CN115536249A

CN115536249A - 一种钇89玻璃微球及其制备方法

Info

Publication number: CN115536249A
Application number: CN202211237642.4A
Authority: CN
Inventors: 田海滨; 余顺年; 周超; 周杰
Original assignee: Zhejiang Yihe Medical Technology Co ltd
Current assignee: Zhejiang Yihe Medical Technology Co ltd
Priority date: 2022-08-25
Filing date: 2022-10-10
Publication date: 2022-12-30
Also published as: CN116081941A; CN116081941B

Abstract

本发明公开了一种钇89玻璃微球及其制备方法，玻璃原料为氧化钇、氧化铝、二氧化硅，通过纯化水搅拌均匀后，通过高温加工成玻璃，玻璃经粗粉碎、细粉碎后，得到玻璃粉料，玻璃粉料通过高温火焰加热，在石英管内熔融成球；利用筛网筛选出直径为15～35μm的玻璃微球；再重复两次加热成球和选球后，筛选的玻璃微球经碱洗、酸洗，得到钇89玻璃微球。本发明利用纯化水辅助氧化钇、氧化铝和氧化硅混合均匀，这样烧结的玻璃品质更好；钇89玻璃微球中钇含量较低，玻璃微球密度也随之降低，流动性更好；玻璃粉料在纯度为99.99％的石英管内熔融成球，避免玻璃微球内混入金属离子等杂质，辐照产物更纯，保证人体用药安全。

Description

一种钇89玻璃微球及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种钇89玻璃微球及其制备方法。

背景技术

钇90内照射治疗是一种肝脏治疗恶性肿瘤的方法，近年来，钇90内照射治疗不断被应用到动物试验及临床试验中，取得了很好的疗效。钇-90(90Y)是核医学最常用的治疗核素，90Y发射纯β射线，其β射线的最高能量E₀＝2.26MeV，平均能量E＝0.937MeV，半衰期T1/2＝64小时，组织内最大射程R₀＝10.3mm，平均射程R＝2.5mm，很适合作内照射放射源。钇90具有以下优点：β射线纯度高，射程短，能量高，半衰期短，污染小，可免于治后隔离；选择性聚集，放射粒子可在肿瘤内高度聚集；衰败后产物无危害性；同位素不从载体上游离释放，避免循环扩散全身导致游离。

内辐射微球是一类含放射性核素的微粒，其直径在15～100μm之间，是放射源的载体。微球发出的射线只杀伤癌细胞，而不会损伤正常的组织细胞。现有传统技术中，常见的微球有玻璃微球和树脂微球。

其中，钇90放射性玻璃微球在生产过程中，采用了火焰悬浮法，利用高温火焰将玻璃粉料熔融成玻璃微球，而高温火焰由乙炔燃烧产生，这样的火焰燃烧玻璃成球过程中，会引入较多杂质，对人体产生无法定量确认的影响。同时，现有的钇90放射性玻璃微球中钇的成分含量高，在人体内的流动性差，不易精准杀死肿瘤细胞。而钇90树脂微球是在树脂表面附着钇90成分，十分容易脱落，且单位体积产品的放射性比活度小，药效差。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种工艺简单、核素吸附率高、释放稳定的钇89玻璃微球及其制备方法，

为此，本发明的第一个技术方案是：一种钇89玻璃微球的制备方法，包括以下步骤：

1)制备玻璃：玻璃原料包括氧化钇、氧化铝、二氧化硅，质量比为(34～36％)：(26～28％)：(37～39％)；玻璃原料通过纯化水搅拌均匀后，放入坩埚内高温加热，制成玻璃；

2)玻璃粗粉碎：将玻璃从坩埚中取出后立马水淬，水淬后的玻璃碎块进行超声波清洗、干燥；

3)玻璃细粉碎：将干燥后的玻璃碎块放入研磨机研磨成玻璃粉料，玻璃粉料经350目振动筛网过滤，并用1M稀盐酸酸洗除去铁，然后清洗、烘干；

4)玻璃成球：在纯度为99.99％的石英管内加入玻璃粉料，并在进料过程中，利用氢气和氧气燃烧产生的高温火焰，对玻璃粉料进行加热，玻璃粉料在石英管内熔融成球，收集玻璃微球，然后清洗、烘干；

5)选球：利用筛网筛选出直径为15～35μm的玻璃微球；

6)二次成球：将步骤5)筛选出的玻璃微球重新加入石英管内，重复步骤4)和5)，筛选出直径为15～35μm的玻璃微球；

7)三次成球：将步骤6)筛选出的玻璃微球重新加入石英管内，重复步骤4)和5)，筛选出直径为15～35μm的玻璃微球，清洗烘干后，用低温马弗炉除热源；

8)碱洗：将筛选出的直径为15～35μm的玻璃微球放入0.1mol/LNaOH溶液内，搅拌清洗、加水至中性；

9)酸洗：将碱洗后的玻璃微球放入0.1mol/L盐酸内，搅拌清洗、加水至中性，放入烘箱内，温度600℃，加热烘干、除碳源；

10)灌封：将制得钇89玻璃微球灌装至石英安瓿瓶，采用氢气、氧气燃烧产生的火焰熔封瓶口，火焰温度为1500℃。

本发明制备玻璃采用的原料为氧化钇、氧化铝和氧化硅，其中，氧化钇是主药，在重水堆辐照后，起到治疗作用；氧化铝、氧化硅是辅料，发挥载体和包裹的作用，可以辅助氧化钇制备成玻璃，且更易成球；纯水可辅助氧化钇、氧化铝和氧化硅混合均匀，这样烧结的玻璃品质更好。本发明制备的钇89玻璃微球，通过高通量反应堆活化，可以获得治疗强度的钇90放射性玻璃微球，由于重水堆中子通量高，由此制得的钇90放射性玻璃微球中钇含量较低，玻璃微球密度也随之降低，流动性更好。

优选地，所述步骤1)中氧化钇、氧化铝、氧化硅的质量比为36％：27％：37％；玻璃原料与纯化水以1:2的比例搅拌均匀。

优选地，所述步骤1)中，玻璃原料与纯化水搅拌均匀后，放入烘箱加热，烘箱加热温度130～150℃，加热时间6～8h，去除40％～60％水分；取出烘箱内的混合物，混合物中包括氧化钇、氧化铝、氧化硅和纯化水，质量分数为：氧化钇24～25％、氧化铝18～19％、氧化硅26～27％，纯化水29～30％。前期为了原料混合均匀，纯化水加入的量比较大，但是后期加热过程中，水汽蒸发会使得玻璃产生过多的气泡，影响玻璃的品质。因此，在烧结玻璃前，需要利用烘箱去除多余水分。

优选地，所述混合物中各成分的质量分数为：氧化钇24％、氧化铝19％、氧化硅27％，纯化水30％。

优选地，所述步骤1)中，玻璃原料与水的混合物放入高纯度铂金坩埚内，加盖放入高温马弗炉；将高温马弗炉预热温度300℃，时间2h，加热温度1550℃，时间4h。

优选地，所述步骤3)中玻璃粉料经350目振动筛网过滤后，收集在900目尼龙袋中，并进行超声波水浴清洗后，再用1M稀盐酸酸洗，除去铁；洗净后的玻璃粉料在烘箱内150℃烘干，并用100目非金属筛网过筛。烘干后的玻璃粉料过100目非金属筛网后，可以防止玻璃粉料粘结，保证玻璃粉料充分被高温火焰燃烧成球。

优选地，所述步骤4)中，玻璃粉料经过火焰燃烧，并在负压状态下进入石英管内部融化成球形，冷却后降落于石英管的内表面；玻璃微球冷却后，用超纯水冲洗玻璃微球，使其离开石英管；用900目尼龙网收集玻璃微球，并超声波清洗、烘干。

优选地，所述步骤5)中，先采用400目筛网筛选玻璃微球，筛出小于400目的玻璃微球；再采用800目筛网筛选玻璃微球，筛出400～800目之间的玻璃微球，即这些玻璃微球的直径为15～35μm。

本发明的第二个技术方案是：一种钇89玻璃微球，由上述制备方法制得，玻璃微球的直径为15～35μm。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、在玻璃原料混合时，加入了流动相纯化水，便于原料的均匀混合，使得烧结的钇89玻璃质量更稳定可靠，产品质量可控，这样的玻璃表面更光洁致密；

2、玻璃粉料在纯度为99.99％的石英管内熔融成球，避免玻璃微球内混入金属离子等杂质，辐照产物更纯，保证人体用药安全；

3、采用了火焰悬浮法，利用高温火焰将玻璃粉料熔融成玻璃微球，而高温火焰由氢气、氧气燃烧产生，这样的火焰燃烧玻璃成球过程中，不会引入杂质，保证玻璃微球的纯度；

4、重复进行三次玻璃成球、选球过程，提高产品的收得率；

5、本发明制得的钇89玻璃微球中钇含量较低，玻璃微球的密度也随之降低，使得玻璃微球具有良好的流动性；经过辐照后，玻璃微球内的钇89转变为钇90，钇90分布均匀性和稳定性好，便于定位肿瘤病灶部位，更加精准有效地杀死肿瘤细胞。

附图说明

以下结合附图和本发明的实施方式来作进一步详细说明

图1为本发明的制备流程图；

图2为本发明的成球设备结构示意图；

图3为图2的局部放大图；

图4为本发明玻璃微球在显微镜下的图像。

图中标记为：石英管1、接料漏斗2、抽风装置3、自动下料管4、振动器41、火焰枪5。

具体实施方式

实施例1

本实施例制备钇89玻璃微球采用以下步骤：

一、玻璃烧制和粗粉碎

1.1使用电子天平称取氧化钇、氧化铝、二氧化硅这三种物料，氧化钇、氧化铝、二氧化硅的质量比为36％：27％：37％；用量筒装纯化水，水和物料按照2:1加入到搅拌器中，搅拌均匀；

1.2将物料与纯化水的混合原料放置于石英杯中，将石英杯放入烘箱内加热，烘箱设置加热温度为150℃，加热时间8h，这一步是为了减少水分，防止后期水汽蒸发玻璃产生过多的气泡；

1.3加热结束后，将石英杯从烘箱中取出，放凉至室温后，计算失水率ρ，

其中，a为烘干前混合物料的重量，b为烘干后混合物料的重量；失水率ρ在40％～60％之间，如果不达标，则继续烘干；最终混合物料包括氧化钇24％、氧化铝19％、氧化硅27％、纯水30％；

1.4将烘干达标后的混合物料倒入高纯度铂金坩埚内，并加盖放入高温马弗炉内；

1.5将高温马弗炉进行预热，预热温度为300℃，预热时间为2h，预热后开始加热，加热温度为1550℃，加热时间4h，混合物料在加热过程中烧结成玻璃；结束后取出玻璃，立马水淬，使得玻璃由于内部应力引起破碎，完成玻璃的粗粉碎工作，此时玻璃碎块直径为2mm以下，即10目；

1.6将粗粉碎得到的玻璃碎块进行超声波清洗、干燥。

二、玻璃细粉碎：

2.1将经超声波清洗、干燥后的玻璃碎块放入自动研磨机内研磨，得到玻璃粉料；

2.2将研磨后的玻璃粉料过350目振动筛网过滤，并收集于900目尼龙袋中，进行超声波水浴清洗，再用1M稀盐酸酸洗，除去铁，再加水清洗；

2.3将洗净后的玻璃粉料放入烘箱内烘干，烘箱温度为150℃，烘干时间为4h；烘干后的玻璃粉料经100目非金属筛网过筛，防止粉料粘结。

三、玻璃成球

3.1准备好成球设备，成球设备包括纯度为99.99％的石英管1，石英管一侧为进口端，另一侧连接接料漏斗2，接料漏斗2连接负压抽风装置3；所述石英管1进口端处设有自动下料管4和火焰枪5，自动下料管4上设有振动器41。

3.2第一次成球：将350目的玻璃粉料加入自动下料管4，振动器41可以使得下料管抖动，从而使玻璃粉料自动落入火焰枪5喷射的火焰上，火焰枪5的燃气为氢气和氧气；玻璃粉料在氢气和氧气形成的高温气流火焰中加热熔融，在玻璃表面张力作用下形成玻璃微球；玻璃成球过程中，受石英管1内负压作用，进入石英管内，玻璃微球冷却后落入石英管内表面；当玻璃粉料全部燃烧，并充分冷却后，用纯化水将玻璃微球从石英管1内，冲入接料漏斗2内；用900目尼龙网收集玻璃微球，并超声波清洗再烘干。

3.3第一次选球：用自动选球机进行选球，自动选球机包括一可旋转的第一滚筒，第一滚筒为镂空结构，第一滚筒的圆周上安装有400目筛网，将玻璃微球和水混合灌入旋转的第一滚筒，利用离心力甩出400目以下的玻璃微球，即选择直径小于35um玻璃微球。

再准备第二滚筒，第二滚筒的圆周上安装800目筛网，将一次过筛后的微球和水混合倒入，在离心作用下甩出我们不需要的小于15um玻璃微球，第二滚筒内残留400～800目的玻璃微球，即直径为15～35μm的玻璃微球。

3.4第二次成球：将第一次成球筛选的15～35μm的玻璃微球放入自动下料管内，重复步骤3.2的操作过程，重新熔融成玻璃微球。

3.5第二次选球：重新步骤3.3过程，筛选出15～35μm的玻璃微球。

3.6第三次成球：将第二次成球、选球筛选出的15～35μm的玻璃微球放入自动下料管内，重复步骤3.2的操作过程，重新熔融成玻璃微球。

3.7第三次选球：重新步骤3.3过程，筛选出15～35μm的玻璃微球；所有15～35μm的玻璃微球烘干后，将玻璃微球放入低温马弗炉内，除热源。

3.8碱洗：把NaOH倒入石英容器中，加水稀释成0.1mol/L，将筛选出的15～35μm的玻璃微球放入石英容器内，用搅棒搅拌，再将洗完的玻璃微球倒入石英杯中，加入适量注射用水进行重复水洗，直至中性。

3.9酸洗：把盐酸倒入特氟龙容器中，加水稀释成0.1mol/L，将碱洗完的玻璃微球放入，用搅棒搅拌，再将洗完的玻璃微球倒入石英杯中，加入适量注射用水进行重复水洗，直至中性。

3.10将酸洗完的玻璃微球放入烘箱，设置加热温度600℃，加热烘干，可除碳源，得到钇89玻璃微球，钇89玻璃微球在显微镜下的图像如图4所示。

3.11灌封：将制备的钇89玻璃微球灌装至石英安瓿瓶，采用氢气、氧气燃烧的火焰熔封瓶口；火焰温度为1500℃。

经上述过程碱洗、酸洗等去掉各种杂质并且除热源、除碳源操作后，制备成对人体无毒害、人体兼容性好的制备钇89玻璃微球，所述玻璃微球的直径为15-35μm之间。将所制作钇89玻璃微球密封于石英玻璃管中，置于热中子通量核反应堆辐照，可将钇89玻璃微球转化成钇90放射性玻璃微球，经活化后的微球分装，使用时再根据患者肿瘤大小及分布情况，计算需要的使用量，再稀释成所需浓度的混合液给患者使用。

本实施例制备的玻璃微球约1.80g/ml，玻璃微球中的钇含量较低，钇含量10％时，玻璃密度为1.82g/mL。而现有国外树脂微球比重约为1.60g/mL，玻璃微球比重约为3.27g/mL，本实施例的玻璃微球密度介于国外玻璃微球和树脂微球之间，其流动性好于国外玻璃微球，钇90的分布均匀性和稳定性好于树脂微球，便于定位于肿瘤病灶部位，更加精准有效的杀死肿瘤细胞。

实施例2

本实施例制备玻璃时：

1.1使用电子天平称取氧化钇、氧化铝、二氧化硅这三种物料，氧化钇、氧化铝、二氧化硅的质量比为35％：26％：39％；用量筒装纯化水，水和物料按照2:1加入到搅拌器中，搅拌均匀；

1.3加热结束后，将石英杯从烘箱中取出，放凉至室温后，失水率ρ在40％～60％之间，如果不达标，则继续烘干；最终混合物料包括氧化钇25％、氧化铝19％、氧化硅27％、纯水29％；

1.6将粗粉碎得到的玻璃碎块进行超声波清洗、干燥。

本实施例采用的玻璃细粉碎、玻璃成球、玻璃微球活化与实施例1相同，不再赘述。

实施例3

本实施例制备玻璃时：

1.1使用电子天平称取氧化钇、氧化铝、二氧化硅这三种物料，氧化钇、氧化铝、二氧化硅的质量比为34％：28％：38％；用量筒装纯化水，水和物料按照2:1加入到搅拌器中，搅拌均匀；

1.3加热结束后，将石英杯从烘箱中取出，放凉至室温后，失水率ρ在40％～60％之间，如果不达标，则继续烘干；最终混合物料包括氧化钇25％、氧化铝18％、氧化硅27％、纯水30％；

1.6将粗粉碎得到的玻璃碎块进行超声波清洗、干燥。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

5)选球：利用筛网筛选出直径为15～35μm的玻璃微球；

2.如权利要求1所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中氧化钇、氧化铝、氧化硅的质量比为36％：27％：37％；玻璃原料与纯化水以1:2的比例搅拌均匀。

3.如权利要求2所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，玻璃原料与纯化水搅拌均匀后，放入烘箱加热，烘箱加热温度130～150℃，加热时间6～8h，去除40％～60％水分；取出烘箱内的混合物，混合物中包括氧化钇、氧化铝、氧化硅和纯化水，质量分数为：氧化钇24～25％、氧化铝18～19％、氧化硅26～27％，纯化水29～30％。

4.如权利要求3所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述混合物中各成分的质量分数为：氧化钇24％、氧化铝19％、氧化硅27％，纯化水30％。

5.如权利要求1所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，玻璃原料与水的混合物放入高纯度铂金坩埚内，加盖放入高温马弗炉；将高温马弗炉预热温度300℃，时间2h，加热温度1550℃，时间4h。

6.如权利要求1所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中玻璃粉料经350目振动筛网过滤后，收集在900目尼龙袋中，并进行超声波水浴清洗后，再用1M稀盐酸酸洗，除去铁；洗净后的玻璃粉料在烘箱内150℃烘干，并用100目非金属筛网过筛。

7.如权利要求1所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，玻璃粉料经过火焰燃烧，并在负压状态下进入石英管内部融化成球形，冷却后降落于石英管的内表面；玻璃微球冷却后，用超纯水冲洗玻璃微球，使其离开石英管；用900目尼龙网收集玻璃微球，并超声波清洗、烘干。

8.如权利要求1所述的一种钇89玻璃微球的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中，先采用400目筛网筛选玻璃微球，筛出小于400目的玻璃微球；再采用800目筛网筛选玻璃微球，筛出400～800目之间的玻璃微球，即这些玻璃微球的直径为15～35μm。

9.一种权利要求1～8任一项制备方法制得的钇89玻璃微球。

10.如权利要求9所述的钇89玻璃微球，其特征在于：玻璃微球的直径为15～35μm。