JP2023519386A - 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の治療又は予防における化合物の同定及び使用 - Google Patents

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の治療又は予防における化合物の同定及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023519386A
JP2023519386A JP2022558595A JP2022558595A JP2023519386A JP 2023519386 A JP2023519386 A JP 2023519386A JP 2022558595 A JP2022558595 A JP 2022558595A JP 2022558595 A JP2022558595 A JP 2022558595A JP 2023519386 A JP2023519386 A JP 2023519386A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
individual
seq
cov
sars
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022558595A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021195470A5 (ja
Inventor
ポリメロプロス、ミハエル、エイチ．
スミースゼク、サンドラ
プシコドゼン、バルトウォミエ
ポリメロプロス、ヴァシリオス、エム．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vanda Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vanda Pharmaceuticals Inc filed Critical Vanda Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2023519386A publication Critical patent/JP2023519386A/ja
Publication of JPWO2021195470A5 publication Critical patent/JPWO2021195470A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/22—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C12Y304/22069—SARS coronavirus main proteinase (3.4.22.69)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56983—Viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/20011—Coronaviridae
    • C12N2770/20022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/165—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
    • G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
    • G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
    • G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
    • G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
    • G01N2333/96466—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染症の治療又は予防に有用な化合物を特定するための方法と、そのような化合物を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療又は予防する方法が記載される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、同時係属中の、２０２０年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／００１，１１４号、２０２０年４月３日に出願された同第６３／００４，９１６号、２０２０年３月３１日に出願された同第６３／００３，１８７号、２０２０年４月８日に出願された同第６３／００７，２６１号、２０２０年５月１５日に出願された同第６３／０２５，６３１号、２０２０年５月１５日に出願された同第６３／０２５，８３７号、及び２０２１年１月２７日に出願された同第６３／１４２，３９２号の利益を主張するものであり、これらの米国仮特許出願はそれぞれ全体が記載されているかのように参照によって本明細書に援用される。
配列表
２０２１年３月２７日に作成された、１３１ｋｂからなる、「ＶＡＮＤ－０２０８－ＰＣＴ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」というタイトルの電子ファイルに含まれる配列表が、本明細書に援用される。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
球状のプラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、あるいは２０１９－ｎＣｏＶと呼ばれる場合もある）は、目下の新型コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）パンデミックを引き起こしている。現在までに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は世界中で１億２６００万人以上に感染し、２７０万人以上が死亡している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ベータコロナウイルス属のＳＡＲＳ－ＣｏＶ種の菌株である。
他のコロナウイルスと同様、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｓ（スパイク）、Ｅ（エンベロープ）、Ｍ（膜）、及びＮ（ヌクレオカプシド）という４つの構造タンパク質を有する。Ｓタンパク質、Ｅタンパク質、及びＭタンパク質はウイルスエンベロープを形成し、一方、Ｎタンパク質は、ウイルス粒子のコア内に位置しており、ウイルスＲＮＡと結合し、ウイルスＲＮＡの立体構造をウイルス粒子内に収めることに関与している。ベータコロナウイルスの中には、粒子表面上に赤血球凝集素－エステラーゼ（ＨＥ）タンパク質を含むものもあり、ＨＥタンパク質は宿主細胞への侵入を亢進する可能性がある。
スパイクタンパク質は、高度にグリコシル化された三量体クラスＩ融合タンパク質であり、ビリオン表面から突出しており、宿主細胞への付着と侵入を促す。いくつかのコロナウイルスでは、Ｓタンパク質は、ウイルス粒子の表面上のＳ１及びＳ２という２つのサブユニットからなる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む他のコロナウイルスでは、Ｓタンパク質はＳ１ドメイン及びＳ２ドメインを含むが、ウイルス侵入時にエンドサイト小胞内で切断を受けるまでウイルス粒子表面上でインタクトなままである。
Ｓタンパク質の大幅な構造再構成が、Ｓタンパク質と宿主細胞膜の融合に関与している。具体的には、Ｓタンパク質のＳ１サブユニットの受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）が、Ｓ１サブユニットの結合受容体がアクセス不可である「ダウン型」立体構造から、当該受容体がアクセス可能である「アップ型」立体構造への、立体構造の移行を起こす。「アップ型」立体構造は、「ダウン型」立体構造よりも安定性が低いと考えられている。
最近、低温電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ－ＥＭ）を用いてＳタンパク質の正確な三次元構造が決定された。Ｓタンパク質の構造を三次元的に表したものを図７に示す。
Ｓ２ドメインは、ウイルスの宿主細胞内への侵入を制御している。アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、Ｉ型膜タンパク質であり、肺、心臓、腎臓、腸、及び脂肪組織を含むヒト組織全体で広く発現されている。ＡＣＥ２は、初期のＳＡＲＳ－ＣｏＶ株に対する宿主細胞受容体として同定され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質のＲＢＤの標的である。
ＲＢＤの結合はＡＣＥ２タンパク質の外表面上で起こると考えられており、一方、アンジオテンシン基質の結合はＡＣＥ２タンパク質の深い窪みで起こる。ＡＣＥ２の構造を三次元的に表したものを図８に示す。
最近、３．５オングストロームの解像度のＳタンパク質構造が報告された。上述のように、Ｓタンパク質は２つに切断されてＳ１サブユニットとＳ２サブユニットになる。この宿主プロテアーゼによるＳタンパク質の切断は、ウイルス感染と、ウイルスがリソソームを介して細胞から出る際に重要となる。
感染の際、Ｓタンパク質が宿主細胞のプロテアーゼによって切断され、Ｓ２ドメインの融合ペプチドが露出される。Ｓタンパク質の切断が、Ｓ１ドメインとＳ２ドメインとの間で起こり、その後、融合ペプチド近位のＳ２ドメイン内（Ｓ２’）で起こる。これにより、ウイルス膜と細胞膜の融合が起こり、ウイルスゲノムが宿主細胞の細胞質に放出される。両部位での切断が、宿主細胞内へのウイルス侵入に必要と考えられている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ１／Ｓ２切断部位は、配列番号１として本明細書に提供されているＳタンパク質アミノ酸配列の６９６位トレオニンと６９７位メチオニンとの間である。このＳ１／Ｓ２切断部位は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのそれと同じであり、ＣＴＳＬ１遺伝子にコードされるリソソームシステインプロテアーゼであるカテプシンＬ（ＣａｔＬ又はＣＴＳＬ）によって切断されることが示されている。ＣａｔＬは、タンパク質前駆体に由来するジスルフィド結合した重鎖と軽鎖を含むＣ１ペプチダーゼ二量体である。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ２ドメインでの切断部位、Ｓ２’部位は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのそれと同じであり、８１５位アルギニンと８１６位セリン（配列番号１）との間に位置する。この部位も、ウイルス侵入の際、ＣａｔＬ又はＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ， ｓｅｒｉｎｅ ２）（ＴＭＰＲＳＳ２）によって切断されると考えられる。ＣａｔＬ又はＴＭＰＲＳＳ２の阻害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染を抑制することが示されている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、６８５位アルギニンと６８６位セリン（配列番号１）との間に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶには存在しない、フューリン様プロテアーゼ切断部位も有している。この部位はウイルス放出の際にフューリンによって切断される可能性がある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質は、ＴＭＰＲＳＳ２によって刺激される可能性もある。ＴＭＰＲＳＳ２の阻害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染を抑制することが示されている。さらに、ＴＭＰＲＳＳ２発現は、肺上葉におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染と相関している。
ＴＭＰＲＳＳ２それ自体の機能は不明である。ＴＭＰＲＳＳ２は前立腺で高発現されることが知られている。ＴＭＰＲＳＳ２は、前立腺がん細胞において男性ホルモンによってアップレギュレートされることも分かっている。加えて、前立腺がんの５０％が、ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子のアンドロゲン誘導性プロモーターが、Ｅ２６形質転換特異的（Ｅ２６ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）（ＥＴＳ）癌遺伝子の近くに並置され、ＥＴＳ癌遺伝子がアンドロゲン制御下に置かれる、ゲノム再編成を含む。これらのことから、ＴＭＰＲＳＳ２は、前立腺がんの増殖及び臨床経過におけるその潜在的役割について研究されている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶと同様、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＡＣＥ２を含む細胞受容体の結合によって細胞に侵入する。ＡＣＥ２の発現減少は心血管疾患と関連している。
最近、この認識の構造基盤がマッピングされ、ヒトＡＣＥ２複合体を標的とする完全長ウイルススパイクタンパク質のクライオＥＭによる構造が報告された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＡＣＥ２との結合よりも少なくとも１０倍より堅くＡＣＥ２と結合し、受容体認識を媒介する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２との間でＳ１／Ｓ２切断部位及びＳ２’切断部位は類似しているが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに適用可能な治療法がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２にも同様に適用可能であるかどうかをはっきりしていない。ある研究では、いくつかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＲＢＤ特異的モノクローナル抗体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質に結合しなかったことが示された。別の研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ特異的なモノクローナル抗体であるＣＲ３０２２が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤに高親和性で結合したことが示された。
目下のパンデミックの患者から単離されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試料のゲノムは、わずかの、おそらくは０．２％未満の差異しかないことが示され、これは、近年のヒトにおいての出現と出現以来の当該ウイルスの迅速な検出を示唆するものである。すなわち、ウイルスがヒト集団間に広まるのに伴ってさらなる変異が生じる前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を治療するために有効な戦略をタイムリーに特定することで、現在のパンデミックに応じて、全体的な有効性の改善がなされるであろう。
このウイルスによる感染症の結果、２０２０年３月１１日、世界保健機関によって、新型コロナウイルス感染症（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９）（ＣＯＶＩＤ－１９）パンデミックの宣言がなされることとなった。ヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の、死に至る可能性の高い帰結は、急性呼吸促迫症候群又はＡＲＤＳの形態である。
重症ＣＯＶＩＤ－１９感染／ＡＲＤＳ
共通のＣＯＶＩＤ－１９症状として、咳、発熱、倦怠感、筋肉痛、及び下痢が挙げられる。重症ＣＯＶＩＤ－１９症状は、典型的には初期症状の１週間後に始まり、呼吸困難及び低酸素血症を含んでおり、これらの重症ＣＯＶＩＤ－１９症状を呈している患者では急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の形態で呼吸不全が進行している。重症ＣＯＶＩＤ－１９感染症は、心臓組織、腎臓組織、及び肝組織への急性傷害に繋がるおそれがあり、これらの臓器系の不全が含まれる。ひとたび発症すると、ＡＲＤＳは致死となる場合が多い。
パンデミックの最初の数か月で、高齢及び合併性が、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染のリスクの高さと関連していることが分かり始めた。しかし、これらのどちらも、観察された不均一な感染経過を完全に説明するものではなかった。
さらに最近では、ＣＯＶＩＤ－１９患者の遺伝子配列決定研究により、遺伝子座３ｐ２１．３１がＣＯＶＩＤ－１９感染の重症度と関連していることが示唆されている。重症ＣＯＶＩＤ－１９と最も関連がある第３染色体上の遺伝子変異体は全て、高い連鎖不平衡（ＬＤ）の状態にある。そして、最近の系統学的解析によって、この、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染リスクの６種類の遺伝子（ＳＬＣ６Ａ２０、ＬＺＴＦＬ１、ＣＣＲ９、ＦＹＣＯ１、ＣＸＣＲ６、及びＸＣＲ１）のハプロタイプが、ネアンデルタール人から現代人ゲノムに入ったことが示された。
宿主プロテアーゼ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入が宿主プロテアーゼに依存していることは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染効率において重大な意味を持つ。ＳＡＲＳ－ＣｏＶはエンドソーム性のシステインプロテアーゼであるカテプシンＢ（ＣＴＳＢ）及びカテプシンＬ（ＣＴＳＬ）を利用する。ＣＴＳＬは、Ｐ２位に芳香族残基、Ｐ３位に疎水性残基を有する、ペプチド結合を優先的に切断するペプチダーゼである。ＣＴＳＬはｐＨ３～６．５のチオール存在下で活性を示し、その酵素的安定性はイオン強度に依存している。ＣＴＳＬタンパク質分解は、以前のエボラ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶのアウトブレイクの際に、細胞膜融合前のウイルスの糖タンパク質のプロセシングにおいて、重要な機構であることが示された。
ＣＴＳＬ遺伝子における遺伝的変異が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖能に影響している可能性がある。例えば、ある特定の遺伝子バリアントを持つ個体はＣＴＳＬの発現が低減されているなど、ＣＴＳＬ多型が個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感受性に影響している可能性がある。このような個体は、他のＣＴＳＬバリアントを有する個体と比較して、相対的に保護が良好であったり、あるいはウイルス力価が低い可能性がある。さらに、宿主のＭＨＣ Ｉ媒介性免疫応答及びＣＴＳＬ媒介性免疫応答の各構成要素が、ウイルスの増殖に影響している可能性もある。民族的バックグラウンドから、年齢関連群（ａｇｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｒｏｕｐ）、合併症まで及ぶ、感受性因子がある。
高処理スクリーニング系アッセイ（ＨＴＳＡ）
Ｅｌｓｈａｂｒａｗｙら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｂｒｏａｄ－Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｓｅｖｅｒ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ， Ｈｅｎｄｒａ， ａｎｄ Ｎｉｐａｈ Ｖｉｒｕｓｅｓ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓａｙ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８８巻（８号）：ｐｐ４３５３～４３６５（２０１４年）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、ヘンドラウイルス（ＨｅＶ）、及びニパーウイルス（ＮｉＶ）、全ての感染性の高い人獣共通感染症ウイルスを治療するのに有用である可能性がある小分子を特定するための高処理スクリーニング系アッセイ（ＨＴＳＡ）について説明している。これらのウイルスは全てエンベロープを有しており、それらの糖タンパク質のプロセシング、切断、及び宿主細胞内への侵入に宿主のプロテアーゼを必要とする。
このＥｌｓｈａｂｒａｗｙらが説明しているＨＴＳＡは、ウイルス性融合ペプチドのＣａｔＬによる切断を選択的に阻害することにより宿主細胞の偽型ウイルス侵入を阻害することが可能な、いくつかの化合物を特定するのに役立った。これらの好ましい化合物は、そのような侵入を強く阻害し、宿主ペプチド切断の阻害は著しく弱いものであった（例えば、プロＮＹＰ由来ペプチド）。
ヒト白血球エラスターゼ、Ｄダイマー、及びα１アンチトリプシン
Ｄダイマーは、血餅が線溶によって分解された後の、血餅分解生成物であり、フィブリン分解生成物（ＦＤＰ）とも呼ばれる。Ｄダイマーは炎症性状態において見られ、２つの重要なプロテアーゼである、プラスミン及びエラスターゼの活性を反映していると考えられる。ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）は線溶に関与しており、その活性によって、Ｄダイマーの生成と、さらに、エラスチンを含むいくつかの他のタンパク質の切断がなされる。白血球エラスターゼは、炎症時にしばしば増加する顆粒球に由来するものであり、宿主免疫応答の一部である。肺におけるエラスターゼ活性の増加は肺気腫と関連している。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病因の一般的な仮説としては、プロテアーゼとその阻害物質、具体的にはＨＬＥとその天然阻害物質であるα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）、のバランスの乱れというものがある。さらに、大規模な遺伝学的証拠によって、遺伝性α１アンチトリプシン欠損症を有する個体は成人期に肺気腫を発症することが示されている。
補酵素Ｑ１０
ウイルス感染においては、酸化的ストレスが複数の経路を介して傷害的な役割を果たし、抗酸化反応を減弱することが挙げられる。国際的な科学コミュニティが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染に伴う疾患の病態生理、重症疾患の関連バイオマーカー、及び有望な治療法の迅速なる明確化を試みている。有望な関連性は、疾患重症度のマーカーとなる場合があり、原因的な役割を担っている可能性があるため、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）などの重要な抗酸化物質のレベルと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染症の重症度との間の関連性の試験を検討する必要がある。
ＣｏＱ１０はユビキノンファミリーのメンバーである、脂溶性分子である（図１３）。ＣｏＱ１０は、ヒトにおいては普遍的なものであり、大部分の細胞に存在しており、内因的に合成されている場合と、外因的に獲得されている場合の両方がある。ＣｏＱ１０のレベルは、心臓、肺、腎臓、及び肝臓などの代謝要求が最も高い臓器において最も高い。ＣｏＱ１０にはいくつかの重要な生理学的役割があり、電子伝達系で必須補助因子として作用しＡＴＰを生成することや、フリーラジカルとそれに伴う身体へのダメージを中和する脂質抗酸化物質として働くことが挙げられる。
ＣｏＱ１０のレベルはいくつかの理由から減少する可能性があり、高齢、合成に干渉する外来化合物、及びレベルが低くなることの素因となる遺伝的条件が挙げられる。スタチン系薬剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素を阻害し、共通の合成経路の阻害により、コレステロールの合成と、ＣｏＱ１０のレベルを低減させる。アトルバスタチンは、１４日間の治療のうちにＣｏＱ１０のレベルを４９％減少させることが分かっている。２０歳頃にＣｏＱ１０レベルはピークとなり、その後は年齢に依存して徐々に減少していく。８０歳時点での組織特異的な、最も大きな減少は、肺（ピークから５１．７％）及び心臓（ピークから４２．９％）で起こる。ＣｏＱ１０生合成に関与するいくつかの遺伝子の変異が、欠乏をもたらす結果となり得る。
ＣｏＱ１０には、フリーラジカルスカベンジャーとしての、身体において欠くことのできない抗炎症的役割があり、様々な炎症性疾患の治療において大規模な調査がなされてきた。ＣｏＱ１０の補充は、敗血症誘導性急性肺損傷ラットにおいて、生存と肺水腫を改善した。敗血症性ショック患者では、ＣｏＱ１０レベルは低くなり、炎症性マーカーのレベルが高くなることと相関することが分かった。ＣｏＱ１０による血小板凝集の阻害は、ｃＡＭＰ及びＰＫＡのアップレギュレーションを含む複数の経路を通じて起こる場合と、ビトロネクチン（ＣＤ５１／ＣＤ６１）の阻害を通じて起こる場合がある。ＣｏＱ１０は、オートファジープロセスのアップレギュレーションを通じてラットの肺及び肝臓における線維症を減弱する上で有益であることが分かっている。ＣｏＱ１０の補充は、非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肝臓及び全身性の炎症マーカーを改善する。ＣｏＱ１０の補充は、心不全患者の死亡率及び心臓のマーカーを改善する。糖尿病患者において、総コレステロールレベル及び低密度リポタンパク質レベルはＣｏＱ１０の補充によって改善する。ＣｏＱ１０の補充は、異脂肪血症患者における内皮機能障害を改善することが分かっている。
ウイルス感染における役割に関して、ＣｏＱ１０は、急性インフルエンザ患者では少なくなることが分かっている。６５人のインフルエンザ小児の研究により、Ｈ１Ｎ１小児では、季節性インフルエンザ群と比較してＣｏＱ１０のレベルが著しく低いことが明らかとなった。
ＣｏＱ１０レベルは、時間と共に、またスタチン系薬剤などの外来性薬剤の消費を通じて減少していくが、いくつかの遺伝病もＣｏＱ１０欠乏をもたらすことが分かっている。ダウン症候群患者は、ＣｏＱ１０のレベルが低く、ＴＮＦα及びＩＬ－６のレベルが高いことが判明した。さらに、ダウン症候群患者は、ウイルス感染及び細菌感染に対する感受性が高く、自己免疫疾患（糖尿病、甲状腺機能低下症）の発生率が高く、急性肺損傷の発生率が高い。ダウン症候群患者における急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）は、フリーラジカルスカベンジャーの不均衡によるものであると見なされている。
本発明の１つの態様は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染症の治療又は予防に有用な化合物を特定する方法であって、１又は複数の標的部位における、ヒトプロテアーゼによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の切断を阻害する能力について、少なくとも１つの候補化合物をスクリーニングすることを含む、上記方法を含む。
本発明の別の態様は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）スパイクタンパク質の酵素的切断を阻害する上での、当該阻害活性を有すると判定された化合物の有効性を予測する方法であって、スパイクタンパク質のアミノ酸配列が、野生型配列（配列番号１）からの１又は複数の変異を含んでいるかどうかを判定すること、ここで、上記１又は複数の変異が、６７５位ヒスチジン（配列番号３）、７０４位ロイシン（配列番号４）、７１８位アラニン（配列番号５）、７５２位フェニルアラニン（配列番号６）、７６５位ロイシン（配列番号７）、７７２位ロイシン（配列番号８）、７８０位グルタミン（配列番号９）、７９７位システイン（配列番号１０）、及び８１２位セリン（配列番号１１）からなる群から選択され；スパイクタンパク質のアミノ酸配列が１又は複数の係る変異を含む場合に、上記化合物がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の酵素的切断を阻害するのに有効であると予測することを含む、上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）スパイクタンパク質の酵素的切断を阻害する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがある個体に、配列番号２のオクタマー配列、ノナマー配列、又はデカマー配列に結合することが可能な化合物を投与することを含む、上記方法を提供する：
ＧＳＦＣＴＱＬＮＲＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＱ（配列番号２）。
本発明の別の態様は、個体における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染症を治療又は予防する方法であって、上記個体に、上記個体の細胞におけるリソソーム酵素活性を低減するのに十分な量のアマンタジンを投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量を減少させる方法であって、上記個体に、上記個体の細胞におけるリソソーム酵素活性を低減するのに十分な量のアマンタジンを投与することを含む上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染感受性を予測する方法であって、ｒｓ２３７８７５７遺伝子座における前記個体の遺伝子型を決定すること；上記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＣ若しくはＣＣである場合に、上記個体はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に比較的感染しにくいと予測すること；又は、上記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＡである場合に、上記個体はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に比較的感染しやすいと予測することを含む、上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体を治療する上での、アマンタジンによる有効性を予測する方法であって、ｒｓ２３７８７５７遺伝子座における上記個体の遺伝子型を決定すること；及び、上記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＣ若しくはＣＣである場合に、アマンタジンによる上記個体の治療が比較的効果が高いと予測すること；又は、上記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＡである場合に、アマンタジンによる上記個体の治療が比較的効果が低いと予測することを含む、上記方法を提供する。
本発明のまたさらに別の態様は、個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクを低減する方法であって、上記個体に、上記個体の細胞におけるリソソーム酵素活性を低減するのに十分な量のアマンタジンを投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、且つ、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している、又はそのリスクがある個体を治療する方法であって、上記個体に、上記個体におけるＨＬＥ活性を低減するのに十分な量の少なくとも１つのヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤を投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、且つ、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している、又はそのリスクがある個体を治療する方法であって、上記個体に、上記個体におけるα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）活性を増加させるのに十分な量の少なくとも１つのＡ１ＡＴ誘導剤又はＡ１ＡＴ代替物を投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体における急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）へのなりやすさを予測する方法であって、上記個体のα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）遺伝子型を判定すること、又は判定したこと；及び、上記個体のＡ１ＡＴ遺伝子型がＳアレル、Ｚアレル、若しくはその両方を含む場合に、上記個体は増加したＡＲＤＳへのなりやすさを有すると予測すること；又は、上記個体のＡ１ＡＴ遺伝子型がＳアレルもＺアレルも含まない場合に、上記個体は増加したＡＲＤＳへのなりやすさを有しないと予測することを含む、上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に至ったコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症と診断された、又は、症状及び暴露の可能性から、その感染が疑われる患者を治療する方法を提供する。上記方法は、上記個体におけるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）活性を、ＡＲＤＳの症状発現（すなわち、１又は複数の症状又は他の生理作用）を改善するのに十分なレベルに低減するのに有効な量で、上記個体に抗アンドロゲン剤を投与することを含む。個体におけるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）活性を低減する方法であって、上記個体に少なくとも１種の抗アンドロゲン剤を投与することによる、方法を提供する。
より具体的には、上記方法は、コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の診断又は疑いの結果として、重症急性呼吸促迫症候群を有すると診断された、又はそれを発症しやすい個体を治療する方法であって、上記個体におけるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）活性を、ＡＲＤＳの症状発現を改善するのに十分なレベルに低減するのに有効な量で、上記個体に抗アンドロゲン剤を投与すること、を含む。
本発明の別の実施形態では、個体におけるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）活性を低減するための方法であって、上記個体に少なくとも１種の抗アンドロゲン剤を投与することによる、方法が提供される。
上記方法の目的の上では、上記抗アンドロゲン剤は、１又は複数のアンドロゲン受容体（ＡＲ）遮断薬、アンドロゲン合成阻害薬、又は抗ゴナドトロピンである。これに関連して、１つの実施形態では、上記抗アンドロゲン剤は、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、メドロゲストン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン トリメゲストン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、トピルタミド、エンザルタミド、及びアパルタミドからなる群から選択される１又は複数のＡＲ遮断薬である。別の実施形態では、上記抗アンドロゲン剤は、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、セビテロネル、アミノグルテチミド、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド、アルファトラジオール、及びノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）抽出物からなる群から選択される１又は複数のアンドロゲン合成阻害薬である。さらに別の実施形態では、上記抗アンドロゲン剤は、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、カプロン酸ゲストノロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸オサテロン、オキセンドロン、エストラジオール、エストラジオールエステル、エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選択される１又は複数の抗ゴナドトロピンである。
別の態様では、本発明は、化合物が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による、個体の感染を治療する、又は個体若しくは細胞の感染を予防するのに有用である可能性がある候補であることを特定する方法であって、その後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質による結合が、配列番号１の３４位ヒスチジン、配列番号１の３０位アスパラギン酸、配列番号１の４１位チロシン、配列番号１の４２位グルタミン、配列番号１の３５３位リジン、及び配列番号１の４５３位アルギニンからなる群から選択される１又は複数のアミノ酸において遮断されるように、上記化合物がアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することを確認すること；又は、その後の結合が、配列番号２の４５３位チロシン、配列番号２の４９８位グルタミン、配列番号２の５００位トレオニン、配列番号２の５０１位アスパラギン、及び配列番号２の４１７位リジンからなる群から選択される１又は複数のアミノ酸において遮断されるように、上記化合物がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合することを確認すること、を含む、方法を提供する。このような確認は、ファンデルワールスエネルギー項（term）、クーロンエネルギー項、親油性項、水素結合項、金属結合項、報酬項、及びペナルティ項からなる群から選択される１又は複数の項を計算することを含んでいてもよい。
別の態様では、本発明は、細胞膜上にアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）を示す細胞の突発性（ｓｕｄｄｅｎ）急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染を阻害する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が上記細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能な濃度の化合物に、上記細胞を暴露することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染した個体を治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が細胞膜上にＡＣＥ２を示す個体の細胞上のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することを防ぐために有効なある量の化合物を上記個体に投与すること、を含む、方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染のリスクがある個体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染することを防ぐ方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が細胞膜上にＡＣＥ２を示す個体の細胞上のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することを防ぐために有効なある量の化合物を前記個体に投与すること、を含む、方法を提供する。
本発明の別の態様は、個体における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を治療又は予防する方法であって、上記個体の補酵素Ｑ１０のレベルが予測されるよりも低いと判定すること；及び上記個体に或る量の補酵素Ｑ１０を投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、ベータコロナウイルス感染症患者を治療する方法であって、上記患者が重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーを保因しているかどうかを判定すること、又は判定したこと；及び、上記患者が前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーを保因している場合、ＦＹＣＯ１遺伝子の発現を阻害できる少なくとも１種の化合物の有効量を上記患者に投与すること、を含み、上記少なくとも１種の化合物は、インドメタシン、プリミドン、塩酸トリプロリジン、及びバクロフェンからなる群から選択される、上記方法を提供する。
本発明の別の態様は、個体における重症ベータコロナウイルス（ｂｅｔａｃｏｒｎｏｎａｖｉｒｕｓ）感染症の素因を判定する方法であって、上記個体が重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種のマーカーを保因しているかどうかを判定すること、又は判定したこと；及び、上記個体が前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種のマーカーを保因している場合に、上記個体が重度ベータコロナウイルス感染症に罹患しやすいと判定することを含む、上記方法を提供する。
本発明のこれら及び他の特徴は、本発明の種々の実施形態を図示している添付の図面と併せて、以下の本発明の種々の態様の詳細な説明から、より理解しやすくなる。
図１は、リソソーム経路の遺伝子に対するアマンタジンの効果を示している。 図２は、種々の臓器間及び関連細胞型間のＣＴＳＬの発現を示している。 図２は、種々の臓器間及び関連細胞型間のＣＴＳＬの発現を示している。 図２は、種々の臓器間及び関連細胞型間のＣＴＳＬの発現を示している。 図２は、種々の臓器間及び関連細胞型間のＣＴＳＬの発現を示している。 図３は、肺組織における各ｒｓ２３７８７５７バリアントの相対発現を示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図４は、種々の組織型におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングを示している。 図５は、パネル（ａ）にヒト好中球エラスターゼタンパク質の三次元構造を、パネル（ｂ）にα１アンチトリプシンの三次元構造を示している。 図６は、ある研究で報告された、ヨーロッパにおけるＰｉ＊ＳＺのヒートマップを示している。 図７は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質の三次元構造を表している。 図８は、ＡＣＥ２の三次元構造を表している。 図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、ＡＹ－ＮＨ２化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したＡＹ－ＮＨ２化合物の三次元構造を表している。 図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、ＡＹ－ＮＨ２化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したＡＹ－ＮＨ２化合物の三次元構造を表している。 図１０Ａ及び図１０Ｂは、それぞれ、ＮＡＤ＋化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したＮＡＤ＋化合物の三次元構造を表している。 図１０Ａ及び図１０Ｂは、それぞれ、ＮＡＤ＋化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したＮＡＤ＋化合物の三次元構造を表している。 図１１Ａ及び図１１Ｂは、それぞれ、レプロテロール化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したレプロテロール化合物の三次元構造を表している。 図１１Ａ及び図１１Ｂは、それぞれ、レプロテロール化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したレプロテロール化合物の三次元構造を表している。 図１２Ａ及び図１２Ｂは、それぞれ、チモペンチン化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したチモペンチン化合物の三次元構造を表している。 図１２Ａ及び図１２Ｂは、それぞれ、チモペンチン化合物のＡＣＥ２に対する結合親和性解析の図示と、ＡＣＥＳに結合したチモペンチン化合物の三次元構造を表している。 図１３は補酵素Ｑ１０の分子構造を示している。なお、これらの図面は、正確な縮尺ではなく、本発明の典型的な態様のみを示すことを意図されており、故に本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
スクリーニング検査
出願人は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療又は予防に関連性がある可能性がある、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質配列中に、ＣａｔＬに対する新規の切断部位をいくつか特定している。これらの部位のうちの１又は複数における切断を阻害する能力を有する、小分子を包含するあらゆる化合物が、宿主プロテアーゼに結合することによる酵素的切断の直接阻害によるものであっても、Ｓタンパク質に結合しこれらの切断部位を遮蔽することによるものであっても、宿主プロテアーゼの発現を変化させることによるものであっても、又は、宿主プロテアーゼが格納されるリソソームの機能を変化させることによるものであっても、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療又は予防において有用である可能性がある。
出願人によって特定された新規の切断部位は、ウイルスの侵入時か、複製時か、パッケージング時か、又は放出時かにかかわらず、プロテアーゼ切断が生じることが知られている、又は考えられている、Ｓタンパク質の野生型アミノ酸配列（配列番号１）の位置を含む。野生型配列からやや逸脱している、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質の他のアミノ酸配列が知られていることは、当業者が認識するところである。本発明の新規の切断部位は、特定のアミノ酸位置が異なっている場合があるが、これらの別の配列にも存在している。
本発明の新規の切断部位は、７６８位トレオニンと７６９位グリシン（配列番号１）との間に位置する切断部位、及び８１５位アルギニンと８１６位セリン（配列番号１）との間に位置する切断部位を含む。
本発明の実施形態は、これらの新規の切断部位のどちらかにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質の切断を阻害する能力に関して、１又は複数の候補化合物をスクリーニングする方法を含む。このようなスクリーニングは、アッセイを利用して、複数の候補化合物を同時又は順次にスクリーニングすることを含む。
本発明を実施する上で有用なアッセイとしては、例えば、Ｅｌｓｈａｂｒａｗｙらによって報告されたＨＴＳＡが挙げられるが、この報告は、それが教示する全てが、完全に記載されているかのように、参照によって本明細書に援用される。
本発明の他の実施形態は、以下の阻害能を有すると特定された少なくとも１種の化合物を個体に投与することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の酵素的切断を阻害すること、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療すること、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を予防すること、を含む。
実際に、出願人は、酵素的切断及びこのような切断を阻害するために有望な結合の両方に対して感受性があると思われるＳタンパク質内の配列範囲を発見している。その配列は、２３アミノ酸長であり、７５７位グリシン（配列番号１）から７７９位グルタミン（配列番号１）まで及ぶものである。この配列は、以下に完全長で示されており、本明細書では具体的には配列番号２と識別される。
ＧＳＦＣＴＱＬＮＲＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＱ（配列番号２）
配列番号２内の任意のアミノ酸配列が、結合の標的となり得る。当業者には理解されることであるが、そのような配列は、適当な結合特異性を確保するのに十分な長さのものであるべきである。配列番号２内の任意のオクタマー配列、ノナマー配列、又はデカマー配列であれば、十分な結合特異性が得られると期待される。
出願人はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質配列内の１又は複数の変異が、酵素的切断の阻害をより効果的なものにする可能性があることも発見している。これらの変異は、これらの新規切断部位のいずれかの酵素的切断に対する感受性を低くするように、Ｓタンパク質内の立体構造変化をもたらすと考えらえる。これらの変異の１又は複数が存在する場合、既知の化合物又は本発明の実施形態において特定された化合物のいずれかによる、上述の既知のＣａｔＬ切断部位における切断の阻害も、改善され得る。
これらの変異を下記の表１に示す。当業者には理解されるように、特定の位置における、野生型配列（配列番号１）のアミノ酸からの変異という観点で、変異が記載されている。
Figure 2023519386000002
よって、本発明の実施形態は、個体が、表１の１又は複数の変異を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス株に感染しているかどうか、又は感染のリスクがあるかどうかを判定することをさらに含み得る。
言うまでもなく、当業者には明らかなことであるはずであるが、スパイクタンパク質配列が１又は複数のそのような変異を含んでおり、酵素的切断の阻害に対し感受性が高くなっているかどうかを判定することは、本明細書に記載されたもの以外のスクリーニング法及び治療法にも適用できる。このような判定工程は、例えば、本明細書に記載されたもの以外の方法によって特定された化合物で個体を治療する際などに使用され得る。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の作用機序を理解することは、最適な治療薬を明確化する際に基礎となる工程である。例えば、宿主細胞によるＳタンパク質のプロセシングに干渉することは、環境に影響することによるものか、遺伝子発現レベルを変化させることによるものかに関わらず、１つの有望な治療方針を与える。
ハイスループットスクリーニングアッセイで特定され、予測／選択された結合部位におけるＣＴＳＬ、ＣＴＳＢ、ＴＭＰＲＳＳ２、又は任意の他の宿主プロテアーゼによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２－Ｓタンパク質の切断をブロックすることが示された、新規の治療薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染を機能標的としそれを制限する有効なアプローチとなろう。
他の治療的作用機構は、ＣＴＳＬの発現を低下若しくは調節すること、又は、ｐＨ調節によりＣＴＳＬリソソーム環境の条件に影響を与えること、を含む場合があった。
出願人は、ＣＴＳＬ遺伝子の発現を減少させる能力を有する有望な治療薬を特定するのに役立つ可能性があった様々な薬剤の検討を行った。５種類のそのような薬剤がそのような可能性を示し、そのうちの１つがアマンタジンであり、ＣＯＶＩＤ－１９感染症患者の治療において有用である可能性があると見なされるのに値する。
細胞培養及び薬剤処理
薬剤スクリーニングを用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療又は予防する可能性がある薬剤を検討した。薬剤プロファイルのデータベースを確立するために、それが非癌性であり、ヒト由来であり、正常な核型を有していることから、網膜色素上皮細胞株ＡＲＰＥ－１９／ＨＰＶ－１６を選んだ。ＡＲＰＥ－１９／ＨＰＶ－１６は、９６ウェルプレートで単層として容易に増殖させることが可能であり、ドパミン受容体Ｄ２、セロトニン受容体１Ａ、２Ａ、及び２Ｃ、ムスカリン受容体Ｍ３、及びヒスタミン受容体Ｈ１を含む種々の周知の神経細胞表面受容体を発現する。
細胞株は、供給業者の仕様書（ＡＴＣＣ社、マナッサス、バージニア州）に従って増殖させた。化合物は、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）又はバンダ・ファーマシューティカルズ社（Ｖａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ワシントン、ワシントンＤＣ）から入手した。細胞を９６ウェルプレートに分注し（約２×１０５細胞／ウェル）、２４時間インキュベートした後、薬剤又は薬剤溶媒（水、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、又はリン酸緩衝生理食塩水）を含有する新鮮培地を与えた。薬剤は、可欠アミノ酸及び１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含有する緩衝Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ－１２培地（インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州）で１０００倍希釈した。これらの条件では、ｐＨの有意な変化は期待されないが、これを培地中に存在するｐＨ指示薬をモニターすることにより確認した。
生理学的に関連性のある範囲に適合すると考えられるため、１０μＭの最終薬剤濃度を選んだ。処理の終わりに各ウェルの顕微鏡検査を行って、細胞がアポトーシスと一致した形態変化を起こしている場合はいずれの試料も破棄した。薬剤が培地中で沈殿していないことの確認も行った。
遺伝子発現アッセイ
細胞を処理の２４時間後に回収し、ＲＮｅａｓｙ ９６プロトコル（キアゲン社、バレンシア、カリフォルニア州）を用いてＲＮＡを抽出した。１２，４９０種の遺伝子の、２２，２３８プローブセットの遺伝子発現を、Ｕ１３３Ａ２．０マイクロアレイにより、製造業者の取扱説明書（アフィメトリクス社（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、サンタクララ、カリフォルニア州）に従って作製した。薬剤はデュプリケート又はトリプリケートでプロファイリングし、複数の溶媒コントロールを各プレートに置いた。１８種の抗精神病剤についての７４個、４４８種の他の化合物についての４９９個、及び溶媒コントロールについての１３５個を含む、合計７０８個のマイクロアレイを解析した。
まず、ＭＡＳ５．０（アフィメトリクス社）を用いて、生のスキャンデータを平均差分値に変換した。処理群データと対照群データの両方の平均差分値は、５０以下の場合は最小閾値の５０に設定した。次に、処理例ごとに、溶媒コントロール（又は、２つ以上が使用されていた場合はコントロールの平均）と比較した発現の振幅又はレベルに基づいて、全てのプローブセットをランク付けする。振幅は発現の比率（ｔ－ｖ）／［（ｔ＋ｖ）／２］と定義した（式中、ｔは処理例、ｖは溶媒例に対応する）。
各薬剤群プロファイルは、特定の発現レベル変化ではなく、遺伝子発現プロファイル全体にわたる、各プローブセットのランクを強調する、新規のＷＩＭＲＲ（Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｍｏｄｅｌ， Ｒａｎｋ ｏｆ Ｒａｎｋｓ）法を用いて作成した。ＷＩＭＲＲは、群のメンバー全てにわたっての各プローブセットの平均ランクを取得した後、プローブセットを最小平均ランクから最大平均ランクまで再ランク付けする。遺伝子セットエンリッチメント計量はコルモゴロフ・スミルノフ（ＫＳ）統計量に基づくものであった。具体的には、所与のプローブセットについて、ＫＳスコアは、そのプローブセットが別の処理例のプロファイル内でどれだけ上位（ポジティブ）又は下位（ネガティブ）にあるかの指標を与える。
結果
出願人は、４６６種全ての試験薬剤にわたりＣＴＳＬの発現プロファイルを解析した。ポジティブヒットを見つけるために、及び、少なくとも３３％のＣＴＳＬ発現減少（３分の２に減少）を引き起こした結果のみを選別した。上位の薬物標的（表１）には様々な治療領域の薬剤（筋弛緩剤、抗ヒスタミン剤、抗てんかん薬、抗コリン薬、及び抗ウイルス薬）が含まれた。４０％を超えてＣＴＳＬ発現を減少させる薬剤はなかった。上位結果の中で、アマンタジンは、インフルエンザＡ患者を治療するのに以前使用されていた既知の安全な抗ウイルス剤である。
Figure 2023519386000003
塩酸アマンタジンはリソソーム作用性のアルカリ化剤である。アマンタジンの物理化学的性質により、リソソーム内蓄積が起こる。リソソーム作用性の薬剤は、ｐＨ変化、Ｃａ２＋シグナル伝達の遮断、リソソーム膜の透過処理、酵素活性阻害、及び貯蔵物質蓄積によって、リソソームに影響を与える。アマンタジンは、リソソーム膜を容易に通過し、リソソーム内に蓄積する、リソソーム作用性物質として挙動する。アマンタジンは、リソソームのｐＨを低下させることで、プロテアーゼ活性を阻害する場合がある。
アマンタジンは、ウイルス複製の際のインフルエンザウイルスのアセンブリをブロックする可能性もある。さらに、アマンタジンは、ＣＴＳＬ及び他のリソソーム経路遺伝子をダウンレギュレートすることにより、ウイルス侵入に直接影響する場合もある。
塩酸アマンタジンＩＲは、１００ｍｇ錠剤（８１ｍｇの塩基アマンタジンに相当）及び５０ｍｇ／５ｍＬシロップ（４０ｍｇ／５ｍＬの塩基アマンタジンに相当）として利用可能であり、典型的には１日２回投与される。
ＣＴＳＬが最も発現量の異なる転写物ではなかったため、出願者はアマンタジンによってダウンレギュレートされた全ての遺伝子に解析を拡張した。上位５００種の発現量の異なるプローブ（３８３種の遺伝子、全て少なくとも５０％の発現減少がある）の中に、出願人は、２１種のリソソーム関連遺伝子を見つけた（ＧＯ：００５７６４、ｐ＝２．４９×１０－５）。加えて、ＥＮＲＩＣＨＲエンリッチメント解析による最も重要な経路はＫＥＧＧリソソームである。アマンタジンのリソソーム膜タンパク質（ＬＡＭＰ）経路遺伝子に対する重要な作用を図１、並びに表３及び表４に示す。
Figure 2023519386000004
Figure 2023519386000005
出願人はまた、一般的なバリアント及び稀なバリアントに焦点を当てて、民族ごとの、天然の、ＣＴＳＬ発現のばらつきを調査した。ＧＴＥｘ（Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）プロジェクトは、８３８人の提供者から得られた４９種のヒト組織の、遺伝子型情報及び遺伝子発現レベルを提供しており、組織間及び個体間の両方で、ＣＴＳＬの発現パターンの検討を可能にする。図２は、種々の臓器間及び関連細胞型間のＣＴＳＬの発現を示している。ＣＴＳＬは多くの重大な臓器で広く発現されている（肺、脛骨神経（ｎｅｒｖｅ ｔｉｂｉａｌ）、脂肪、動脈、全血などで高発現）。
ＣＴＳＬのｅＱＴＬバリアントを調べて、出願人は、高度に変動性のある発現を示す、非常に有意で肺特異的な（ｒｓ２３７８７５７）バリアントを見出した。図３に示すように、ＣＣ遺伝子型はベースライン発現が低く、良好な治療反応を伴う可能性があり、一方、ＡＡ遺伝子型は逆に、発現が高く、おそらくは高ウイルス量に対し感受性となっている。
出願人は、有意であり且つ肺組織に存在した、ｒｓ１１４０６３１１６などの、転写物のスプライシング比に影響を与えるバリアントを含む、一連のスプライシングＱＴＬに注目している。ＣＴＳＬ ＧＴＥｘ解析では、ある特定の個体の潜在的な保護又は感受性が示唆される。
興味深いことに、肺におけるＣＴＳＬ転写物の選択的スプライシングは、組織特異的制御プログラムをさらに示す。各種組織型の結果を図４に示す。
最近の機能的研究により、近位ＣＴＳＬ１プロモーター（Ｃ－１７１Ａ位）におけるＣＴＳＬに共通するバリアントが指摘されており、生体異物応答エレメントの変化を介して転写を変化させることが確認された。このバリアント及び類似の他のバリアントが、ベースライン発現における天然の多様性に影響を与えることで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞侵入におけるウイルス適応性に影響を与えている可能性がある。
さらに、出願人は、ｇｎｏｍＡＤデータベースにおいて、ＣＴＳＬのいくつかの希少バリアントと変異耐性ステータスに注目している。その結果、ＣＴＳＬには平均１６７個のミスセンスバリアントがあることが示され、当該遺伝子はｐＬＩ０．０１の機能喪失型バリアント耐性であると予測される。有意なｅＱＴＬと合わせて、このことは、ＣＴＳＬ発現及びその変動に対する遺伝的変異の影響が大きいことを示している。
ＴＭＰＲＳＳ２も、消化器系、肺、及び腎臓の組織を含む、複数の組織で広く発現している。一連の臓器でＣＴＳＬ転写物及びＴＲＭＰＳＳ２転写物の発現が高いことは、これらの組織におけるウイルスの出現を説明することができた。最近の研究では、例えば、感染者から得られた糞便試料中にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が示され、組織間での当該ウイルスの影響が顕著であることが示されている。
ＣＯＶＩＤ－１９におけるＡＲＤＳ及びヒト白血球エラスターゼ活性の増大
ＣＯＶＩＤ－１９におけるＡＲＤＳの病態生理はまだ解明されていない。特定の機構に束縛されるものではないが、出願人は、上記ウイルス感染が特に肺において炎症性宿主応答を引き起こし、下気道及び肺胞における顆粒球の隔離及び活性化を引き起こすという仮説を立てている。ＨＬＥが、肺の炎症時の、少なくとも１つの肺サーファクタントタンパク質、肺サーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）の枯渇に関与しているという重要なエビデンスが存在する。肺サーファクタントタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、サーファクタントの一部であり、ＩＩ型肺胞細胞によって産生され、肺胞の液相と気相の間の界面相において表面張力を下げる働きをする。肺胞におけるＨＬＥの活性の増加は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に続発するＡＲＤＳを有する患者では、急速且つ破局的な呼吸機能の悪化をもたらす可能性があるという仮説が立てられている。もし真実であれば、この理論は、速効性であるものもいくつか含んで、多くの有望な治療機会を提供するものである。
α１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴ）アレル保因者及びＣＯＶＩＤ－１９ ＡＲＤＳのリスク
ＡＡＴをもたらす遺伝子多型の保因者である個体は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に付随したＡＲＤＳのリスクが増加していると予測される。急速なパンデミックにより医療システムが圧倒されていることを考えると、死亡リスクが最も高い個体を特定することは重要である。高齢者及び基礎疾患を有する者が、重度の合併症と死亡のリスクが高いことが議論されている。しかし、予後の違いがこの集団に存在することに加えて、感染集団の拡大に伴い、現在では、明らかな基礎疾患を何も持たない若者の重症化が進み、その一部は急性呼吸不全で死亡していることも明らかとなっている。追加の緊急介入を必要とし得るリスクがある個体をより良好に評価及び特定するためには、必要な疫学的分析を迅速に実施し、そのデータを広く共有することが必要である。
ヨーロッパは、高罹患率のＡＲＤＳ及び関連した死亡を伴って、ＣＯＶＩＤ－１９エピデミックの震源地となってきた。新興ＣＯＶＩＤ－１９死亡データに加えて、文献に報告されたＡＡＴアレルの普及も、Ｓ ＡＡＴアレル又はＺ ＡＡＴアレルのいずれかが高いアレル頻度を有する集団において、死亡率が高くなる傾向を示唆している。Ｂｌａｎｃｏらはレビューにおいて以下のように報告している：「ヨーロッパにおいて、地域ごとの平均ＳＺ保因率（最も高い地域から最も低い地域）は以下の通りであった：南ヨーロッパ、４８３人の対象につき１人のＳＺ（１：４８３）；西ヨーロッパ、１：５８１；北ヨーロッパ、１：１，４９２；中央ヨーロッパ、１：１，７１２；及び東ヨーロッパ、１：１１，８１．８。」このことから、南ヨーロッパではＣＯＶＩＤ－１９による死亡率が高くなることが予想され、中央ヨーロッパ及び東ヨーロッパでは死亡率が低くなることが予想される。
南ヨーロッパではＰｉ＊ＳＺ遺伝子型の保因率が高く、中央ヨーロッパでは保因率が低い。また、イタリア半島において、保因率が非常に低い南部と比較して、北部では保因率が高いことにも留意されたい。
ＣＯＶＩＤ－１９感染時の死亡率に関する累積データ（２０２０年３月３１日）では、死亡率（死亡者数／確定症例数と定義）と、国ごとに報告されたＰｉ＊ＳＺ Ａ１ＡＴ遺伝子アレルの保因率との間に相関性が示されている。頑健性のために、出願人は、出願の時点で１０，０００を超える確定症例で報告されていた９つのＥＵ国のデータのみを含めた。この相関分析の結果を表５に示す。９国全ての死亡率及びＰｉ＊ＳＺ保因率を用いて、Ｒ＝０．６６（ｐ値＝０．０５）という有意な相関が認められた。Ｂｌａｎｃｏら（２０１７年）から、イタリア北部（高い）とイタリア南部（低い）との間には、Ｐｉ＊ＳＺ遺伝子型保因率に有意差があることを確認している。そのため、今度はイタリアを除外して上記データを再解析した。表５に追加で示されるこの解析（イタリアを除外）では、死亡率とＰｉ＊ＳＺ保因率との間の相関性はＲ＝０．８８（ｐ値＝０．００３）とさらに強くなっている表５。
Figure 2023519386000006
これらの結果は、Ｐｉ＊ＳＺ遺伝子型ステータスが、ＣＯＶＩＤ－１９ ＡＲＤＳと結果的に起こる死亡のリスク因子である可能性があることを示唆している。さらなる確認が行われれば、この知見により、Ｐｉ＊ＳＺ遺伝子型を有するＣＯＶＩＤ－１９感染症患者には、積極的な支持療法と、エラスターゼの小分子阻害剤及び／又はＡ１ＡＴ活性の補充を含んでいてもよいエラスターゼ活性低減治療の導入とを含むことができる、異なる治療アプローチを設けることが提案されるかもしれない。
ＣＯＶＩＤ－１９ ＡＲＤＳの治療におけるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤
肺気腫の治療及び遺伝型α１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損患者の治療用のＨＬＥ阻害剤の開発には関心が寄せられていた。
シベレスタット
シベレスタットは現在、ＡＲＤＳを含む急性肺損傷（ＡＬＩ）の治療のために日本及び韓国で利用可能である。いくつかの臨床研究、Ａｉｋａｗａ及びＫａｗａｓａｋｉが、ＡＲＤＳにおけるシベレスタットの治療的有用性を裏付けている。それにもかかわらず、臨床的利点の程度が未だに議論されている。２３０人の人工呼吸器装着ＡＬＩ患者におけるある第ＩＩＩ相試験において、シベレスタットは、人工呼吸期間を減らし、ＩＣＵ滞在を短縮したが、３０日間生存率に対する有意な効果は見られなかった。別の４９２人の患者の試験では、無人工呼吸器日数にも２８日間総死亡率にも効果は認められなかった。しかし、４０４人のＡＬＩ患者及び１７７人の対照におけるシベレスタットの有効性を再評価するために設計された市販後試験では、シベレスタットは、無人工呼吸器日数を有意に改善した。これらの試験の結果の差異は、試験集団における差異及び試験設計における差異によるものであった可能性はあるが、シベレスタットは現在、ＡＲＤＳ患者に対し、ＩＣＵ環境で、日本及び韓国で広く使用されている。
ゼマイラ（登録商標）
ゼマイラ（登録商標）は、米国食品医薬品局に承認されたα－プロテアーゼ阻害剤（Ａ１－Ｐｉ）であり、Ａ１ＡＴ欠損症と肺気腫の臨床エビデンスとを有する成人における長期間の増強維持療法に用いられる。ゼマイラ（登録商標）は、重症Ａ１ＡＴ欠損症が確立されていない肺疾患患者には承認されていない。
アルベレスタット（ＭＰＨ９９６）
アルベレスタットは、Ｐｉ＊ＺＺ遺伝子型、Ｐｉ＊ＳＺ遺伝子型、又はＰｉ＊Ｎｕｌｌ／Ｎｕｌｌ遺伝子型のα１アンチトリプシン欠損症患者の治療用の、米国で開発中の実験的な白血球エラスターゼ阻害剤である。ＮＣＡＴＳによれば、「本薬剤の臨床プロファイルは、副作用があったとしてもごくわずかで忍容性が良好であること、及び、インビボにおいてその活性を間接的に測定できる簡単な方法が存在することを示唆している」。
ヒト白血球エラスターゼの不均衡な過活性が、ＣＯＶＩＤ－１９患者における急性呼吸促迫症状の発生及び進行に関与している可能性がある。ＨＬＥの酵素活性への直接的な干渉又はＨＬＥをコードする好中球エラスターゼ遺伝子（ＥＬＡＮＥ）のダウンレギュレーションによるものを含んで、ＨＬＥの活性を低減させるように働く、小分子阻害剤、ペプチド阻害剤、又はタンパク質阻害剤の投与は、危篤状態のＣＯＶＩＤ－１９患者に治療効果がありそうであり、そのため、対照臨床試験で研究する価値があるだろう。さらに、出願人の、Ｐｉ＊ＳＺ遺伝子型を有するＣＯＶＩＤ－１９患者間で死亡率が高いという所見は、もし確認されれば、これらの患者に対して特異的な治療法の選択肢及び治療計画が示唆される可能性がある。
ＴＭＰＲＳＳ２
ＴＭＰＲＳＳ２の一塩基多型、ｒｓ８１３４３７８は、アンドロゲン受容体による結合及びトランス活性化を低減することが示されている。従って、細胞表面上のＴＭＰＲＳＳ２プロテアーゼレベルはアンドロゲンレベルに依存して変化する可能性がある。他の遺伝子配列多様性も、細胞膜表面上のＴＭＰＲＳＳ２発現に変動性をもたらしている可能性がある。
例えば、ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子の変動性のある発現に特別に関連付けられたいくつかの発現定量的形質遺伝子座（ｅＱＴＬ）が、ＧＴＥｘ（Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）データベースに報告されている。これらとしては、ｒｓ８１３４６５７、ｒｓ８１３４３７８、ｒｓ６５１７６７３、ｒｓ９９７９８８５、ｒｓ９９８４５２３、ｒｓ９９７８５８７、ｒｓ２８３６０５６２、ｒｓ３４２０５５３９、ｒｓ１０４１４４９、及びｒｓ３４９８３２３が挙げられる。これらの９種の多型のそれぞれにおいて、マイナーアレルの保因者は、低ＴＭＰＲＳＳ２発現を伴い、もう一方のメジャーアレルの保因者間では発現が高いことを示唆している。
これらの知見及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する細胞受容体としてのＴＭＰＲＳＳ２の役割を考えると、抗アンドロゲン治療は、ＴＭＰＲＳＳ２のレベルを低下させることで、ウイルスのヒト細胞に侵入する能力を弱め、ウイルス量を減らし、臨床アウトカムを改善するかもしれない。
本発明の種々の実施形態を実施する際、抗アンドロゲン剤、すなわち、アンドロゲンすなわちテストステロンなどの男性ホルモンの作用を遮断する医薬を使用してもよい。好適な抗アンドロゲン剤としては、例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遮断薬、すなわちアンドロゲンの作用を直接遮断する医薬、が挙げられる。ＡＲ遮断薬の例としては、上記で言及したような、ステロイド系拮抗薬、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、オキセンドロン、及び酢酸オサテロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、メドロゲストン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン、及びトリメゲストン、並びに、非ステロイド系拮抗薬、例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、トピルタミド、エンザルタミド、及びアパルタミドが挙げられる。
他の好適な抗アンドロゲン剤としては、アンドロゲン合成阻害薬、すなわちアンドロゲンレベルを下げるように作用する医薬が挙げられる。このような薬剤としては、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤であるケトコナゾール、酢酸アビラテロン、及びセビテロネルなどと、ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤であるアミノグルテチミドが挙げられる。他のアンドロゲン合成阻害薬としては、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド、アルファトラジオール、及びノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）（ノコギリパルメット）抽出物などの５α－還元酵素阻害剤が挙げられる。
さらに他の抗アンドロゲン剤としては、抗ゴナドトロピン、すなわち、アンドロゲン合成阻害薬と同様に、アンドロゲンレベルを下げる働きをする医薬が挙げられる。これらの医薬としては、セトロレリクスなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）修飾薬；アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、カプロン酸ゲストノロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸オサテロン、及びオキセンドロンなどのプロゲストゲン；並びにエストラジオール、エストラジオールエステル、エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン、及びジエチルスチルベストロールなどのエストロゲンが挙げられる。
上記で説明及び例示したもののほかに、当該技術分野において公知であるような、他の抗アンドロゲン剤を用いてもよい。
本発明の態様を実施する際、上述の１又は複数の薬剤を含む１又は複数の抗アンドロゲン剤を、個体におけるＴＭＰＲＳＳ２活性を低減するのに十分な量で個体に投与する。そのようなＴＭＰＲＳＳ２活性の低減は、アンドロゲンの直接的な遮断（ＡＲ遮断薬の使用を通じてなど）、アンドロゲン産生若しくは合成の低減（アンドロゲン合成阻害薬又は抗ゴナドトロピンの使用を通じてなど）、又はその両方の結果として生じる可能性がある。本発明のいくつかの実施形態では、ＡＲ遮断薬と、アンドロゲン合成阻害薬又は抗ゴナドトロピンの両方が使用され、任意の数又は組み合わせの上記薬剤が含まれる。
本発明の方法の実施においては、ＡＲＤＳの徴候に基づいた治療のための個体が選択される。ＡＲＤＳは、肺胞で液体が蓄積し、血流中で酸素が過多（ｏｘｙｇｅｎ ｒｅｐｌｅｔｉｏｎ）となり、機能に必要な酸素が臓器から奪われることで生じる。重度の息切れがＡＲＤＳの主要症状であり、コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の診断又は疑いなどの、誘発性感染後の数時間から数日以内に発症する可能性がある。ＡＲＤＳは、一度この症候群が発症すると、死に至る場合が多い。死亡リスクは年齢と共に、及び合併性によって増加する。ＡＲＤＳは肺に継続的なダメージを与える可能性がある。ＡＲＤＳの診断は、当該技術分野において公知の確立された診断基準を用いて達成され、個体が、コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症に罹患しているかどうか、又は、症状又はウイルスへの暴露可能性に基づいたそのような感染症を有する疑いがあるかどうかの判定も同様である。感染症の診断検査は当該技術分野において公知である。
さらに、本発明の実施において、個体に投与される抗アンドロゲン剤の量は、患者の状態、薬剤のポテンシー、患者の年齢及び体重、並びに、望ましい抗アンドロゲン作用を生み出すための当該技術分野において公知の他の基準によって決定される。本方法による治療は、治療対象の個体が、ＡＲＤＳの徴候を示している、又は無症状患者の場合はＡＲＤＳをもたらす可能性がある、コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症に罹患していることが既知である、又はその疑いがあると判定された後の任意の時点で開始される。例えば、ＡＲＤＳを発症するリスクが上昇している患者に、ＡＲＤＳと診断される前に予防的に、抗アンドロゲン剤を投与してもよい。このような患者には、高齢の患者（例えば、６０歳以上又は６５歳以上）、及び、合併性を有する患者、例えば、高血圧症患者、糖尿病患者、心血管疾患患者、喘息患者、又は、免疫抑制者を含む免疫系疾患患者を含めてよい。
本方法による個体の治療は、ＡＲＤＳの１又は複数の症状の望ましい改善が認められるまで継続することができ、あるいは、ＡＲＤＳが完全に解消するまで、すなわち、個体が当該症候群の結果として損なわれた可能性がある肺機能を回復させるために必要な限り、継続することができる。従って、個体の治療は、治療開始から数日～数週間の期間、又は、必要な場合は数か月間、継続してもよい。
ＡＣＥＳ２
ＡＣＥ２における天然の遺伝的変異が、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染感受性及びウイルスの増殖能に影響を与えている可能性がある。具体的には、ＡＣＥ２遺伝子型組織解析によって、かなりまれな集団頻度の候補バリアントが、ある特定の個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染に対する感受性又は回復力を構成している可能性があることを指摘している。また、ＡＣＥに対するＡＣＥ２の発現における年齢に関連した差異もある。ＡＣＥ２／ＡＣＥ比は若い者であるほど高くなる。加えて、ヒトＡＣＥ２遺伝子はＸ染色体上に位置しているため、希少なＡＣＥ２コードバリアントを保因する男性はヘミ接合性であり、全てのＡＣＥ２発現細胞でその希少バリアントのみを発現することとなる。希少ＡＣＥ２コードバリアントを保因する女性は、一方、ヘテロ接合性である可能性がかなり高く、典型的には、初期のＸ染色体不活性化イベントによって決定されたモザイク分布で、その希少ＡＣＥ２バリアントを発現することとなる。
ヒトＡＣＥ２アミノ酸配列（配列番号１２）を、他の動物（ニワトリ、ブタ、イヌ、及びネコ）のＡＣＥ２アミノ酸配列と比較し、さらに、上記他の動物の報告されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染感受性と比較し、機能的な接触アミノ酸残基に焦点を置くと、特定のアミノ酸がウイルス侵入にとって重要な可能性がある。特に、１つのアミノ酸は３４位ヒスチジン（Ｈｉｓ３４；図８では青色で示している）であり、全ての種のウイルス侵入にとって重要であると思われる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス侵入にとって重要な可能性がある他のＡＣＥ２アミノ酸としては、ＡＳＰ３０（図８では赤色で示されている）、Ｔｙｒ４１、Ｇｌｎ４２、Ｌｙｓ３５３、及びＡｒｇ３５７が挙げられる。
ＡＣＥ２配列のＨｉｓ３４が、Ｓタンパク質配列（配列番号２）のＲＢＤ内に位置する４５３位チロシン（Ｔｙｒ４５３）との水素結合に関与している可能性があることが示唆されている。同様に、ＡＣＥ２のＡＳＰ３０はＲＢＤのＬｙｓ４１７と結合すると考えられ、ＡＣＥ２のＴｙｒ４１、Ｇｌｎ４２、Ｌｙｓ３５３、及びＡｒｇ３５７とＲＢＤのＧｌｎ４９８、Ｔｈｒ５００、及びＡｓｎ５０１も同様である。
インシリコ化学ライブラリースクリーニングを行うことで、ＡＣＥ２配列又はＲＢＤ配列のアミノ酸のいずれかに結合することが可能であり得る、又はその結合を遮蔽することが可能であり得る、小分子を特定することが可能となる。このような結合又は遮蔽は、感染症を治療又は予防するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス侵入を阻害するための機構を提供するものである。
まず、Ｇｌｉｄｅドッキングプロトコルを適用する。これには、ＡＣＥ２及びＲＢＤの結合を予測するための候補分子のＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅの算出が含まれる。ＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅは、シュレーディンガー社（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ）から入手可能なＧｌｉｄｅソフトウェアを用いて算出する。ＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅ算出の成分及び用法は当該技術分野において公知であり、具体的には、当該方法論は、あたかも完全に記載されているかのように本明細書に援用されるＧｌｉｄｅ６．７のユーザーマニュアルなどにおいて、シュレーディンガー社により説明及び販売がなされている。
ドッキングスコア（ＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅ）は、結合親和性が強い化合物の、結合能がないに等しい化合物からの隔たりを最大化するように設計された、経験的スコアリング関数である。経験的スコアリング関数として、親油性－親油性項、水素結合項、回転可能な結合ペナルティ、及びタンパク質－リガンド間のクーロン－ファンデルワールスエネルギーからの寄与を含む、結合プロセスの物理的性質を説明する項から構成されている。ドッキングスコアが低いほど、そのドッキングの最適性は高い。候補分子を、ドッキング部位においての実際の相互作用（当該分子がどのように係留しているかも）、水素結合スコア（水素結合の最適性が高いと、例えば距離が近くなるほど、水素結合項は低くなる）、及びリガンド効率（Ｇｌｉｄｅスコア（Ｇスコア）を重原子の数で割って正規化したもの）について評価する。
次に、候補分子の薬物動態に関連した分子記述子の決定を行う。そして、最後に、分子動力学シミュレーションを実行して、ドッキング後の結合様式の安定性を検証する。合計およそ１１，０００種の非重複の候補分子を解析する。
スクリーニングされた候補分子のなかで、ドッキングスコアが最も低かった（すなわち、最も結合に有利な）１０種を、下記の表６に示す。
Figure 2023519386000007
ＡＹ－ＮＨ２は、選択的ＰＡＲ４受容体作動薬ペプチド（Ｈ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）であるが、最も好ましいドッキングスコアを示している。図９Ａは、ＡＹ－ＮＨ２化合物とＡＣＥ２の関連アミノ酸との予測相互作用に関して、上記の決定に従ってアノテートされた、ＡＹ－ＮＨ２化合物を図示している。これらには、ＡＣＥ２アミノ酸であるＡｓｐ３０、Ａｌａ３８７、Ｇｌｎ３８８、及びＧｌｕ５６４との予測水素結合が含まれる。図９Ｂは、上記で予測されたような、ＡＣＥ２に結合したＡＹ－ＮＨ２を三次元的に表示している。そのように結合した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質ＲＢＤによる、ＡＣＥ２のＨｉｓ３４（青）又はＡＳＰ３０（赤）への結合は、ＮＹ－ＨＮ２（灰色）によって効果的に遮断される。
ＮＡＤ＋（酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は、多くの代謝反応に関与する補酵素であるが、２番目に好ましいドッキングスコアを示している。ＮＡＤ＋血漿レベルは、加齢に伴い大きく減少していくことが報告されている。最近の研究では、細胞株のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって、ＮＡＤ＋の合成及び利用に関して、ＮＡＤ＋経路の顕著な調節不全が生じることが示されている。図１０Ａは、ＮＡＤ＋化合物とＡＣＥ２の関連アミノ酸との予測相互作用に関して、上記の決定に従って同様にアノテートされた、ＮＡＤ＋化合物を図示している。図１０Ｂは、予測された通りの、ＡＣＥ２に結合したＮＡＤ＋を三次元的に表示している。そのように結合した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質ＲＢＤによる、ＡＣＥ２のＨｉｓ３４（青）又はＡＳＰ３０（赤）への結合は、ＮＡＤ＋（灰色）によって効果的に遮断される。
レプロテロール（７－［３－［［２－（３，５－ジヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］－１，３－ジメチルプリン－２，６－ジオン）は、喘息の治療用に承認された短時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動薬である。レプロテロールは３番目に好ましいドッキングスコアを示している。図１１Ａは、レプロテロール化合物とＡＣＥ２の関連アミノ酸との予測相互作用に関して、上記の決定に従って同様にアノテートされた、レプロテロール化合物を図示している。図１１Ｂは、予測された通りの、ＡＣＥ２に結合したレプロテロールを三次元的に表示している。そのように結合した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質ＲＢＤによる、ＡＣＥ２のＨｉｓ３４（青）又はＡＳＰ３０（赤）への結合は、レプロテロール（灰色）によって効果的に遮断される。
チモペンチン（Ｈ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ－ＯＨ）は、胸腺Ｔ細胞の生産を増強するのに使用される合成ペンタペプチドである。チモペンチンは４番目に好ましいドッキングスコアを示している。図１２Ａは、チモペンチン化合物とＡＣＥ２の関連アミノ酸との予測相互作用に関して、上記の決定に従って同様にアノテートされた、チモペンチン化合物を図示している。図１２Ｂは、予測された通りの、ＡＣＥ２に結合したチモペンチンを三次元的に表示している。そのように結合した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質ＲＢＤによる、ＡＣＥ２のＨｉｓ３４（青）又はＡＳＰ３０（赤）への結合は、チモペンチン（灰色）によって効果的に遮断される。
表６のその他の化合物は、より低いドッキングスコアを示したが、上記のＡＣＥ２アミノ酸のＨｉｓ３４などにおける結合を阻害するように作用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を阻害することが可能である。
ＣＧＳ２１６８０ＨＣｌ（２－ｐ－（２－カルボキシエチル）フェネチルアミノ－５’－Ｎ－エチルカルボキシアミドアデノシン塩酸塩）は、選択的アデノシンＡ２Ａ－Ｒ作動薬である。ＮＡＤＨ二ナトリウム（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二ナトリウム）は、多数のオキシドレダクターゼの補酵素である。
ノシセプチン（１－７）（ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）断片１－７；Ｈ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－ＯＨ）は、ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）の活性代謝物である。
ムピロシン（９－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル］オキシラン－２－イル］メチル］オキサン－２－イル］－３－メチルブタ－２－エノイル］オキシノナン酸；シュードモン酸）は、現在、皮膚の膿痂疹などのブドウ球菌感染を治療するために局所的に使用されている天然抗生物質である。また、ムピロシンはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染の治療でも使用されている。
ＳＬＩＧＲＬ－ＮＨ２（Ｈ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－ＮＨ２）は、プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ２）のＮ末端に由来するペプチドであり、ＰＡＲ２作動薬として作用する。オキシニアス酸（３－ピリジンカルボン酸１－オキシド；ニコチン酸１－オキシド）は、脂質低下活性を有するニコチン酸誘導体である。
本発明の方法の実施の際、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連した症状の徴候、又は個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染リスクに基づいて、治療用に個体を選択する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の診断検査は当該技術分野において公知である。
個体が治療を受けるべきかどうかを判定する際に特に懸念されることは、ＡＲＤＳの徴候である。ＡＲＤＳは、肺胞で液体が蓄積し、血流中で酸素が過多（ｏｘｙｇｅｎ ｒｅｐｌｅｔｉｏｎ）となり、機能に必要な酸素が臓器から奪われることで生じる。重度の息切れがＡＲＤＳの主要症状であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の診断又は疑いなどの、誘発性感染後の数時間から数日以内に発症する可能性がある。ＡＲＤＳは、一度この症候群が発症すると、死に至る場合が多い。死亡リスクは年齢と共に、及び合併性によって増加する。ＡＲＤＳは肺に継続的なダメージを与える可能性がある。ＡＲＤＳの診断は、当該技術分野において公知の確立された診断基準を用いて達成され、個体が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に罹患しているかどうか、又は、症状又はウイルスへの暴露可能性に基づいたそのような感染症を有する疑いがあるかどうかの判定も同様である。
加えて、本発明の実施の際、個体に投与される治療薬（例えば、ＡＹ－ＮＨ２、ＮＡＤ＋、レプロテロール、チモペンチン、ＣＧＳ２１６８０ＨＣｌ、ＮＡＤＨ二ナトリウム、ノシセプチン（１－７）、ムピロシン、ＳＬＩＧＲＬ－ＮＨ２、又はオキシニアス酸）の量は、患者の状態、当該薬剤のポテンシー、患者の年齢及び体重、並びに当該技術分野において公知の他の基準によって決定される。
本方法による治療は、治療対象の個体が、ＡＲＤＳの徴候を示している、又は無症状患者の場合はＡＲＤＳをもたらす可能性がある、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に罹患していることが既知である、又はその疑いがあると判定された後の任意の時点で開始されてもよい。例えば、ＡＲＤＳを発症するリスクが上昇している患者に、ＡＲＤＳと診断される前に予防的に、治療薬を投与してもよい。このような患者には、高齢の患者（例えば、６０歳以上又は６５歳以上）、及び、合併性を有する患者、例えば、高血圧症患者、糖尿病患者、心血管疾患患者、喘息患者、又は、免疫抑制者を含む免疫系疾患患者を含めてよい。
補酵素Ｑ１０及びＣＯＶＩＤ－１９
ＣｏＱ１０のレベルの低減と、ＣＯＶＩＤ－１９に最も重度の影響を受けた人たちの集団との間には、潜在的な関連性が存在している可能性がある。重症疾患へのなりやすさを形成する原因機構は不明なままであるが、酸化的ストレスを防止する能力、凝固を減弱する能力、過免疫応答を緩和する能力、又は直接入り口のウイルス複製を阻害する能力のいずれかが低減した結果である可能性が考えられる。疾患に関連性がある欠乏には、ビタミンＣ及びビタミンＥなどの他の抗酸化剤が関与している可能性がある。大規模な研究では、ＣＯＶＩＤ－１９感染者の呈示時のビタミン及び脂質と共にＣｏＱ１０レベルを測定し、相関が臨床アウトカムを予測するか、並びに、炎症性サイトカイン、並びにＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦα、及びＤダイマーなどの分子のレベルと相関しているかどうかを検討する必要がある。遺伝的にＣｏＱ１０欠損症になりやすい個体におけるＣＯＶＩＤ－１９の臨床アウトカムも検討すべきである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染の複雑さと疾患呈示の不均一性を考えると、重症疾患の理由は多因子的なものである可能性がある。ＣｏＱ１０は、相関性のある重症疾患マーカーとして働いている可能性があり、もしかすると、臨床アウトカムを悪化させる感受性の原因物質として働いている可能性もある。
関連性が確認されれば、原因機構のさらなる調査が可能となり、ＣｏＱ１０は、もしかすると、将来的には感染防御的な治療法を提供するかもしれない。欠乏中のＣｏＱ１０レベルを補充するための投薬は、１日１００ｍｇ～２００ｍｇから始めれば、生理学的影響を得ることができる。多くの病状を有する症例であるため、予防によって、より影響力の強い利益をもたらすことができる。ＣｏＱ１０のレベルの低さが重症ＣＯＶＩＤ－１９疾患と相関しているならば、欠乏している個体に補充を行うことで、もしかすると、疾患負荷を低減するための治療的な解答となる可能性があり、もしかすると、このパンデミックの状況を改善する可能性がある。
重症ＣＯＶＩＤ－１９とＦＹＣＯ１
重症症状を示す８０人のＣＯＶＩＤ－１９患者（６８％は男性、３２％は女性；３５～８７歳）のゲノムを解析し、２０００ゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）からの１，８７６人の個体のゲノムと比較した。この比較の結果は、既に報告された、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染症と６遺伝子のネアンデルタール人ハプロタイプとの間の関連性を確認するだけでなく、ＦＹＣＯ１遺伝子内の３つの変異と、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染症と、ＬＺＴＦＬ１遺伝子内のｒｓ７３０６４４２５ ＳＮＰとのそれらの関連性を指摘している。このより分離したハプロタイプは、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染症と最も強い関連性を示したことから、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染症の予測及び診断において有用であるかもしれない。
Ｃ／Ｔバリアントである、ＬＺＴＦＬ１ ＳＮＰ、ｒｓ７３０６４４２５は、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）が０．０５であることが報告されている。この値は２０００のコントロール遺伝子型内で見出されたものと一致した。しかし、ＣＯＶＩＤ－１９患者の間では、上記ＭＡＦは０．１７であった。このＳＮＰは、３つのＦＹＣＯ１ ＳＮＰのそれぞれと強い連鎖不平衡状態にある。これらのＦＹＣＯ１ ＳＮＰは、そのうち２つは同じコドンで生じるものであるが、３つのコーディング変異を示し、得られたｍＲＮＡにアミノ酸置換を引き起こす。
新規に関連付けられたＦＹＣＯ１ ＳＮＰのうち、１つ目のｒｓ１３０７９４７８は、アスパラギンがアスパラギン酸にアミノ酸置換されるＧ／Ｔバリアントであり；２つ目のｒｓ１３０５９２３８は、ｒｓ１３０７９４７８と同じコドンにおけるものであるが、アスパラギンがリジンにアミノ酸置換されるＴ／Ｃバリアントであり；３つ目のｒｓ３３９１００８７は、アルギニンがシステインにアミノ酸置換されるＧ／Ａバリアントである。
下記の表７はＣＯＶＩＤ－１９集団内及び２０００対照集団内の各ＦＹＣＯ１ ＳＮＰのＭＡＦを示している。
Figure 2023519386000008
表７から分かるように、ＦＹＣＯ１ ＳＮＰ及びＬＺＴＦＬ１ ＳＮＰのそれぞれにおけるマイナーアレル頻度は、ＣＯＶＩＤ－１９集団内で有意に高くなっている。これは、個体が暴露の際に重症ＣＯＶＩＤ－１９症状を引き起こす素因があるかどうかを予測する有用な方法を提供するだけでなく、ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療で、重症ＣＯＶＩＤ－１９症状にかかる可能性がより高い患者を特定し、当該患者のそのような症状を早期に治療することを可能にする、貴重な治療手段を提供する。
ＦＹＣＯ１遺伝子
ＦＹＣＯ１遺伝子は、小胞輸送及びオートファジーに関与するタンパク質をコードする。上記タンパク質は、コロナウイルスの第一複製部位である小胞体由来の二重膜小胞を微小管ネットワークと繋ぐ重要な介在物質であることが示唆されている。
また、そのＬＣ３相互作用領域（ＬＩＲ）モチーフを介して、ＦＹＣＯ１は、オートファゴソームとリソソームとの融合においても重要であることが示されている。ＦＹＣＯ１は、ＣＣ領域を介して二量体化し、ＰＩ３ＰとそのＦＹＶＥドメインを介して相互作用し、ＦＹＶＥドメインの前に位置するＣＣ領域の一部を介してＲａｂ７と複合体を形成する。具体的には、ＦＹＣＯ１は、ＬＣ３及びＰＩ３Ｐに結合し、微小管プラス端指向性小胞輸送を媒介するＲａｂ７エフェクターとして作用することが示された。Ｒａｂ７の欠乏は、後期エンドソーム／多小胞体（ＭＶＢ）の成熟を阻害し、細胞内のリソソーム数を減少させる。ＦＹＣＯ１は、α－シヌクレイン凝集体のクリアランスの媒介もしている。
ヒト肺胞基底上皮癌細胞におけるゲノムスケールのＣＲＩＳＰＲ機能欠失スクリーニングにより、欠失によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する抵抗が可能となる遺伝子が特定された。ＲＡＢ７Ａの欠失は、ＡＣＥ２受容体を細胞内に隔離することにより、ウイルス侵入／放出を低減する。ＬＣ３のＮ末端に対するＦＹＣＯ１抗体の枯渇は、オートファゴソームの細胞内再分布をブロックする。ＬＩＲドメインにミスセンス変異を含む希少なＦＹＣＯ１バリアントの中には、オートファジー性分解異常を特徴とする疾患である、封入体筋炎に関連しているものがある。
ＦＹＣＯ１機能獲得型バリアントは、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染のリスクを大きくし、他のベータコロナウイルスに関するリスクも同様に大きくする可能性がある。すなわち、ＦＹＣＯ１をダウンレギュレートすることで、このような重症感染症に対する保護が可能となり、ＣＯＶＩＤ－１９に対する有望な治療薬が提供されるだろう。
ハイスループット遺伝子発現解析により、ＦＹＣＯ１をダウンレギュレートすることが可能な化合物が特定された。１４種の治療薬クラスからの合計４６６種の化合物を、ヒト網膜色素上皮細胞株ＡＲＰＥ－１９を用いた係る解析にかけ、１２，４９０種の遺伝子について遺伝子発現の変化を収集した。４６６種全ての化合物のＦＹＣＯ１発現に対する作用は、表８に示される４種の化合物の場合で最も大きい。
Figure 2023519386000009
インドメタシンは、非ステロイド系抗炎症薬であるが、ＦＹＣＯ１発現を阻害又はダウンレギュレートする能力が最も大きい。インドメタシンは、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎、滑液包炎、及び腱炎の治療用に承認されている。インドメタシンは、経口投与されてもよいし、静脈内投与されてもよいし、あるいは経直腸投与されてもよい。経口投与量は、通常、最大４回に分割して１日７５～１５０ｍｇである。経口投与量は、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、及び５０ｍｇのカプセル、７５ｍｇの徐放カプセル、並びに２５ｍｇ／５ｍＬの経口懸濁液中で利用できる。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、明示的に別段の記載があるか、又は文脈上明らかに別段の記載がない限り、複数形も含むことが意図されている。さらに、本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、記載された特徴、整数、工程、操作、要素及び／又は構成成分の存在を明示するが、１又は複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、構成成分及び／又はこれらの群の存在又は追加を排除するものではないことが理解される。「所望による」又は「所望により」という語は、その後に記述される要素、現象、又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記述が、上記の要素、現象、又は状況が起こる又は存在する場合と、それが起こらない又は存在しない場合とを包含することを意味する。
特許請求の範囲における、対応する構造、材料、行為、並びに、全ての手段又は工程要素及び機能要素の均等物は、具体的に特許請求された他の特許請求された要素と組み合わせて機能を実行するための任意の構造、材料、又は行為を含むことを意図している。本開示の説明は、例示及び説明のために提示されるが、網羅的であることも、開示された形態に開示を限定することも意図していない。本開示の趣旨を逸脱しない範囲での多くの修正及び変形が、当業者には明らかであろう。本明細書で選択され、説明されたいずれの実施形態も、本開示の原理及びその実用化を最も良く説明するため、並びに、他の当業者が、種々の変更を加えた種々の実施形態の開示が企図される特定の用途に好適であることを理解できるように、登場する。

Claims (122)

  1. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染症の治療又は予防に有用な化合物を特定する方法であって、
    １又は複数の標的部位における、ヒトプロテアーゼによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の切断を阻害する能力について、少なくとも１つの候補化合物をスクリーニングすることを含む、前記方法。
  2. 前記少なくとも１つの候補化合物について、宿主細胞ペプチド切断の阻害のレベルを決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１又は複数の標的部位が、配列番号１の７６８位トレオニンと７６９位グリシンとの間；及び配列番号１の８１５位アルギニンと８１６位セリンとの間からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記少なくとも１つの候補化合物が複数の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
  5. スクリーニングが、アッセイにおいて前記複数の化合物をスクリーニングすることを含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記切断を阻害する能力が、前記少なくとも１つの候補化合物が前記ヒトプロテアーゼと結合すること、前記少なくとも１つの候補化合物が結合してスパイクタンパク質上の標的部位を遮断すること、前記ヒトプロテアーゼの発現を変化させること、及び、宿主細胞内において前記ヒトプロテアーゼを格納するリソソームの機能を変化させること、からなる群から選択される１又は複数の手段を含む、請求項１に記載の方法。
  7. スパイクタンパク質のアミノ酸配列が、野生型配列（配列番号１）からの、１又は複数の変異を含んでいるかどうかを判定することをさらに含み、
    ここで、前記１又は複数の変異が、６７５位ヒスチジン（配列番号３）、７０４位ロイシン（配列番号４）、７１９位アラニン（配列番号５）、７５２位フェニルアラニン（配列番号６）、７６５位ロイシン（配列番号７）、７７２位ロイシン（配列番号８）、７８０位グルタミン（配列番号９）、７９７位システイン（配列番号１０）、及び８１２位セリン（配列番号１１）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  8. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のスパイクタンパク質の切断を阻害する方法であって、
    請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の方法によって前記切断を阻害する能力を有すると特定された少なくとも１つの化合物を個体に投与することを含む、前記方法。
  9. 個体における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を治療又は予防する方法であって、
    請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の方法によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の切断を阻害する能力を有すると特定された少なくとも１つの化合物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  10. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）スパイクタンパク質の酵素的切断を阻害する上での、当該阻害活性を有すると判定された化合物の有効性を予測する方法であって、
    スパイクタンパク質のアミノ酸配列が、野生型配列（配列番号１）からの１又は複数の変異を含んでいるかどうかを判定すること、
    ここで、前記１又は複数の変異が、６７５位ヒスチジン（配列番号３）、７０４位ロイシン（配列番号４）、７１９位アラニン（配列番号５）、７５２位フェニルアラニン（配列番号６）、７６５位ロイシン（配列番号７）、７７２位ロイシン（配列番号８）、７８０位グルタミン（配列番号９）、７９７位システイン（配列番号１０）、及び８１２位セリン（配列番号１１）からなる群から選択され；
    スパイクタンパク質のアミノ酸配列が１又は複数の係る変異を含む場合に、前記化合物がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の酵素的切断を阻害するのに有効であると予測すること
    を含む、前記方法。
  11. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）スパイクタンパク質の酵素的切断を阻害する方法であって、
    ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがある個体に、配列番号２のオクタマー配列、ノナマー配列、又はデカマー配列に結合することが可能な化合物を投与すること、
    ＧＳＦＣＴＱＬＮＲＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＱ（配列番号２）
    を含む、前記方法。
  12. 個体における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染症を治療又は予防する方法であって、
    前記個体に、前記個体の細胞におけるリソソーム酵素活性を低減するのに十分な量のアマンタジンを投与することを含む、前記方法。
  13. アマンタジンの量が前記個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分なものであり、前記少なくとも１つの遺伝子はＣＴＳＬ、ＡＧＡ、ＢＣＬ１０、ＤＣ１６４、ＣＬＮ５、ＣＰＱ、ＣＴＢＳ、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＨ、ＣＴＳＫ、ＧＡＬＣ、ＧＪＡ１、ＧＮＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＧＭＮ、ＰＣＹＯＸ１、ＰＳＡＰ、ＲＡＢ３８、ＲＮＡＳＥＴ２、ＳＣＡＲＢ２、ＳＴＳ、及びＭＡＲＣＨ３からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記少なくとも１つの遺伝子がＣＴＳＬである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記細胞が気道組織に位置している、請求項１２に記載の方法。
  16. アマンタジンの量が前記個体におけるウイルス量を減少させるのに十分なものである、請求項１２に記載の方法。
  17. ｒｓ２３７８７５７遺伝子座における前記個体の遺伝子型を決定することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  18. 前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＡであると決定された場合に、前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＣ又はＣＣであると決定された場合よりも、前記個体に投与されるアマンタジンの量をより多くする、請求項１７に記載の方法。
  19. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量を減少させる方法であって、
    前記個体に、前記個体の細胞におけるリソソーム酵素活性を低減するのに十分な量のアマンタジンを投与することを含む、前記方法。
  20. アマンタジンの量が前記個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分なものであり、前記少なくとも１つの遺伝子はＣＴＳＬ、ＡＧＡ、ＢＣＬ１０、ＤＣ１６４、ＣＬＮ５、ＣＰＱ、ＣＴＢＳ、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＨ、ＣＴＳＫ、ＧＡＬＣ、ＧＪＡ１、ＧＮＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＧＭＮ、ＰＣＹＯＸ１、ＰＳＡＰ、ＲＡＢ３８、ＲＮＡＳＥＴ２、ＳＣＡＲＢ２、ＳＴＳ、及びＭＡＲＣＨ３からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記少なくとも１つの遺伝子がＣＴＳＬである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記細胞が肺組織細胞である、請求項１９に記載の方法。
  23. アマンタジンの量が前記個体におけるウイルス量を減少させるのに十分なものである、請求項１９に記載の方法。
  24. ｒｓ２３７８７５７遺伝子座における前記個体の遺伝子型を決定すること、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
  25. 前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＡであると決定された場合に、前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＣ又はＣＣであると決定された場合よりも、前記個体に投与されるアマンタジンの量をより多くする、請求項２４に記載の方法。
  26. 個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染感受性を予測する方法であって、
    ｒｓ２３７８７５７遺伝子座における前記個体の遺伝子型を決定すること；及び、
    前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＣ若しくはＣＣである場合に、前記個体はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に比較的感染しにくいと予測すること；又は、
    前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＡである場合に、前記個体はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に比較的感染しやすいと予測すること
    を含む、前記方法。
  27. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体を治療する上での、アマンタジンの有効性を予測する方法であって、
    ｒｓ２３７８７５７遺伝子座における前記個体の遺伝子型を決定すること；及び、
    前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＣ若しくはＣＣである場合に、アマンタジンによる前記個体の治療が比較的効果が高いと予測すること；又は、
    前記個体のｒｓ２３７８７５７遺伝子型がＡＡである場合に、アマンタジンによる前記個体の治療が比較的効果が低いと予測すること
    を含む、前記方法。
  28. 個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクを低減する方法であって、
    前記個体に、前記個体の細胞におけるリソソーム酵素活性を低減するのに十分な量のアマンタジンを投与することを含む、前記方法。
  29. リソソーム酵素活性を低減することが、前記個体におけるＣＴＳＬ発現又はＣＴＳＬ活性を低減することを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、且つ、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している、又はそのリスクがある個体を治療する方法であって、
    前記個体に、前記個体におけるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）活性を低減するのに十分な量の少なくとも１つのＨＬＥ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  31. 前記個体がα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症に関連するＡ１ＡＴ遺伝子型を有するかどうかを判定することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
  32. Ａ１ＡＴ欠損症に関連するＡ１ＡＴ遺伝子型が、Ｓアレル、Ｚアレル、又はＳアレルとＺアレルの両方を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記少なくとも１つのＨＬＥ阻害剤が、シベレスタット及びアルベレスタットを含め、ＨＬＥ活性阻害能が示されている薬剤群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記個体に、前記個体におけるα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）活性を増加させるのに十分な量の少なくとも１つのＡ１ＡＴ誘導剤又はＡ１ＡＴ代替物を投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
  35. 前記Ａ１ＡＴ誘導剤がタモキシフェンである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記Ａ１ＡＴ代替物が精製Ａ１ＡＴ調製物である、請求項３４に記載の方法。
  37. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、且つ、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している、又はそのリスクがある個体を治療する方法であって、
    前記個体に、前記個体におけるα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）活性を増加させるのに十分な量の少なくとも１つのＡ１ＡＴ誘導剤又はＡ１ＡＴ代替物を投与することを含む、前記方法。
  38. 前記Ａ１ＡＴ誘導剤がタモキシフェンである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記Ａ１ＡＴ代替物が精製Ａ１ＡＴ調製物である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記個体がα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症に関連するＡ１ＡＴ遺伝子型を有するかどうかを判定することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
  41. Ａ１ＡＴ欠損症に関連するＡ１ＡＴ遺伝子型が、Ｓアレル、Ｚアレル、又はＳアレルとＺアレルの両方を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体における急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）へのなりやすさを予測する方法であって、
    前記個体のα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）遺伝子型を判定すること、又は判定したこと；及び、
    前記個体のＡ１ＡＴ遺伝子型がＳアレル、Ｚアレル、又はその両方を含む場合に、前記個体は増加したＡＲＤＳへのなりやすさを有すると予測すること；又は、
    前記個体のＡ１ＡＴ遺伝子型がＳアレルもＺアレルも含まない場合に、前記個体は増加したＡＲＤＳへのなりやすさを有しないと予測すること
    を含む、前記方法。
  43. 前記個体のＡ１ＡＴ遺伝子型がＳアレル、Ｚアレル、又はその両方を含む場合に、前記個体に、前記個体におけるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）活性を低減するのに十分な量の少なくとも１つのＨＬＥ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記少なくとも１つのＨＬＥ阻害剤が、シベレスタット及びアルベレスタットを含め、ＨＬＥ活性阻害能が示されている薬剤群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記個体のＡ１ＡＴ遺伝子型がＳアレル、Ｚアレル、又は両方を含む場合に、前記個体に、前記個体におけるα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）活性を増加させるのに十分な量の少なくとも１つのＡ１ＡＴ誘導剤又はＡ１ＡＴ代替物を投与することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
  46. 前記Ａ１ＡＴ誘導剤がタモキシフェンである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記Ａ１ＡＴ代替物が精製Ａ１ＡＴ調製物である、請求項４５に記載の方法。
  48. 診断された又は疑われているコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の結果としての重症急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有すると診断された、又はそれを発症しやすい個体を治療する方法であって、
    前記個体におけるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）活性を、ＡＲＤＳの症状発現を改善するのに十分なレベルに低減するのに有効な量で、前記個体に抗アンドロゲン剤を投与することを含む、前記方法。
  49. 前記抗アンドロゲン剤が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遮断薬、アンドロゲン合成阻害薬、及び抗ゴナドトロピンからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記抗アンドロゲン剤が、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、メドロゲストン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン トリメゲストン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、トピルタミド、エンザルタミド、及びアパルタミドからなる群から選択されるＡＲ遮断薬である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記抗アンドロゲン剤が、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、セビテロネル、アミノグルテチミド、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド、アルファトラジオール、及びノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）抽出物からなる群から選択されるアンドロゲン合成阻害薬である、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記抗アンドロゲン剤が、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、カプロン酸ゲストノロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸オサテロン、オキセンドロン、エストラジオール、エストラジオールエステル、エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選択される抗ゴナドトロピンである、請求項４９に記載の方法。
  53. 個体におけるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（ＴＭＰＲＳＳ２）活性を低減する方法であって、前記個体に少なくとも１種の抗アンドロゲン剤を投与することを含む、前記方法。
  54. 前記少なくとも１種の抗アンドロゲン剤がアンドロゲン受容体（ＡＲ）遮断薬を含む、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記ＡＲ遮断薬が、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、メドロゲストン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン トリメゲストン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、トピルタミド、エンザルタミド、及びアパルタミドからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記少なくとも１種の抗アンドロゲン剤がアンドロゲン合成阻害薬を含む、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記アンドロゲン合成阻害薬が、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、セビテロネル、アミノグルテチミド、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド、アルファトラジオール、及びノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）抽出物からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記少なくとも１種の抗アンドロゲン剤が抗ゴナドトロピンを含む、請求項５３に記載の方法。
  59. 前記抗ゴナドトロピンが、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、カプロン酸ゲストノロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸オサテロン、オキセンドロン、エストラジオール、エストラジオールエステル、エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選択される抗ゴナドトロピンである、請求項５８に記載の方法。
  60. 化合物が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による個体の感染を治療する、又は個体若しくは細胞の感染を予防するのに有用である可能性がある候補であることを特定する方法であって、
    その後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質による結合が、配列番号１の３４位ヒスチジン、配列番号１の３０位アスパラギン酸、配列番号１の４１位チロシン、配列番号１の４２位グルタミン、配列番号１の３５３位リジン、及び配列番号１の４５３位アルギニンからなる群から選択される１又は複数のアミノ酸において遮断されるように、前記化合物がアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することを確認すること；又は、
    その後の結合が、配列番号２の４５３位チロシン、配列番号２の４９８位グルタミン、配列番号２の５００位トレオニン、配列番号２の５０１位アスパラギン、及び配列番号２の４１７位リジンからなる群から選択される１又は複数のアミノ酸において遮断されるように、前記化合物がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合することを確認すること
    を含み、
    前記確認することは、ファンデルワールスエネルギー項（term）、クーロンエネルギー項、親油性項、水素結合項、金属結合項、報酬項、及びペナルティ項からなる群から選択される１又は複数の項を計算することを含む、
    前記方法。
  61. 細胞膜上にアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）を示す細胞の突発性（ｓｕｄｄｅｎ）急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染を阻害する方法であって、
    ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が前記細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能な濃度の化合物に、前記細胞を暴露することを含む、前記方法。
  62. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３４位ヒスチジンに結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３０位アスパラギン酸に結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  64. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４１位チロシンに結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  65. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４２位グルタミンに結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  66. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３５３位リジンに結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  67. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４５３位アルギニンに結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  68. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）がＡＣＥＳ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項６１に記載の方法。
  69. 前記化合物が、配列番号２の４９８位グルタミンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記化合物が、配列番号２の５００位トレオニンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項６８に記載の方法。
  71. 前記化合物が、配列番号２の５０１位アスパラギンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記化合物が、配列番号２の４１７位リジンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項６８に記載の方法。
  73. 前記化合物が、配列番号２の４５３位チロシンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項６８に記載の方法。
  74. 前記化合物が、ＡＹ－ＮＨ２、ＮＡＤ＋、レプロテロール、チモペンチン、ＣＧＳ２１６８０ＨＣｌ、ＮＡＤＨ二ナトリウム、ノシセプチン（１－７）、ムピロシン、ＳＬＩＧＲＬ－ＮＨ２、及びオキシニアス酸からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
  75. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染した個体を治療する方法であって、
    ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が細胞膜上にＡＣＥ２を示す個体の細胞上のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することを防ぐために有効な量の化合物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  76. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３４位ヒスチジンに結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３０位アスパラギン酸に結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４１位チロシンに結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  79. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４２位グルタミンに結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  80. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３５３位リジンに結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  81. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４５３位アルギニンに結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  82. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）がＡＣＥＳ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項７５に記載の方法。
  83. 前記化合物が、配列番号２の４９８位グルタミンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記化合物が、配列番号２の５００位トレオニンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項８２に記載の方法。
  85. 前記化合物が、配列番号２の５０１位アスパラギンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項８２に記載の方法。
  86. 前記化合物が、配列番号２の４１７位リジンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項８２に記載の方法。
  87. 前記化合物が、配列番号２の４５３位チロシンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項８２に記載の方法。
  88. 前記化合物が、ＡＹ－ＮＨ２、ＮＡＤ＋、レプロテロール、チモペンチン、ＣＧＳ２１６８０ＨＣｌ、ＮＡＤＨ二ナトリウム、ノシセプチン（１－７）、ムピロシン、ＳＬＩＧＲＬ－ＮＨ２、及びオキシニアス酸からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
  89. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染のリスクがある個体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染することを防ぐ方法であって、
    ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が細胞膜上にＡＣＥ２を示す個体の細胞上のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することを防ぐために有効な量の化合物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  90. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３４位ヒスチジンに結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３０位アスパラギン酸に結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  92. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４１位チロシンに結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  93. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４２位グルタミンに結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  94. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の３５３位リジンに結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  95. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質が配列番号１の４５３位アルギニンに結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  96. 前記化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）がＡＣＥＳ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項８９に記載の方法。
  97. 前記化合物が、配列番号２の４９８位グルタミンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記化合物が、配列番号２の５００位トレオニンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項９６に記載の方法。
  99. 前記化合物が、配列番号２の５０１位アスパラギンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項９６に記載の方法。
  100. 前記化合物が、配列番号２の４１７位リジンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項９６に記載の方法。
  101. 前記化合物が、配列番号２の４５３位チロシンが宿主細胞上のＡＣＥ２に結合することを防ぐことが可能である、請求項９６に記載の方法。
  102. 前記化合物が、ＡＹ－ＮＨ２、ＮＡＤ＋、レプロテロール、チモペンチン、ＣＧＳ２１６８０ＨＣｌ、ＮＡＤＨ二ナトリウム、ノシセプチン（１－７）、ムピロシン、ＳＬＩＧＲＬ－ＮＨ２、及びオキシニアス酸からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
  103. 個体における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を治療又は予防する方法であって、
    前記個体の補酵素Ｑ１０のレベルが予測されるよりも低いと判定すること；及び
    前記個体に或る量の補酵素Ｑ１０を投与すること
    を含む、前記方法。
  104. 前記補酵素Ｑ１０の量が１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である、請求項１０３に記載の方法。
  105. ベータコロナウイルス感染症患者を治療する方法であって、
    前記患者が重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーを保因しているかどうかを判定すること、又は判定したこと；及び、
    前記患者が前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーを保因している場合、ＦＹＣＯ１遺伝子の発現を阻害できる少なくとも１種の化合物の有効量を前記患者に投与すること
    を含み、
    前記少なくとも１種の化合物は、インドメタシン、プリミドン、塩酸トリプロリジン、及びバクロフェンからなる群から選択される、
    前記方法。
  106. 前記ベータコロナウイルスが重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーが、ｒｓ７３０６４４２５一塩基多型（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｐｏｒｐｈｉｓｍ）（ＳＮＰ）遺伝子座における非ＣＣ遺伝子型；ｒｓ１３０７９４７８ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型；ｒｓ１３０５９２３８ＳＮＰ遺伝子座における非ＴＴ遺伝子型；及び、ｒｓ３３９１００８７ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型からなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
  108. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ７３０６４４２５ＳＮＰ遺伝子座における非ＣＣ遺伝子型を含む、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ１３０７９４７８ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型を含む、請求項１０７に記載の方法。
  110. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ１３０５９２３８ＳＮＰ遺伝子座における非ＴＴ遺伝子型を含む、請求項１０７に記載の方法。
  111. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ３３９１００８７ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型を含む、請求項１０７に記載の方法。
  112. 前記少なくとも１種の化合物がインドメタシンである、請求項１０５に記載の方法。
  113. インドメタシンの前記有効量が３ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である、請求項１１２に記載の方法。
  114. インドメタシンの前記有効量が１日に４回までの分割量で投与される、請求項１１２に記載の方法。
  115. 投与が前記有効量のインドメタシンを経口投与することを含む、請求項１１２に記載の方法。
  116. 投与が有効量のインドメタシンを直腸内投与することを含む、請求項１１２に記載の方法。
  117. 個体における重症ベータコロナウイルス（ｂｅｔａｃｏｒｎｏｎａｖｉｒｕｓ）感染症の素因を判定する方法であって、
    前記個体が重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種のマーカーを保因しているかどうかを判定すること、又は判定したこと；及び、
    前記個体が前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種のマーカーを保因している場合に、前記個体が重度ベータコロナウイルス感染症に罹患しやすいと判定すること
    を含む、前記方法。
  118. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーが、ｒｓ７３０６４４２５一塩基多型（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｐｏｒｐｈｉｓｍ）（ＳＮＰ）遺伝子座における非ＣＣ遺伝子型；ｒｓ１３０７９４７８ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型；ｒｓ１３０５９２３８ＳＮＰ遺伝子座における非ＴＴ遺伝子型；及び、ｒｓ３３９１００８７ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型からなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ７３０６４４２５ＳＮＰ遺伝子座における非ＣＣ遺伝子型を含む、請求項１１７に記載の方法。
  120. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ１３０７９４７８ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型を含む、請求項１１７に記載の方法。
  121. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ１３０５９２３８ＳＮＰ遺伝子座における非ＴＴ遺伝子型を含む、請求項１１７に記載の方法。
  122. 前記重度ベータコロナウイルス感染症と関連した少なくとも１種の遺伝子マーカーがｒｓ３３９１００８７ＳＮＰ遺伝子座における非ＧＧ遺伝子型を含む、請求項１１７に記載の方法。
JP2022558595A 2020-03-27 2021-03-26 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の治療又は予防における化合物の同定及び使用 Pending JP2023519386A (ja)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063001114P 2020-03-27 2020-03-27
US63/001,114 2020-03-27
US202063003187P 2020-03-31 2020-03-31
US63/003,187 2020-03-31
US202063004916P 2020-04-03 2020-04-03
US63/004,916 2020-04-03
US202063007261P 2020-04-08 2020-04-08
US63/007,261 2020-04-08
US202063025837P 2020-05-15 2020-05-15
US202063025631P 2020-05-15 2020-05-15
US63/025,837 2020-05-15
US63/025,631 2020-05-15
US202163142392P 2021-01-27 2021-01-27
US63/142,392 2021-01-27
PCT/US2021/024304 WO2021195470A2 (en) 2020-03-27 2021-03-26 Identification and use of compounds in the treatment or prevention of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023519386A true JP2023519386A (ja) 2023-05-10
JPWO2021195470A5 JPWO2021195470A5 (ja) 2024-02-13

Family

ID=75540056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022558595A Pending JP2023519386A (ja) 2020-03-27 2021-03-26 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の治療又は予防における化合物の同定及び使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230346717A1 (ja)
EP (1) EP4126235A2 (ja)
JP (1) JP2023519386A (ja)
CN (1) CN115335122A (ja)
WO (1) WO2021195470A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023534095A (ja) * 2020-05-04 2023-08-08 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 選択的ｓ１ｒアゴニストを使用するウイルス感染、疾患、又は障害の治療
WO2023215913A2 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the diagnosis and treatment of severe covid 19 and other inflammatory autoimmune disorders
CN115261336B (zh) * 2022-06-06 2024-03-29 干细胞转化研究中心有限公司 人源胚外滋养层细胞模型在病毒高效制备、检测和药物筛选中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021195470A2 (en) 2021-09-30
CN115335122A (zh) 2022-11-11
EP4126235A2 (en) 2023-02-08
WO2021195470A3 (en) 2021-11-11
US20230346717A1 (en) 2023-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023519386A (ja) 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の治療又は予防における化合物の同定及び使用
Smieszek et al. Amantadine disrupts lysosomal gene expression: A hypothesis for COVID19 treatment
Rezaei et al. ACE2: its potential role and regulation in severe acute respiratory syndrome and COVID‐19
Dakal SARS-CoV-2 attachment to host cells is possibly mediated via RGD-integrin interaction in a calcium-dependent manner and suggests pulmonary EDTA chelation therapy as a novel treatment for COVID 19
AU2010309921B2 (en) Methods and systems for pharmacogenomic treatment of cardiovascular conditions
Devaux et al. An update on angiotensin-converting enzyme 2 structure/functions, polymorphism, and duplicitous nature in the pathophysiology of coronavirus disease 2019: Implications for vascular and coagulation disease associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus infection
Favié et al. Pharmacokinetics of favipiravir during continuous venovenous haemofiltration in a critically ill patient with influenza
Guilger-Casagrande et al. Perspectives and challenges in the fight against COVID-19: the role of genetic variability
Monteonofrio et al. Aging-and gender-related modulation of RAAS: potential implications in COVID-19 disease
Liu et al. New perspectives on angiotensin-converting enzyme 2 and its related diseases
Agarwal et al. Hydroxychloroquine as a chemoprophylactic agent for COVID-19: a clinico-pharmacological review
Devaux et al. The impact of COVID-19 on populations living at high altitude: Role of hypoxia-inducible factors (HIFs) signaling pathway in SARS-CoV-2 infection and replication
Reilly et al. The use of genomics to drive kidney disease drug discovery and development
Jafarpour et al. Host factors: Implications in immunopathogenesis of COVID-19
Rodrigues et al. Down-regulation of ABCB1 transporter by atorvastatin in a human hepatoma cell line and in human peripheral blood mononuclear cells
Cheng et al. Integrative analysis of DNA methylome and transcriptome reveals epigenetic regulation of bisphenols-induced cardiomyocyte hypertrophy
Jiao et al. The role and mechanism of TXNDC5 in disease progression
Riillo et al. c. 376A> G,(p. Ser126Gly) Alpha-Galactosidase A mutation induces ER stress, unfolded protein response and reduced enzyme trafficking to lysosome: Possible relevance in the pathogenesis of late-onset forms of Fabry Disease
Huang et al. Roles of genetic predisposition in the sex bias of pulmonary pathophysiology, as a function of estrogens: sex matters in the prevalence of lung diseases
Tan et al. Targeting NTCP for liver disease treatment: A promising strategy
Gruchała-Niedoszytko et al. Differences in gene expression related to the outcomes of obesity treatment, peak oxygen uptake, and fatty acid metabolism measured in a cardiopulmonary exercise test
KR20200013644A (ko) 간세포 암종의 치료
Zhang et al. Curcumin ameliorates focal segmental glomerulosclerosis by inhibiting apoptosis and oxidative stress in podocytes
Li et al. Influence of Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Safety of Nifedipine Controlled-release Tablets in Healthy Volunteers
Agarwal et al. Hydroxychloroquine as a Chemoprophylactic Agent for COVID-19: A Clinico-Pharmacological

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240202

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240202