CN115397410A - 用于治疗、预防或限制病毒感染发生的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
通过施用治疗有效量的靶向ACE2活性位点的药物组合物来治疗或限制病毒感染发生的方法和药物组合物。所述药物组合物包含式I、式II、式III的那些，其中式III包括式IIIa和IIIb，并且病毒感染包括但不限于呼吸道病毒和与病毒感染相关的疾病病症和综合征。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月16日提交的美国临时申请号62/990,168的优先权，该申请通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗病毒感染的方法和组合物，包括靶向宿主或患者血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点从而治疗、预防或限制病毒感染发生的方法和组合物。
背景技术
许多人类疾病是由被称为病毒的微生物感染引起的。病毒感染可引起从轻微到严重的不同症状。病毒感染可导致大量死亡。此类流行病的示例包括1918-1919年造成约4000万人死亡的西班牙流感和造成近200万人死亡的HIV/AIDS流行病。
病毒需要宿主生物体才能复制，并且病毒通过多种机制从受感染的宿主传播到未感染的宿主。病毒首先会附着于宿主细胞。然后它会进入细胞并释放其遗传密码(即，RNA或DNA)。病毒利用宿主细胞的功能性蛋白和酶进行复制。最终，宿主细胞可能会死亡，因为其生存所需的机制是由病毒控制的。细胞死亡后，复制的病毒被释放，允许它们攻击新的宿主细胞并继续复制过程。有些病毒引起宿主细胞的改变导致癌症，而另一些病毒在宿主出现感染症状之前可在宿主中长时间保持休眠。
由病毒感染引起的症状可能因病毒而异，因为任何一种病毒通常只会感染某些类型的细胞。这一观察结果还意味着特定病毒通常只会感染某些物种，尽管病毒的突变可使其扩大任何一种病毒能够感染的物种数量。
宿主物种已经发展出许多防御机制来保护它们自己免受病毒感染。第一道防线是防止病毒进入宿主的机制。皮肤提供了不可渗透的进入屏障。病毒通常通过体腔进入人体，并且能穿过在这些腔内形成的粘膜表面。一旦病毒进入体内并被人体免疫系统检测到，血液中的淋巴细胞和单核细胞就会学习如何攻击入侵物。被入侵的细胞释放细胞因子，例如干扰素(如，IL1、IL6、IL12、IL16)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和干扰素(通常是干扰素a和g)。这些细胞因子的作用是增加其他宿主细胞对入侵病毒的抵抗力。宿主经历的许多病毒感染症状是由细胞因子的大量释放引起的，通常被称为细胞因子风暴。
白细胞能够记住如何对抗先前入侵身体的病毒。因此，如果宿主在病毒的最初攻击中存活下来，免疫系统就能够对同一病毒的后续感染更快地反应。身体已经产生了对病毒的免疫力。这种免疫力也可通过向免疫系统提供病毒替代物(疫苗)来诱导，这一过程被称为免疫。
本领域已知的抗病毒药物有助于患者的免疫系统克服病毒感染。大多数抗病毒药物通过减缓病毒在受感染患者体内复制从而在疾病症状不太严重时使身体的免疫系统启动有效反应来起作用。抗病毒药物可能专门针对一种或两种病毒起作用，或者可能对广谱的病毒都有效。有许多已知的抗病毒药物可减缓病毒复制的机制。一种抗病毒策略是减缓或阻止病毒浸润靶细胞，例如通过与靶细胞的受体结合(这是病毒进入细胞所必需的)，或者通过包被病毒以阻止其与靶受体结合的能力。一旦病毒颗粒进入靶细胞，其他抗病毒因子可减缓病毒复制。这种机制在本领域中是众所周知的。
发明内容
本发明涉及使用组合物治疗或限制病毒感染发生的方法和组合物，所述组合物包含靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制感染发生的药物组合物。有利地，感染和疾病病症和综合征是由病毒引起的，并且本发明的治疗解决了由病毒感染产生的疾病病症和综合征。靶向ACE2活性位点治疗的可能病毒感染(及其相关疾病病症/综合征)包括但不限于呼吸道病毒及其相关疾病病症或综合征，例如由冠状病毒包括但不限于COVID-19引起的那些。
此外，本发明涉及使用各种制剂治疗病毒性疾病的方法和组合物，这些制剂包括但不限于已授权美国专利号8,034,838；10,123,991；和10,383,842；以及未决申请美国系列号16/302,292和16/544,308；其全部通过引用并入本文。
本发明涉及作为有效抗病毒药物的组合物、药物制剂等治疗、预防或限制各种感染疾病包括病毒例如但不限于流感、鼻病毒和冠状病毒的发生的用途。
尽管治疗可能包括上述已授权美国专利和未决申请中的各种组合物和化合物(参见上文第[0010]段)，但是对患有包括COVID-19冠状病毒在内的一种或多种冠状病毒感染的个体的治疗性治疗包括靶向ACE2活性位点的那些药物制剂(化合物和组合物)。基于目前了解的冠状病毒致病方式，使用上述引用的专利/申请中公开的上述化合物和组合物的本发明方法和治疗特别适合于使个体不易受经由ACE2的冠状病毒感染。
参考目前认识的个别冠状病毒感染的病理学，这种冠状病毒提出独特的挑战，因为它似乎利用了流感和鼻病毒非典型的人细胞膜的“握手”对接位点。流感通过使用ICAM或细胞间粘附分子下载(插入)其遗传物质而附着于宿主(如，人)的细胞膜。现在越来越清楚的是，目前的冠状病毒毒株(即，COVID-19)劫持ACE2或血管紧张素转化酶途径来实现相同的目标。问题或挑战在于ACE2对于维持肺系统的健康至关重要，并且可能不是直截了当的抑制靶标。
可将以上第[0010]段的上述已授权专利和未决申请中的化合物和组合物，包括上述各个专利/申请权利要求中的化合物，以分子探针的形式用作治疗剂，其通过调节使个体ACE2不易受冠状病毒感染。
上述专利和未决申请的化合物在高级计算模型中显示抑制ACE2并导致ACE2在纤突蛋白、解旋酶和蛋白酶位点上的构象变化。这使得它不易与冠状病毒相互作用。
在各种有利的形式中，药物组合物包含具有以下化学结构的式I、式II和式III的化合物，其中式III包括式IIIa和式IIIb：
式I：
式(I)
其中R和R5各自独立地为氢、羟基、烷氧基、芸香糖基(rutinosyl)和鼠李糖基；R1＝OH、R2＝OH、R3＝H、R4＝OH和R6＝OH；并且
a是单键或双键；条件是R和R5中的至少一个包含选自醛、卤代烷、烯烃、丁酰基、氟苯酚、磺酰胺和氟苯基亚砜的亲电子基团，
式II：
式(II)
式III：
式(III)
其中R、R1、R2、R4、R5和R6是羟基或氯，
R3是氢；并且其中R、R1、R2、R4、R5和R6中的至少一个是氯，
式(IIIa)
2-(3-氯-4，5-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4H-色烯-4-酮
式(IIIb)
本发明的一种有利形式涉及用于治疗或限制病毒感染发生的方法，并且包括施用治疗有效量的包含式I化合物的药物组合物。
所述方法的一种有利形式包括具有有效量的通过靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制感染发生而治疗病毒的组合物。在另一种有利形式中，病毒感染是由COVID-19引起的。
本发明的另一种有利形式涉及通过施用治疗有效量的包含式II的药物组合物来治疗或限制病毒感染发生的方法。
本发明的又一种有利形式涉及通过施用治疗有效量的包含式III的药物组合物来治疗或限制病毒感染发生的方法。
本发明的一种有利形式包括具有选自式IIIa和式IIIb的化学结构的式III。
本发明的又一种形式涉及用选自式I、式II、式III、式IIIa和式IIIb的治疗有效的组合物来治疗病毒感染的方法，所述组合物还包含橙皮素(hesperidin/hesperitin)和胡椒碱。
附图简述
唯一的附图是选择化合物与ACE2活性位点结合的ΔG(kcal/mol)值的表1。
发明详述
现在将参考使用本发明的药物组合物的治疗包括施用治疗有效量的所选化合物的具体实施例来描述本发明。
如本文所用，以下术语和短语应具有以下阐述的含义。
提及化合物时短语“天然存在的”意指为其可天然存在形式的化合物。例如，如果化合物已经纯化并与在自然界中与该化合物一起发现的至少一些其他分子分离，则该化合物不是天然存在形式。“天然存在的化合物”是指可在自然界中发现的化合物，即，尚未由人创造或改性的化合物。
“治疗”病症或疾病是指治愈以及改善病症或疾病的至少一种症状。
术语“治疗作用”是本领域公认的且是指在动物，特别是哺乳动物，更特别是人中由药理活性物质引起的局部或全身作用。短语“治疗有效量”意指这种物质以适用于任何治疗的合理效益/风险比产生一些期望的局部或全身作用的量。这种物质的治疗有效量将因患者和所治疗的疾病或病症、患者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度、施用方式等而变化，这些可由本领域普通技术人员容易地确定。例如，本文所述的某些组合物可以适合于这种治疗的合理效益/风险比以足以产生期望效果的量施用。
例如，在本公开提供的治疗方法的背景下，治疗有效量是靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制感染发生的量，包括但不限于由包括COVID-19的冠状病毒引起的病毒感染。
术语“药学上可接受的载体”意指不会刺激生物体且不会破坏所施用化合物的性质和生物活性的载体或稀释剂。
本方法和组合物通过研究和实验来鉴定，以确定靶向，即结合人血管紧张素转化酶相关羧肽酶(ACE2)或充当结合ACE2的抑制剂的化合物。用于结合化合物与ACE2活性位点的预测和经验ΔG值表明了本发明化合物治疗和限制病毒感染的功效。ΔG值以kcal/mol为单位测量，注意ΔG值越为负值，预测结合亲和力越高。表1(图)总结了根据所公开的病毒感染治疗有效治疗病毒感染的选择化合物的ΔG值。
表1中总结的数据表明，由于靶向ACE2结合位点，橙皮素、氯化杨梅素(化合物式3(a))和杨梅素有效治疗病毒性疾病。其他的ACE2抑制剂(即，靶向ACE2结合位点)可通过进行类似研究鉴定并确定如上表1和下表2中总结的ΔG值。
表2
本领域普通技术人员现在清楚的是，本发明的化合物通过充当与ACE2活性位点结合的ACE2抑制剂有效治疗各种病毒感染。通过确定那些对ACE2活性位点具有亲和力的化合物，可使用与本文公开的化合物和药物组合物相关的其他化合物来治疗病毒感染。
尽管以上已结合优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可在这些优选实施方案中实现变化和修改。
Claims (18)
1.用于治疗或限制病毒感染发生的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含式(I)的药物组合物：
其中R和R5各自独立地为氢、羟基、烷氧基、芸香糖基和鼠李糖基；R1＝OH、R2＝OH、R3＝H、R4＝OH和R6＝OH；并且
a是单键或双键；条件是R和R5中的至少一个包含选自醛、卤代烷、烯烃、丁酰基、氟苯酚、磺酰胺和氟苯基亚砜的亲电子基团，
其中所述病毒感染是由COVID-19引起的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制感染发生而有效治疗病毒。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述病毒感染是由COVID-19引起的。
4.用于治疗或限制病毒感染发生的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含式II的药物组合物
5.如权利要求4所述的方法，其中所述组合物通过靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制感染发生而有效治疗病毒。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述病毒感染是由COVID-19引起的。
7.用于治疗或限制病毒感染发生的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含式(III)的药物组合物
其中R、R1、R2、R4、R5和R6是羟基或氯，
R3是氢；并且其中R、R1、R2、R4、R5和R6中的至少一个是氯，并且
其中所述病毒感染是由COVID-19引起的。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述组合物通过靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制感染发生而有效治疗病毒。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述病毒感染是由COVID-19引起的。
10.如权利要求7所述的方法，其中式3选自以下化合物：
11.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含橙皮素和胡椒碱。
12.用于限制病毒感染的发生、降低病毒感染的风险或严重性或治疗病毒感染的方法，其包括向处于病毒感染风险或诊断为病毒感染的患者施用由治疗有效量的包含杨梅素和橙皮素的药物组合物组成的组合物，其中所述组合物靶向血管紧张素转化酶(ACE2)活性位点来治疗、预防或限制病毒感染发生。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述病毒感染是由冠状病毒引起的。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述冠状病毒是COVID-19。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物中存在约300至约700mg的杨梅素和约100至约500mg的橙皮素。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物中存在约450至约600mg的杨梅素和约250至约400mg的橙皮素。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物中存在基于所述混合物总重量的约55至约75％重量的杨梅素和约30至约50％的橙皮素。
18.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物中存在的杨梅素与橙皮素之比为约(30-60)∶(30-60)。
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