μM增加到3μM)处理8小时。通过免疫印迹对eIF2a-P与总eIF2a的比率进行定量。普利多匹定以剂量依赖性方式降低eIF2a-P的水平，在3μM剂量下具有显著效果(p<0.01)。
图4：在24小时，普利多匹定减少突变Htt诱导的eIF2α-磷酸化(ER应激标志物)。将HEK293细胞用myc-Htt96Q(突变HTT，方形)或myc-Htt20Q(wt HTT，圆形)转染，然后用浓度增加的普利多匹定(从0.03μM增加到3μM)处理24小时。通过免疫印迹对eIF2a-P与总eIF2a的比率进行定量。普利多匹定以剂量依赖性方式降低eIF2a-P的水平，在0.3μM和3μM浓度下具有显著效果(p<0.05)。
图5：普利多匹定减少细胞中的eIF2α-磷酸化(ER应激标志物)，在所述细胞中ER应激由毒胡萝卜素诱导。毒胡萝卜素是ER应激的有效诱导物。将用myc-Htt20Q(wt HTT)转染的HEK293细胞用2μg/ml毒胡萝卜素进行处理或不进行处理，这导致磷酸化eIF2α(eIF2α-p)增加70％。普利多匹定处理降低p-eIF2α水平(3μM)。
图6：普利多匹定以S1R依赖性机制降低eIF2α-磷酸化(ER应激标志物)。用靶向人S1R的向导RNA(gRNA)或对照gRNA转染HEK293细胞。Htt96Q(mHTT)在HEK293细胞中瞬时表达。将细胞用0.3μM和3μM普利多匹定进行处理，持续8小时。通过免疫印迹测量eIF2α-P与总eIF2α的比率并对其进行定量。在表达S1R(S1R+/+)的细胞中，普利多匹定处理在0.3μM和3μM浓度下降低p-eIF2α水平(p<0.01)。然而，这种效应在不存在S1R(S1R-/-细胞)的情况下被消除，这表明普利多匹定的ER-应激降低效应由S1R介导。数据是3次实验的平均值±SD。
图7A-7C：普利多匹定降低未折叠应答途径(UPR)标志物ATF4(图7A)、CHOP(图7B)和GADD34(图7C)的蛋白质水平。将表达myc-Htt96Q(突变Htt)或myc-Htt20Q(wt Htt)的细胞用3uM普利多匹定进行处理。使免疫印迹与抗ATF4(图7A)、抗CHOP(图7B)和抗GADD34(图7C)反应，用抗肌动蛋白或抗微管蛋白作为上样对照进行定量和归一化。普利多匹定(3μM)使ATF4水平降低约4.5倍(p<0.05)，使CHOP降低约2倍，并且使GADD-34降低约2.5倍(p<0.01)。
图8：普利多匹定降低UPR标志物ATF6的蛋白质水平。将表达myc-Htt96Q(突变Htt)的细胞用0.03μM和3μM普利多匹定进行处理。使免疫印迹与抗ATF6反应，用抗微管蛋白作为上样对照进行定量和归一化。两种浓度的普利多匹定分别在0.03μM和3μM浓度下使ATF6降低约10％和约30％。
图9：普利多匹定降低UPR标志物XBP1的mRNA水平。将表达myc-Htt96Q(突变Htt)或myc-Htt20Q(wt Htt)的细胞用0.03μM和3μM普利多匹定进行处理。通过定量PCR(聚合酶链式反应)来测定XBP1 RNA水平。经突变Htt转染的细胞中的Xbp1水平增加70％。普利多匹定处理表明在3μM浓度下XBP1水平显著降低25％(p<0.01)。
图10：普利多匹定减少YAC128 HD纹状体神经元中的线粒体活性氧(ReactiveOxidative Species，ROS)。YAC128是亨廷顿氏病(Huntington's Disease，HD)的小鼠模型，将来自wt或YAC128的纹状体神经元用1μM普利多匹定进行处理或不进行处理，并且与MitoPY1荧光探针一起温育。线粒体呼吸抑制剂抗霉素A(Ant A，2μM)用于诱导线粒体H2O2的释放和氧化应激。在施用Ant A(n＝4，考虑约20个细胞/条件)之前和之后，在旋转盘中记录线粒体H2O2。Ant A使未经处理的细胞中的H2O2增加约2倍。普利多匹定处理抑制H2O2释放和氧化应激。比例尺＝30μM。双向ANOVA揭示了普利多匹定处理对线粒体ROS产生的挽救作用[F(1,389＝15.24；p<0.0001]。
图11：在氧化应激后，普利多匹定增加皮质HD神经元中的线粒体膜电位(MMP)。将纹状体WT和YAC128(HD)神经元用普利多匹定进行处理，持续24小时，并且使用四甲基罗丹明甲酯(Tetramethylrhodamine methyl Ester，TMRM)来评估在用寡霉素加FCCP(羰基苯胺-4-苯腙)进行去极化后MMP的变化(n＝7-10)。HD神经元显示减少的MMP。普利多匹定处理增强wt神经元中的MMP并显著恢复HD神经元中的受损MMP(双向ANOVA分析[F(2,107)＝3.257；p＝0.0423]。
图12：普利多匹定对线粒体膜电位(MMP)的作用由S1R介导。在来自HD患者的淋巴母细胞中的S1R被基因敲低(KD)(S1R KD)，显示S1R蛋白水平降低约83％。将细胞用5μM普利多匹定进行处理，然后用0.1mM H2O2攻击。通过在对照和S1R-KD HD淋巴母细胞(5μM，24小时，n＝4)中的四甲基罗丹明乙酯(Tetramethylrhodamine ethyl ester，TMRE)信号来对MMP进行定量。H2O2处理显著降低S1R+/+细胞和S1R KD细胞两者中的MMP，分别降低25％和75％。普利多匹定处理完全恢复S1R+/+细胞中的MMP，但不恢复S1R KD细胞中的MMP，这表明普利多匹定的作用是通过S1R介导的。通过克鲁斯卡尔-沃利斯测试(Kruskal Wallistest)和邓恩多重比较测试(Dunn multiple comparison test)，****p<0.0001。
具体实施方式
在以下详细描述中，陈述了许多具体细节以便提供对本发明的彻底理解。然而，本领域的技术人员将理解的是，可以在不存在这些具体细节的情况下实践本发明。在其它实例中，并未详细描述熟知的方法、程序和组分，以免模糊本发明。
在第一方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
在另外的方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括施用包括以下的组合物：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure BDA0003922359950000071
当提及“病毒性感染、疾病、病症或其任何症状”时，应当理解为涵盖对受试者的健康具有风险的任何类型的病状，其中所述病毒性感染起着直接或间接的作用。
在一些实施例中，所述病毒性感染、疾病或病症包括人冠状病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒、SARS冠状病毒2或其突变。在其它实施例中，所述疾病是通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物进行治疗的COVID-19。
在一个实施例中，本发明提供了一种通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗人冠状病毒或其突变和/或其症状，降低人冠状病毒或其突变和/或其症状的发病率，遏制或抑制人冠状病毒或其突变和/或其症状的方法。
在一个实施例中，本发明提供了一种通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗严重急性呼吸综合征(SARS)或其突变和/或其症状，降低SARS或其突变和/或其症状的发病率，遏制或抑制SARS或其突变和/或其症状的方法。
在一个实施例中，本发明提供了一种通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒或其突变和/或其症状，降低MERS冠状病毒或其突变和/或其症状的发病率，遏制或抑制MERS冠状病毒或其突变和/或其症状的方法。
在一个实施例中，本发明提供了一种通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)或其突变和/或其症状，降低SARS-CoV-2或其突变和/或其症状的发病率，遏制或抑制SARS-CoV-2或其突变和/或其症状的方法。
在一个实施例中，本发明提供了一种通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗COVID-19或其突变和/或其症状，降低COVID-19或其突变和/或其症状的发病率，遏制或抑制COVID-19或其突变和/或其症状的方法。
在一个实施例中，本发明提供了一种减少受试者由于病毒性感染、疾病或病症引起的ER应激的方法。在另一个实施例中，所述病毒性感染、疾病或病症包括人冠状病毒、SARS、MERS冠状病毒、SARS冠状病毒2或其突变和/或其症状。在另一个实施例中，所述疾病是通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物进行治疗的COVID-19。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒或其突变和/或其症状，降低MERS冠状病毒或其突变和/或其症状的发病率，遏制或抑制MERS冠状病毒或其突变和/或其症状的方法。在其它实施例中，所述症状包括肾衰竭、发热、疲倦、干咳、疼痛、鼻塞、流鼻涕、咽喉痛、腹泻或其组合。
COVID-19的最常见症状是发热、干咳和疲倦。一些患者可能具有疼痛、鼻塞、咽喉痛或腹泻。这些症状通常是轻微的并且逐渐开始。一些人被感染但仅具有非常轻微的症状。大多数人(约80％)在不需要医院治疗的情况下从疾病中恢复。每5名患有COVID-19的人中约有1人会病情加重，并且出现呼吸困难。老年人以及具有潜在医学问题(如高血压、心肺问题、糖尿病或癌症)的人发展成严重疾病的风险更高。然而，任何人都可能患有COVID-19，并且会病情加重。即使是患有症状非常轻微的COVID-19的人也可能传播病毒。经历发烧、咳嗽和呼吸困难的所有年龄段的人都应该寻求医疗关注。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于通过施用包括选择性S1R激动剂的组合物来治疗COVID-19，降低COVID-19的发病率，遏制或抑制COVID-19的方法。在其它实施例中，所述症状包括肾衰竭、发热、疲倦、干咳、疼痛、鼻塞、流鼻涕、咽喉痛、腹泻或其组合。
在一些实施例中，本发明的方法利用包括选择性S1R激动剂的组合物。在其它实施例中，所述S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
SAR-CoV-2感染诱导ER应激未折叠蛋白应答(UPR)/自噬途径对冠状病毒的生命周期至关重要：
响应于病毒侵入，宿主细胞激活未折叠蛋白应答(UPR)，以试图通过全局蛋白翻译关闭来恢复内质网(ER)的稳态。
通过冠状病毒侵入诱导UPR构成病毒-宿主细胞相互作用的主要方面。ER应激和UPR激活显著有助于冠状病毒性感染期间的病毒复制和发病机制(Fung和Liu 2014)。
该病毒操纵UPR完成其生命周期并增强其繁殖(Cava、Bertoli和Castiglioni2020)。ER应激的减少使得其因此成为抗病毒疗法的有吸引力的候选靶标。
先前鉴定的如SARS-CoV和MERS-CoV等冠状病毒已经显示出诱导ER应激，从而利用ER进行病毒复制并且干扰细胞凋亡途径以确保持续的病毒复制(S.Li等人2020；DeDiego等人2011)。已经表明，SARS-CoV对UPR的诱导选择性地调节其功能以增强其复制同时避免细胞凋亡(Chan等人2006)。
病毒性感染诱导的ER应激导致eIF2α磷酸化，这抑制细胞中的整体翻译，但增加UPR相关基因如ATF4和CHOP的翻译(Bechill等人2008；K.Liao等人2016)。
在一些实施例中，选择性S1R激动剂减少患有病毒性感染、疾病或病症的患者的ER应激。在其它实施例中，所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
UPR途径连同自噬途径对于病毒性感染、调节蛋白质稳态、先天免疫和病毒颗粒清除至关重要。例如，冠状病毒MERS-CoV阻断自噬途径(Gassen等人2019)。
在一些实施例中，选择性S1R激动剂调节患有病毒性感染、疾病或病症的患者的ER应激和UPR途径。在另一个实施例中，选择性S1R激动剂减少ER应激。在其它实施例中，所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
在一些实施例中，选择性S1R激动剂调节患有病毒性感染、疾病或病症的患者的自噬途径。在其它实施例中，所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
COVID-19中的氧化应激和线粒体功能障碍
线粒体在控制ROS水平方面起着关键作用，并且功能障碍的线粒体产生高的不受控制的毒性ROS水平(过量的ROS水平引起对细胞的广泛损害并氧化蛋白质)。具体地，显示SARS-CoV2感染增强ROS水平，主要是由于免疫系统的活性(Wang,Zhang和Bai2020；Starkov2008)。SARS-CoV的ORF8蛋白定位于线粒体，在所述线粒体中，所述ORF8蛋白引起ROS产生增加，表明其在调节ROS产生和线粒体功能中的作用(Chen等人2007)。鉴于此，可以减少ROS的处理是COVID-19的潜在目标。
在一些实施例中，选择性S1R激动剂减少患有病毒性感染、疾病或病症的患者的ROS。在其它实施例中，所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
感染SARS-CoV-2的患者具有高血浆水平的促炎细胞因子，包含IL-1β、IL-2、TNFα、MCP1、IL7和GSCF(Harapan等人2020)。细胞因子水平增加是呼吸疾病的常见并发症，其中早期应答促炎细胞因子的过量产生可能导致严重的并发症，包含多器官衰竭和死亡(RicardoJ Jose和Manuel 2020)。ICU中的患者具有显著更高水平的GSCF、MCP1和TNFα，这表明细胞因子风暴可能是疾病严重程度的潜在原因。已经显示，用S1R激动剂进行的处理降低细胞因子水平并且抑制炎性应答(Zhao等人2014；Allahtavakoli和Jarrott 2011)。
在一些实施例中，选择性S1R激动剂降低患有病毒性感染、疾病或病症的患者的细胞因子血浆水平。在其它实施例中，所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
用于在本发明方法中使用的组合物
在一些实施例中，本发明提供了一种用于在本发明方法中使用的包括选择性S1R激动剂的组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种用于在本发明方法中使用的包括以下的组合物：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的包括选择性S1R激动剂的组合物。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的包括以下的组合物：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于减少有需要的受试者由于病毒性感染、疾病或病症引起的内质网应激(ER应激)的包括选择性S1R激动剂的组合物。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于减少有需要的受试者由于病毒性感染、疾病或病症引起的内质网应激(ER应激)的包括以下的组合物：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合。
在一些实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，普利多匹定是中性碱/游离碱。在另一个实施例中，普利多匹定呈其药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，所述普利多匹定盐包括普利多匹定盐酸盐、普利多匹定氢溴酸盐、普利多匹定氢碘酸盐、普利多匹定硝酸盐、普利多匹定硫酸盐、普利多匹定硫酸氢盐、普利多匹定磷酸盐、普利多匹定酸性磷酸盐、普利多匹定异烟酸盐、普利多匹定乙酸盐、普利多匹定乳酸盐、普利多匹定水杨酸盐、普利多匹定柠檬酸盐、普利多匹定D,L-酒石酸盐、普利多匹定L-酒石酸盐、普利多匹定D-酒石酸盐、普利多匹定泛酸盐、普利多匹定酒石酸氢盐、普利多匹定抗坏血酸盐、普利多匹定琥珀酸盐、普利多匹定半琥珀酸盐、普利多匹定马来酸盐、普利多匹定龙胆根素盐(gentisinate)、普利多匹定龙胆酸盐、普利多匹定富马酸盐、普利多匹定葡萄糖酸盐、普利多匹定葡糖醛酸盐、普利多匹定乙醇酸盐、普利多匹定蔗糖盐、普利多匹定甲酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定苯甲酸盐、普利多匹定谷氨酸盐、普利多匹定苹果酸盐、普利多匹定甲磺酸盐、普利多匹定乙磺酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定对甲苯磺酸盐、普利多匹定草酸盐、普利多匹定甲苯磺酸盐、普利多匹定萘-2-硫酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在另一个实施例中，普利多匹定盐是普利多匹定盐酸盐。
在一些实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定与其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure BDA0003922359950000121
在其它实施例中，普利多匹定的类似化合物1至7及其制备方法可以在美国专利第10,130,621号和第10,406,145号中找到，所述美国专利中的每个美国专利的全部内容特此通过引用并入。
在一些实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物1或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物4或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定与化合物1或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物2或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物3或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物4或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物5或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物6或其药学上可接受的盐的组合。在其它实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与至少化合物7或其药学上可接受的盐的组合。
在另一个实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1至7中的至少一种的组合，其中化合物1至7中的至少一种占组合物的重量百分比为0.01％至5％。在另一个实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1至7中的至少一种的组合，其中化合物1至7中的至少一种占组合物的重量百分比为0.01％至1％、0.05％至0.5％或0.05％至1％。在另一个实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物1占组合物的重量百分比介于0.01％至5％、0.01％至1％、0.05％至0.5％或0.05％至1％之间。在另一个实施例中，用于在本发明方法中使用的组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物4或其药学上可接受的盐的组合，其中化合物4占组合物的重量百分比介于0.01％至5％、0.01％至1％、0.05％至0.5％或0.05％至1％之间。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于在本发明方法中使用的包括普利多匹定的氘代类似物的组合物。“氘代类似物”是指化合物的任何相关位点处的氘的丰度大于所述位点处天然存在的一定量的化合物中的氘的丰度的“富含氘的”化合物。氘的天然存在分布为约0.0156％。因此，在“富含氘的”化合物中，氘相关位点中的任何相关位点处的氘的丰度都超过0.0156％，并且可以在超过0.0156％至100％的范围内。可以通过将氢与氘交换或用富含氘的起始材料合成所述化合物来获得富含氘的化合物。
在其它实施例中，普利多匹定的氘代类似物及其制备方法的实例可以在美国申请公开第2013-0197031号、第2016-0166559号和第US-2019-0015401号中找到，所述美国申请公开中的每个美国申请公开的全部内容特此通过引用并入。
在其它实施例中，普利多匹定的氘代类似物选自：
Figure BDA0003922359950000141
对于本文所公开的方法和用途，施用途径可以是例如口服。施用途径也可以通过作用是局部的(例如，局部施用)还是全身的(例如，肠内或肠胃外施用)来分类。如本文所使用的，“局部施用”应意指将化合物或组合物直接施用于需要其作用的部位，并且特别排除全身施用。如本文所使用的，化合物或组合物的“局部施用”应意指将化合物或组合物施用于身体表面，如皮肤或粘膜，如眼睛。如本文所使用的，“眼部施用”应意指将化合物或组合物施加于受试者的眼睛或眼睛周围的皮肤(眼周皮肤)或眼睛周围的粘膜，特别是受试者的结膜，即局部施用。
本发明的一定量的普利多匹定或选择性S1R激动剂和药物组合物可以通过口服施用、局部施用、全身施用、局部施用或眼部施用进行施用。
在一些实施例中，本文所公开的用于在本发明方法中使用的组合物通过全身施用进行施用。在其它实施例中，所述组合物通过口服施用进行施用。在其它实施例中，所述组合物被调配为口服液、固体、半固体剂型、注射剂、皮肤/经皮剂型、滴眼剂型或调配为可吸入组合物。在其它实施例中，所述组合物被调配为可吸入粉末、注射剂、液体、凝胶、固体、胶囊、滴眼剂或调配为片剂。
在一些实施例中，本文所公开的用于在本发明方法中使用的组合物每天一次、每天两次、每天三次或小于每天一次施用。
在一些实施例中，本文所公开的用于在本发明方法中使用的组合物以每天一剂、每天两剂或每天三剂施用。
普利多匹定衍生物的实例是富含氘形式的普利多匹定和盐。富含氘的普利多匹定和盐以及其制备方法的实例可以在美国申请公开第2013-0197031号、第2016-0166559号和第2016-0095847号中找到，所述美国申请公开中的每个申请公开的全部内容特此通过引用并入。
本发明还包含普利多匹定的任何盐，包含任何药学上可接受的盐，其中普利多匹定具有净电荷(正或负)，并且向普利多匹定添加至少一个抗衡离子(具有抗衡负电荷或正电荷)以形成所述盐。如本文所使用的，短语“药学上可接受的盐”意指本发明的化合物的对于哺乳动物的药学用途是安全且有效的并且具有期望生物活性的那些盐。药学上可接受的盐包含本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包含但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、D,L-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆根素盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、乙醇酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐、萘-2-硫酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包含但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述参见BERGE等人,66《药物科学杂志(J.PHARM.SCI.)》1-19(1977)，所述文献通过引用并入本文。在另一个实施例中，本发明的普利多匹定盐是盐酸盐。
因此，本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包括本发明的与药学上可接受的助剂和任选地其它治疗剂混合的药剂。在与组合物的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上来讲，助剂必须是“可接受的”。
药物组合物包含适合于口服、直肠、鼻、局部(包含经皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包含皮下、肌内、静脉内和皮内)施用或通过植入物施用的药物组合物。组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
药物组合物包含适合于口服、直肠、鼻、局部(包含经皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包含皮下、肌内、静脉内和皮内)施用或通过植入物施用的药物组合物。组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
此类方法包含将用于本发明的缔合化合物或其组合与任何助剂引入的步骤。助剂，也被称为辅助成分，包含本领域常规的助剂，如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适合于口服施用的药物组合物可以作为离散的剂量单位如丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊，或者作为粉末或颗粒，或者作为溶液或悬浮液呈现。活性成分还可以作为大丸剂或糊剂呈现。组合物可以进一步加工成栓剂或灌肠剂用于直肠施用。
本发明进一步包含与包装材料组合的如本文前面所描述的药物组合物，包含用于上文所描述的用途的组合物的使用说明。
对于肠胃外施用，合适的组合物包含水性和非水性无菌注射剂。所述组合物可以在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如密封的小瓶和安瓿瓶，并且可以在仅需要在使用前添加无菌液体载体(例如，水)的冷冻干燥(冻干)条件下储存。对于经皮施用，可以考虑例如凝胶、贴剂或喷雾剂。适合于肺部施用的组合物或调配物例如通过鼻吸入包含细粉尘或薄雾，其可以通过计量剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
组合物的施用的确切剂量和方案将必然取决于要达到的治疗或营养作用，并且可以随配方、施用途径以及组合物要向其施用的个体受试者的年龄和病状而变化。
如本文所使用的，术语“治疗”是指施用治疗量的本发明组合物，其可有效改善不期望的疾病、病症，包含与疾病或病症相关的症状，以预防此类疾病、病症的表现，包含与疾病或病症发生前相关的症状，以减缓疾病的进展，减缓症状的恶化，促进缓解期的开始，减缓在疾病的进行性慢性阶段造成的不可逆损害，延迟所述进行性阶段的发作，减轻严重程度或治愈疾病，提高存活率或更快速恢复，或预防疾病形式的发生或上述中的两种或多种的组合。用于本文所公开目的的“有效量”由本领域已知的此类考虑因素确定。所述量必须有效实现如上所述的期望治疗效果，这尤其取决于待治疗的疾病的类型和严重程度以及治疗方案。在一些实施例中，包括普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物介于1mg/天与400mg/天之间，每天一次、每天两次、每天三次或小于每天一次施用。通常众所周知，有效量取决于多种因素，包含配体对受体的亲和力、其在体内的分布轮廓、多种药理学参数如体内半衰期、不期望的副作用，如果有的话，关于年龄和性别等因素。
在一些实施例中，普利多匹定以介于1mg/天与400mg/天之间的日剂量施用。在一些实施例中，普利多匹定以介于1mg/天与300mg/天之间的日剂量施用。在其它实施例中，普利多匹定以介于1mg/天与90mg/天之间的日剂量施用。在其它实施例中，普利多匹定以介于20mg/天与90mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于45mg/天与90mg/天之间的日剂量施用。在其它实施例中，普利多匹定以介于20mg/天与50mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于1mg/天与10mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于10mg/天与20mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于20mg/天与30mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于30mg/天与40mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于40mg/天与50mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于50mg/天与60mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于60mg/天与70mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于70mg/天与80mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于80mg/天与90mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于90mg/天与100mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于100mg/天与150mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于150mg/天与200mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于200mg/天与250mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于250mg/天与300mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于300mg/天与350mg/天之间的日剂量施用。在另外的实施例中，普利多匹定以介于350mg/天与400mg/天之间的日剂量施用。
实例
实例1：普利多匹定减少mHtt诱导的ER应激
在用突变Htt96Q-mCherry(扩增的，mut-Htt)转染的STHdhQ7/7细胞中测量ER应激，其显示可见的mut Htt-mCherry聚集体。将mut Htt-mCherry聚集体外观与指示ER应激的高水平累积的H2a-GFP相关(图1)。表达Htt20Q-mCherry(wt HTT)或Htt96Q-mCherry(mutHTT)而没有可见聚集体的STHdhQ7/7细胞显示出低水平的H2a-GFP(无ER应激)。
普利多匹定以剂量依赖性方式显著减少mut Htt聚集体阳性细胞中的H2a-GFP累积，并且不改变没有mHTT聚集体的细胞或表达Htt20Q-mCherry的细胞中的H2a-GFP水平(图2)。
因此，普利多匹定以剂量依赖性方式减少Htt诱导的ER应激。
病毒性感染诱导的ER应激导致eIF2α磷酸化，这抑制细胞中的整体翻译，但增加UPR相关基因如ATF4、CHOP、GADD-34、ATF6和Xbp1的表达(Bechill等人2008；K.Liao等人2016)。
实例2：普利多匹定降低eIF2α-p水平
通过评估翻译起始因子eIF2α的磷酸化水平，研究了普利多匹定对ER应激的效果。eIF2α的磷酸化是ER应激应答的标志。在图3和4中，与表达WT Htt(Htt20Q)的细胞相比，表达突变Htt蛋白(Htt96Q)的HEK293细胞的eIF2α-磷酸化(eIF2α-p)分别增加1.7倍和3.5倍。在8小时(图3)和24小时(图4)时，普利多匹定处理引起eIF2α-磷酸化的显著剂量依赖性降低(eIF2α-P/eIF2α的比率)，这表明细胞ER应激得到减少。
还在ER应激不是由突变亨廷顿蛋白诱导的，而是由有效的ER应激诱导剂毒胡萝卜素诱导的细胞中评估了普利多匹定对ER应激的作用。将用Htt20Q-mCherry(wt HTT)转染的HEK293细胞用2μg/ml毒胡萝卜素进行处理以诱导ER应激。在处理8小时之后，普利多匹定(3μM)引起eIF2α-p(eIF2α-P/eIF2α的比率)的降低(图5)，表明普利多匹定减少ER应激，而与潜在的原因无关。
实例3：普利多匹定以S1R依赖性机制降低eIF2α-p(ER应激)
为了评估普利多匹定对ER应激的作用是否是S1R介导的，在使用CRISPR/Cas9(S1R-/-)遗传缺失S1R的HEK293细胞中评估eIF2α-磷酸化水平。通过转染突变Htt(Htt96Q)诱导ER应激。在S1R+/+细胞中，如通过eIF2α-P水平增加两倍所测量的，Htt96Q增加ER应激。普利多匹定处理(0.3μM和3μM)显著降低eIF2α-P水平(图6)。S1R的遗传缺失(S1R-/-)也有助于eIF2α-P水平的增加，这表明S1R参与介导ER应激水平。用Htt96Q转染的S1R-/-细胞的普利多匹定处理对eIF2α-P水平没有影响，这表明普利多匹定的作用是通过S1R精细介导的。
响应于冠状病毒(即，传染性支气管炎病毒(IBV)和小鼠肝炎病毒(MHV))对多个细胞模型的感染，上调所述多个细胞模型中的UPR途径蛋白ATF4、CHOP、GADD-34、ATF6和Xbp1的水平(Y.Liao等人2013；Bechill等人2008)。生物信息学分析预测SARS-CoV2产生的类似效果(Nabirotchkin等人2020)。
实例4：普利多匹定降低UPR PERK途径标志物的水平
ATF4翻译响应于ER应激和eIF2α磷酸化而增加，并且是UPR途径的一部分，引发包含增加的CHOP和GADD-34翻译在内的转录应答的级联反应。在ER应激由突变Htt(Htt96Q)诱导的HEK293中评估了普利多匹定对ATF4、CHOP和GADD-34蛋白水平的作用。与用wt Htt(Htt20Q)转染的细胞相比，Htt96Q诱导的ER应激将ATF4水平增加4.5倍(图7A)，将CHOP水平增加5倍(图7B)，并且将GADD-34水平增加7倍(图7C)。普利多匹定处理将ATF4、CHOP和GADD-34降低至正常wt水平。
实例5：普利多匹定降低UPR途径臂ATF6和IRE标志物的水平
如通过两种另外的UPR途径的增加所测量的，在HD细胞中的ER应激是明显的：ATF6途径和IRE1途径(Xbp1剪接增加)。在HEK293细胞中，ATF6水平在经Htt20Q转染的细胞中是不可检测的，并且因此在经突变Htt96Q转染的细胞中增加。普利多匹定处理(3μM)使ATF6水平降低35％(图8)。在UPR途径的IRE1臂中，Xbp1的mRNA水平增加了约60％。普利多匹定处理(3μM)使Xbp1 mRNA水平显著降低25％(图9)。这些数据表明，普利多匹定减少ER应激诱导的UPR途径的所有三个臂的激活。
实例6：普利多匹定减少线粒体ROS的产生
HD小鼠神经元表现出对氧化攻击的敏感性增加，从而导致活性氧(ROS)水平增加和抗氧化剂应答不足。在通过线粒体呼吸抑制剂抗霉素A(Ant A)诱导ROS产生之前，将来自YAC128 HD小鼠的纹状体神经元用1μM普利多匹定进行处理。Ant A在YAC128神经元中使ROS产生增加约2倍。普利多匹定(1μM)表现出由线粒体产生的ROS的稳健且显著的减少，回到正常水平(图10)。
ATF4和CHOP参与线粒体功能的调节(
Figure BDA0003922359950000191
和Forte 2019)。通过影响ATF4和CHOP水平，如生物信息学分析所表明的(Nabirotchkin等人2020)，SARS-CoV2可以破坏这种调节以避免细胞凋亡，类似于先前描述的冠状病毒，已经显示所述冠状病毒会干扰线粒体功能(Kim等人2018)。
实例7：SARS-CoV-2感染降低线粒体膜电位
SARS-CoV的Nsp10蛋白直接与细胞色素氧化酶II(线粒体复合物IV的组分)相互作用。这种相互作用导致细胞色素氧化酶活性降低，并且导致线粒体内膜电位损失。总而言之，SARS-CoV-2影响线粒体的氧化还原酶系统并降低线粒体膜电位(Q.Li等人2005)。
实例8：普利多匹定增加线粒体膜电位
在来自野生型(WT)对照和YAC128 HD小鼠的纹状体神经元中研究了S1R在调节线粒体膜电位(MMP)中的作用。与WT相比，HD神经元显示降低的MMP。在WT神经元中，普利多匹定引起1μM MMP显著增加，以及0.1μM MMP增加的趋势。在与WT相比MMP降低25％的HD神经元中，两种剂量的普利多匹定均引起MMP的显著增加。因此，普利多匹定挽救受损的膜电位(图11)。
实例9：普利多匹定对线粒体膜电位的作用由S1R介导
为了证实普利多匹定的作用是由S1R介导的，在HD淋巴母细胞中敲低S1R，从而实现蛋白质水平约83％的降低。H2O2处理显著降低S1R+/+细胞和S1R-KD细胞两者中的MMP，分别降低25％和75％。普利多匹定处理(5μM)完全恢复S1R+/+细胞中的MMP，但不恢复S1R KD细胞中的MMP。因此，普利多匹定对MMP具有保护作用。在S1R水平降低(p<0.001)的细胞中，普利多匹定对H2O2攻击诱导的MMP降低的作用被消除，这表明普利多匹定的作用是S1R依赖性的(图12)。
本申请中引用的参考文献
Allahtavakoli、Mohammad和Bevyn Jarrott.2011.“σ-1受体配体PRE-084在大鼠的栓塞性中风之后减少梗死体积、神经功能缺陷、促炎细胞因子并且增强抗炎细胞因子(Sigma-1 Receptor Ligand PRE-084Reduced Infarct Volume,Neurological Deficits,pro-Inflammatory Cytokines and Enhanced Anti-Inflammatory Cytokines afterEmbolic Stroke in Rats.)”《脑研究通报(Brain Research Bulletin)》.https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2011.03.019。
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Claims (41)

1.一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒性感染、疾病或病症包括人冠状病毒、SARS、MERS冠状病毒、SARS冠状病毒2或其突变。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病是COVID-19。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法进一步减少所述受试者的ER应激。
5.根据权利要求3所述的方法，其中COVID-19的所述症状包括肾衰竭、发热、疲倦、干咳、疼痛、鼻塞、流鼻涕、咽喉痛、腹泻或其组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述选择性S1R激动剂是普利多匹定(pridopidine)、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure FDA0003922359940000011
Figure FDA0003922359940000021
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定呈碱形式或药学上可接受的盐形式。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定盐包括普利多匹定盐酸盐、普利多匹定氢溴酸盐、普利多匹定氢碘酸盐、普利多匹定硝酸盐、普利多匹定硫酸盐、普利多匹定硫酸氢盐、普利多匹定磷酸盐、普利多匹定酸性磷酸盐、普利多匹定异烟酸盐、普利多匹定乙酸盐、普利多匹定乳酸盐、普利多匹定水杨酸盐、普利多匹定柠檬酸盐、普利多匹定D,L-酒石酸盐、普利多匹定L-酒石酸盐、普利多匹定D-酒石酸盐、普利多匹定泛酸盐、普利多匹定酒石酸氢盐、普利多匹定抗坏血酸盐、普利多匹定琥珀酸盐、普利多匹定半琥珀酸盐、普利多匹定马来酸盐、普利多匹定龙胆根素盐(gentisinate)、普利多匹定龙胆酸盐、普利多匹定富马酸盐、普利多匹定葡萄糖酸盐、普利多匹定葡萄糖醛酸盐、普利多匹定乙醇酸盐、普利多匹定蔗糖盐、普利多匹定甲酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定苯甲酸盐、普利多匹定谷氨酸盐、普利多匹定苹果酸盐、普利多匹定甲磺酸盐、普利多匹定乙磺酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定对甲苯磺酸盐、普利多匹定草酸盐、普利多匹定甲苯磺酸盐、普利多匹定萘-2-硫酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
11.一种减少受试者由于病毒性感染、疾病或病症引起的内质网应激(ER应激)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病毒性感染、疾病或病症包括人冠状病毒、SARS、MERS冠状病毒、SARS冠状病毒2和其突变。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述疾病是COVID-19。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure FDA0003922359940000031
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定呈碱形式或药学上可接受的盐形式。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定盐包括普利多匹定盐酸盐、普利多匹定氢溴酸盐、普利多匹定氢碘酸盐、普利多匹定硝酸盐、普利多匹定硫酸盐、普利多匹定硫酸氢盐、普利多匹定磷酸盐、普利多匹定酸性磷酸盐、普利多匹定异烟酸盐、普利多匹定乙酸盐、普利多匹定乳酸盐、普利多匹定水杨酸盐、普利多匹定柠檬酸盐、普利多匹定D,L-酒石酸盐、普利多匹定L-酒石酸盐、普利多匹定D-酒石酸盐、普利多匹定泛酸盐、普利多匹定酒石酸氢盐、普利多匹定抗坏血酸盐、普利多匹定琥珀酸盐、普利多匹定半琥珀酸盐、普利多匹定马来酸盐、普利多匹定龙胆根素盐、普利多匹定龙胆酸盐、普利多匹定富马酸盐、普利多匹定葡萄糖酸盐、普利多匹定葡萄糖醛酸盐、普利多匹定乙醇酸盐、普利多匹定蔗糖盐、普利多匹定甲酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定苯甲酸盐、普利多匹定谷氨酸盐、普利多匹定苹果酸盐、普利多匹定甲磺酸盐、普利多匹定乙磺酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定对甲苯磺酸盐、普利多匹定草酸盐、普利多匹定甲苯磺酸盐、普利多匹定萘-2-硫酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
19.一种用于治疗有需要的受试者的人冠状病毒或其症状或其突变，降低有需要的受试者的人冠状病毒或其症状或其突变的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的人冠状病毒或其症状或其突变的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括选择性S1R激动剂的组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是COVID-19。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述COVID-19的所述症状包括COVID-19包括肾衰竭、发热、疲倦、干咳、疼痛、鼻塞、流鼻涕、咽喉痛、腹泻或其组合。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述选择性S1R激动剂是普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure FDA0003922359940000041
Figure FDA0003922359940000051
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定呈碱形式或药学上可接受的盐形式。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定盐包括普利多匹定盐酸盐、普利多匹定氢溴酸盐、普利多匹定氢碘酸盐、普利多匹定硝酸盐、普利多匹定硫酸盐、普利多匹定硫酸氢盐、普利多匹定磷酸盐、普利多匹定酸性磷酸盐、普利多匹定异烟酸盐、普利多匹定乙酸盐、普利多匹定乳酸盐、普利多匹定水杨酸盐、普利多匹定柠檬酸盐、普利多匹定D,L-酒石酸盐、普利多匹定L-酒石酸盐、普利多匹定D-酒石酸盐、普利多匹定泛酸盐、普利多匹定酒石酸氢盐、普利多匹定抗坏血酸盐、普利多匹定琥珀酸盐、普利多匹定半琥珀酸盐、普利多匹定马来酸盐、普利多匹定龙胆根素盐、普利多匹定龙胆酸盐、普利多匹定富马酸盐、普利多匹定葡萄糖酸盐、普利多匹定葡萄糖醛酸盐、普利多匹定乙醇酸盐、普利多匹定蔗糖盐、普利多匹定甲酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定苯甲酸盐、普利多匹定谷氨酸盐、普利多匹定苹果酸盐、普利多匹定甲磺酸盐、普利多匹定乙磺酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定对甲苯磺酸盐、普利多匹定草酸盐、普利多匹定甲苯磺酸盐、普利多匹定萘-2-硫酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
27.一种用于治疗有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状，降低有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的发病率，遏制或抑制有需要的受试者的病毒性感染、疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括施用包括以下的组合物：普利多匹定、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、或普利多匹定和其类似化合物1至7或所述类似化合物的盐中的至少一种的组合：
Figure FDA0003922359940000061
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐与化合物1或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐的组合的组合物。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述病毒性感染、疾病或病症包括人冠状病毒、SARS、MERS冠状病毒、SARS冠状病毒2或其突变。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是COVID-19。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述方法进一步减少所述受试者的ER应激。
33.根据权利要求27所述的方法，其中COVID-19的所述症状包括肾衰竭、发热、疲倦、干咳、疼痛、鼻塞、流鼻涕、咽喉痛、腹泻或其组合。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定呈碱形式或药学上可接受的盐形式。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述普利多匹定盐包括普利多匹定盐酸盐、普利多匹定氢溴酸盐、普利多匹定氢碘酸盐、普利多匹定硝酸盐、普利多匹定硫酸盐、普利多匹定硫酸氢盐、普利多匹定磷酸盐、普利多匹定酸性磷酸盐、普利多匹定异烟酸盐、普利多匹定乙酸盐、普利多匹定乳酸盐、普利多匹定水杨酸盐、普利多匹定柠檬酸盐、普利多匹定D,L-酒石酸盐、普利多匹定L-酒石酸盐、普利多匹定D-酒石酸盐、普利多匹定泛酸盐、普利多匹定酒石酸氢盐、普利多匹定抗坏血酸盐、普利多匹定琥珀酸盐、普利多匹定半琥珀酸盐、普利多匹定马来酸盐、普利多匹定龙胆根素盐、普利多匹定龙胆酸盐、普利多匹定富马酸盐、普利多匹定葡萄糖酸盐、普利多匹定葡萄糖醛酸盐、普利多匹定乙醇酸盐、普利多匹定蔗糖盐、普利多匹定甲酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定苯甲酸盐、普利多匹定谷氨酸盐、普利多匹定苹果酸盐、普利多匹定甲磺酸盐、普利多匹定乙磺酸盐、普利多匹定苯磺酸盐、普利多匹定对甲苯磺酸盐、普利多匹定草酸盐、普利多匹定甲苯磺酸盐、普利多匹定萘-2-硫酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物通过全身施用进行施用。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物通过口服施用进行施用。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物被调配为口服液、固体、半固体剂型、注射剂、皮肤/经皮剂型、眼用剂型、可吸入组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述组合物被调配为可吸入粉末、注射剂、液体、凝胶、固体、胶囊、滴眼剂或片剂。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物每天一次、每天两次、每天三次或小于每天一次施用。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述组合物以每天一剂、每天两剂或每天三剂施用。
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