CN115521205A - 双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供双醋瑞因钠盐的晶型，其中晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2°、8.84土0.2°、9.48土0.2°、13.47土0.2°、13.98土0.2°、17.34土0.2°、19.76土0.2°、22.54土0.2°、26.05土0.2°、27.49土0.2°、29.07土0.2°和38.15土0.2°处具有特征峰。另外，本发明提供制备双醋瑞因钠盐的晶型的方法，其中该方法包括以下步骤：(a)将双醋瑞因原料分散于有机溶剂中形成双醋瑞因分散体系；(b)将无机酸钠盐溶解于无机溶剂中制成无机酸钠盐溶液；(c)将无机酸钠盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中，搅拌，冷却降温，过滤，得到双醋瑞因钠盐；(d)将双醋瑞因钠盐在有机溶剂中热打浆，最终制备得到双醋瑞因钠盐的晶型。本发明具有溶解度好、生物利用度高、稳定并且有利于工业化生产的优点。

Description

双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别地涉及药物活性成分的盐的晶型及其制备方法。
背景技术
双醋瑞因(Diacerein)的化学名为4,5-二乙酰-9,10-二氢-9,10-二氧-2-蒽羧酸，其结构式如下:
Figure BDA0003859672110000011
研究显示，该药物用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)，可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状，服用2至4周后开始显效，4至6周后疗效表现明显；若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月(后续效应)。
有机药物晶体大多数是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。有机药物多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，通过仪器记录衍射强度I/I0对2θ(θ为入射角)的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的行射光谱也必然不一样。
EP0636602(1995)公开了双醋瑞因的合成方法，其利用结晶溶剂得到最终产品，但是没有公开晶型；CN105061208(2015)公开了一种双醋瑞因晶型，其结晶的X射线粉末衍射图的2θ角在5.22°、10.47°处有明显的特征吸收峰，在15.83°、17.46°、21.04°、21.89°、25.02°、27.90°和31.82°中的一处或多处有特征吸收峰，5.22°、10.47°两处的特征吸收峰峰面积之和占整个衍射图谱的80％以上；CN103058865(2013)公开了一种双醋瑞因晶型，在以2θ角度表示的粉末X射线衍射图谱中，在5.18°、10.44°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、27.44°和27.96°处有衍射峰。
晶型对药物药效的影响是目前药学界比较关心的问题，关于同一药物在疗效上的差异，一个关键因素就是药物晶型的影响。影响药物晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂、温度、光照等得到不同晶型；因晶格结构的不同，对于同一药物的不同晶型，其物理性质存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。目前，药物晶型研究己成为热点研究工作。另外，由于双醋瑞因的溶解度低，因此在口服用药后的体内行为会受限，例如吸收低和/或生物利用度低等问题。
因此，寻求溶解度好、生物利用度高、稳定并且有利于工业化生产的双醋瑞因的新晶型变得非常地必要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
一方面，本发明提供了一种双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2°、8.84土0.2°、9.48土0.2°、13.47土0.2°、13.98土0.2°、17.34土0.2°、19.76土0.2°、22.54土0.2°、26.05土0.2°、27.49土0.2°、29.07土0.2°和38.15土0.2°处具有特征峰。
根据本发明的一个实施方案，其中晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表4所示。
根据本发明的一个实施方案，其中晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表5所示。
根据本发明的一个实施方案，其中双醋瑞因钠盐的水溶性明显增大并且更加稳定，双醋瑞因钠盐晶型相当稳定。
另一方面，本发明提供了制备如上任一项所述的双醋瑞因钠盐的晶型的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将双醋瑞因原料分散于有机溶剂中形成双醋瑞因分散体系；
(b)将无机酸钠盐溶解于无机溶剂中制成无机酸钠盐溶液；
(c)将无机酸钠盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中，搅拌，冷却降温，过滤，得到双醋瑞因钠盐；
(d)将双醋瑞因钠盐在有机溶剂中打浆，最终制备得到双醋瑞因钠盐的晶型。
根据本发明的另一个实施方案，其中步骤(a)中，双醋瑞因原料与有机溶剂的质量比为1:(10～20)、优选1:(12～18)。
根据本发明的另一个实施方案，其中步骤(a)中，有机溶剂包括酮类、酯类和醇类，酮类优选丙酮，酯类优选乙酸乙酯，醇类优选甲醇。
根据本发明的另一个实施方案，其中步骤(b)中，无机酸钠盐包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、硝酸盐，无机溶剂包括水，无机酸钠盐与无机溶剂的质量比为1:(1～5)。
根据本发明的另一个实施方案，其中步骤(c)中，冷却降温到10～20℃。
根据本发明的另一个实施方案，其中步骤(d)中，双醋瑞因钠盐与有机溶剂例的质量比为1:(10～20)、优选1:(12～18)，有机溶剂包括腈类、呋喃类和酰胺类，腈类优选乙腈，呋喃类优选四氢呋喃，酰胺类优选N,N-二甲基乙酰胺；打浆为热打浆，温度范围为56～100℃、优选70～100℃。
因此，本发明提供了一种溶解度好、生物利用度高、稳定并且有利于工业化生产的双醋瑞因的新晶型及其制备方法。
附图说明
下面结合附图来说明本发明的优点和特征，但本发明并不因此而受限。其中：
图1显示根据本发明的一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的核磁共振氢谱图；
图2显示根据本发明的一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射图；
图3显示根据本发明的另一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射图；
图4显示根据本发明的再一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，下面通过优选实施方案并且结合附图来详细描述本发明，但是本发明并不限于此。
需要说明的是，本发明中提及但未解释说明和详述的科学术语和测试方法，与本领域技术人员所理解的含义和内容均是相同的。
另外，需要说明的是，本发明中的数值范围均包括端值以及端值之间的任何点值。例如，数值范围1～10包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；数值范围0.1～0.9包括0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9；数值范围0.01～0.09包括0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09；数值范围0.08～0.21包括0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21。另外，本发明中的“以上”、“以下”和“以内”均包括本数，“大于/高于”、“小于/不到”和“不足”均不包括本数。
本发明的一个目的是将双醋瑞因制备为溶解度好、生物利用度高并且稳定、有利于工业化生产的双醋瑞因前药，即双醋瑞因钠盐。双醋瑞因钠盐进入体内后，其能良好地转化为双醋瑞因，从而被人体吸收。
本发明的双醋瑞因钠盐的制备过程如下：在加热回流状态下，将双醋瑞因原料分散在有机溶剂中形成双醋瑞因分散体系，将无机酸钠盐溶解在适量的水中制成无机酸钠盐溶液；将制备的钠盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中，搅拌，冷却，得到双醋瑞因钠盐；将双醋瑞因钠盐在诸如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等有机溶剂中打浆、优选热打浆，热打浆的温度范围为56～100℃、优选70～100℃，最终制备得到双醋瑞因钠盐晶型。该晶型在4.47土0.2°、8.84土0.2°、9.48土0.2°、13.47土0.2°、13.98土0.2°、17.34土0.2°、19.76土0.2°、22.54土0.2°、26.05土0.2°、27.49土0.2°、29.07土0.2°和38.15土0.2°处有衍射峰。
通过进行水溶性实验发现，将双醋瑞因原料制备成钠盐后，水溶性明显增大，而且也更加稳定；迄今为止，双醋瑞因钠盐晶型从未发生改变，可见其晶型相当稳定。
本发明公开的双醋瑞因钠盐制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适合于工业化生产。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的双醋瑞因钠盐的制备过程如下：将双醋瑞因原料分散于10～20倍、优选12～18倍质量的有机溶剂(例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇等)中形成双醋瑞因分散体系，将无机酸钠盐(例如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、硝酸盐等)溶解于1～5倍质量的水中制成无机酸钠盐溶液；将制备的钠盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中，搅拌0.5h，冷却降温到10～20℃，过滤，得到双醋瑞因钠盐；将双醋瑞因钠盐在10～20倍、优选12～18倍质量的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等中热打浆，最终制备得到双醋瑞因钠盐晶型。
根据本发明的该优选实施方案，其有益的技术效果是：将双醋瑞因转化为一种全新的双醋瑞因钠盐晶型，该晶型具有较高的表观溶解度，并且具有较好的稳定性。
根据本发明的该优选实施方案，通过进行水溶性实验发现，将双醋瑞因原料制备成钠盐后，水溶性明显增大，由极难溶解变为极易溶解，而且也更加稳定。其晶型经过长期考察从未发生改变，可见其晶型相当稳定。
实施例
下面将结合实施例来描述本发明。以下实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为限制本发明的精神、宗旨和保护范围。
以下实施例中，所用的仪器和试剂的相关详细信息如下表1和2所示。
表1.实施例中所用仪器的相关详细信息
名称 型号/编号 制造商
电子天平 MTS3000/DZTP-09 深圳市美孚电子有限公司
集热式恒温磁力搅拌器 DF-101S 北京科伟永兴仪器有限公司
鼓风干燥箱 DHG-9140A/GFGZ-06 上海精宏实验设备有限公司
HPLC Agilent-1200/HPLC-42 Agilent
表2.实施例中所用试剂的相关详细信息
Figure BDA0003859672110000051
实施例1：
分别称取14.4g双醋瑞因原料和量取216ml的丙酮，将它们加入到500ml三口瓶，通过搅拌形成双醋瑞因分散体系；通过6.0g无水乙酸钠和14.4g纯化水配制成乙酸钠溶液。在加热回流状态下，将乙酸钠溶液缓慢加入到双醋瑞因分散体系中，反应2.0h，降温到15℃，过滤。将所得固体在55℃下干燥4.0h，得到双醋瑞因钠盐18.0g，HPLC：99.2％，收率为125.0％。
对实施例1中得到的双醋瑞因钠盐样品进行核磁共振氢谱分析结果如图1所示。从图1中可以看出，双醋瑞因钠盐的峰为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.14(t,1H),7.93(s,1H),7.87(m,1H),7.61-7.62(m,1H),2.09-2.50(d,6H)。经核查分析，化合物即为双醋瑞因钠盐。
对实施例1制备得到的双醋瑞因钠盐固体样品进行X射线粉末衍射，X射线粉末衍射谱图如图2所示。相关实验数据如下表3所示。
表3.实施例1的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射谱图数据
Figure BDA0003859672110000061
实施例2：
将上述制备得到的双醋瑞因钠盐2.0g放入50ml三口瓶中，向其中加入20ml乙腈形成混合物。将混合物加热至70℃，打浆2.0h。然后将其降温至12℃，过滤。将滤饼在55℃下干燥4.0h，得到双醋瑞因钠盐1.7g，HPLC：98.0％。
对实施例2制备得到的双醋瑞因钠盐固体样品进行X射线粉末衍射，X射线粉末衍射谱图如图3所示。相关实验数据如下表4所示。
表4.实施例2的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射谱图数据
Figure BDA0003859672110000062
Figure BDA0003859672110000071
实施例3：
将上述制备得到的双醋瑞因钠盐2.0g放入50ml三口瓶中，向其中加入20ml N,N-二甲基乙酰胺形成混合物。将混合物加热升温至100℃，热打浆2.0h。然后将其降温至16℃，过滤。将滤饼在55℃下干燥4.0h，得到双醋瑞因钠盐1.8g，HPLC：97.2％。
对实施例3制备得到的双醋瑞因钠盐固体样品进行X射线粉末衍射，X射线粉末衍射谱图如图4所示。相关实验数据如下表5所示。
表5.实施例3的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射谱图数据
Figure BDA0003859672110000072
Figure BDA0003859672110000081
稳定性分析：
(1)色谱条件
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters XTERRA RP 18，4.6mm×100mm，5μm或效能相当的色谱柱)；
检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；进样体积：20μl；柱温：40℃；
流动相A：磷酸溶液(取水1000ml，用磷酸调节pH值至2.3)。
流动相B：乙腈。
流动相梯度洗脱程序如下表6所示：
表6.稳定性分析过程中的流动相梯度洗脱程序
Figure BDA0003859672110000082
Figure BDA0003859672110000091
(2)溶液配制
空白溶剂：N,N-二甲基乙酰胺
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液(避光操作)。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用N,N-二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中约含1μg的溶液。
灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，用N,N-二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液。
系统适用性溶液：取双醋瑞因对照品约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加0.01mol/L氢氧化钠溶液2ml，摇匀，立即用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)试剂信息(如下表7所示)
表7.稳定性分析过程中所用的试剂
试剂与试药 级别/批号/含量 厂家
试验用水 纯化水 冰露
磷酸 AR 福晨(天津)化学试剂有限公司
N,N-二甲基乙酰胺 AR 天津光复科技发展有限公司
乙腈 HPLC MREDA
氢氧化钠 AR 北京市通广精细化工公司
在实验室稳定性考察过程中，双醋瑞因原料会随着时间的变化，样品发生缓慢降解，具体为：在经过0h、3h、6h、9h、12h、40h、104h的放置后，与0h相比各杂质峰面积都有较明显的增大：杂质D峰面积增大21.8％、杂质E峰面积增大10.0％、总杂峰面积增大2.9％，说明双醋瑞因原料在水溶液里并不稳定，杂质降解风险较大。而双醋瑞因钠盐在经过0h、3h、6h、9h、12h、40h、104h的放置后，与0h相比各杂质峰面积增长不明显：杂质D峰面积增大0.7％、杂质E峰面积增大0.4％、杂质个数未见增多，因而说明双醋瑞因钠盐更加稳定，杂质降解速率更慢。
通过对实施例1至3的双醋瑞因固体样品的稳定性进行上述分析，它们的稳定性分析结果分别如下表8至9所示。
表8.实施例1的双醋瑞因原料的稳定性分析结果
Figure BDA0003859672110000101
表9.实施例1的双醋瑞因钠盐的稳定性分析结果
Figure BDA0003859672110000102
通过比较表8和9的样品稳定性数据可知：在相同实验条件下，表7的样品更加稳定，说明双醋瑞因钠盐更加稳定，杂质降解速率更慢。另外，实施例2和3的双醋瑞因钠盐的晶型同样获得了与上表9中的实验数据所示的类似的稳定性。
上面通过具体实施例和优选实施方案详细描述了本发明。然而，在不脱离本发明的宗旨和精神的前提下，可对本发明的实施例进行各种修改、修饰、变化和变型。并且，对本发明的实施方式的各种修改、修饰、变化和变型并不影响本发明权利要求的保护范围，相反均落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2°、8.84土0.2°、9.48土0.2°、13.47土0.2°、13.98土0.2°、17.34土0.2°、19.76土0.2°、22.54土0.2°、26.05土0.2°、27.49土0.2°、29.07土0.2°和38.15土0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表4所示。
3.根据权利要求1所述的双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表5所示。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述双醋瑞因钠盐的水溶性明显增大并且更加稳定，所述双醋瑞因钠盐晶型相当稳定。
5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的双醋瑞因钠盐的晶型的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将双醋瑞因原料分散于有机溶剂中形成双醋瑞因分散体系；
(b)将无机酸钠盐溶解于无机溶剂中制成无机酸钠盐溶液；
(c)将所述无机酸钠盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中，搅拌，冷却降温，过滤，得到双醋瑞因钠盐；
(d)将所述双醋瑞因钠盐在有机溶剂中打浆，最终制备得到双醋瑞因钠盐的晶型。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)中，所述双醋瑞因原料与所述有机溶剂的质量比为1:(10～20)、优选1:(12～18)。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)中，所述有机溶剂包括酮类、酯类和醇类，所述酮类优选丙酮，所述酯类优选乙酸乙酯，所述醇类优选甲醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)中，所述无机酸钠盐包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、硝酸盐，所述无机溶剂包括水，所述无机酸钠盐与所述无机溶剂的质量比为1:(1～5)。
9.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(c)中，冷却降温到10～20℃。
10.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(d)中，所述双醋瑞因钠盐与所述有机溶剂例的质量比为1:(10～20)、优选1:(12～18)，所述有机溶剂包括腈类、呋喃类和酰胺类，所述腈类优选乙腈，所述呋喃类优选四氢呋喃，所述酰胺类优选N,N-二甲基乙酰胺；所述打浆为热打浆，温度范围为56～100℃、优选70～100℃。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950687A (en) * 1986-05-02 1990-08-21 Proter S.P.A. Diacetylrhein salts and their therapeutical use in the treatment of arthrosis
US5756782A (en) * 1995-02-07 1998-05-26 Steba Beheer B.V. Method for purifying diacetylrhein
WO1998056750A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Synteco S.R.L. A process for the preparation of diacerein
WO2010000879A2 (en) * 2008-12-09 2010-01-07 Evultis Sa Process for the preparation of non-genotoxic diacetylrhein (diacerein) and formulations comprising non-genotoxic diacetylrhein
EP2218707A1 (en) * 2009-02-16 2010-08-18 Evultis S.A. Process for the preparation of non-genotoxic Diacetylrhein (Diacerein)
CN105061208A (zh) * 2015-08-21 2015-11-18 上海慈瑞医药科技有限公司 双醋瑞因新晶型化合物、制备方法及含有该化合物的药物组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950687A (en) * 1986-05-02 1990-08-21 Proter S.P.A. Diacetylrhein salts and their therapeutical use in the treatment of arthrosis
US5756782A (en) * 1995-02-07 1998-05-26 Steba Beheer B.V. Method for purifying diacetylrhein
WO1998056750A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Synteco S.R.L. A process for the preparation of diacerein
WO2010000879A2 (en) * 2008-12-09 2010-01-07 Evultis Sa Process for the preparation of non-genotoxic diacetylrhein (diacerein) and formulations comprising non-genotoxic diacetylrhein
EP2218707A1 (en) * 2009-02-16 2010-08-18 Evultis S.A. Process for the preparation of non-genotoxic Diacetylrhein (Diacerein)
CN105061208A (zh) * 2015-08-21 2015-11-18 上海慈瑞医药科技有限公司 双醋瑞因新晶型化合物、制备方法及含有该化合物的药物组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
田继兰等: "《化工装置工艺设计上》", 中国医药科技出版社, pages: 195 *
胡孟奇等: "双醋瑞因的合成新方法", vol. 48, no. 09, pages 1270 - 1273 *

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