CN115490650B - 一种吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种以2‑三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啡啉苯甲酸甲酯和烯烃类化合物为原料，在碱、钯催化体系和降冰片烯的促进作用下制备吗啉苯甲酸酯类化合物的方法。该方法具有原料廉价易得、反应操作简单、条件温和、高效、经济等优点；解决了利用2‑三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯合成吗啉苯甲酸酯类化合物反应中对碘离去基团的过度依赖。

Description

一种吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法
【技术领域】
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法。
【背景技术】
多米诺(Domino)反应是在一个反应体系中，多个反应物能够在相同的催化环境当中持续反应，且能同时构建多个化学键的一类反应。相比于传统的单步顺序反应构建不同的化学键直到合成目标分子的有机反应，多米诺反应能够有效降低成本、减少废弃物排放、省去了中间产物的分离，因此对环境的保护有着极大的意义。以芳基卤化物或者芳基拟卤化物为原料，通过钯催化的偶联反应构建碳碳键或者碳杂键是一系列非常成熟的反应，例如Mizoroki-Heck反应((a)Oestreich,M.The Mizoroki-Heck Reaction,Wiley,Chichester,2009.)、Suzuki-Miyaura反应(Mizoroki,T.；Mori,K.；Ozaki,A.Bull.Chem.Soc.Jpn.1971,44,581.)、Buchwald-Hartwig反应(J.Org.Chem.1972,37,2320.)等。20世纪90年代，Catellani(Angew.Chem.,Int.Ed.1997,36,119.)等报道了一个钯和降冰片烯共同促进的多米诺反应，引起了有机化学家的关注。该反应中首先对芳基碘的邻位碳氢键烷基化，随后碳碘键本位以Mizoroki-Heck反应终止，得到了一种对称的芳基烯烃衍生物。该反应在一锅法中同时形成了三个C—C键得到了三取代的苯衍生物，产物结构具有多样性。Catellani反应中的催化剂活性钯物种经历了多种可能的价态，包括Pd0、PdII和PdIV等。
目前，对于经典的Catellani反应，使用芳基碘代物作为基本的原料实现对碳碘键邻位碳氢键的芳基或烷基化，这一类反应已经发展得相当成熟。对于碳碘键邻位碳氢键的胺化反应是最近新出现的合成拓展，考虑到胺类物质的有用性以及在医药、材料等领域的广泛存在性，我们认为此类反应对于合成传统的位阻较大胺类分子将具有较大的发展潜力。另外，对于碳碘键邻位碳氢键的其他官能团化，例如硅基化、膦化、醚化、巯基化等尚未见有报道。
此外，在Catellani反应中不使用含卤素的底物，而是利用导向基团诱导的碳氢键亲电钯化反应作为启动步骤，实现降冰片烯诱导的远程非活化碳氢键的官能团化是最近新出现的一类反应。基于此理念，我们开发出了一种利用OTf作为导向基团实现邻位碳氢键活化。
该方法在钯催化体系中，加入降冰片烯即可作为底物邻位活化的导向基团，引导吗啉代苯甲酸甲酯试剂在底物邻位发生氧化加成。Catellani类型反应最后由于降冰片烯结构的刚性骨架，发生降冰片烯的脱去过程，自发移除导向基团，避免使用预官能团化试剂。与传统的多步合成方法相比，设计巧妙的多米诺反应能够大大地提高反应效率和原子利用率。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种以2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啡啉苯甲酸甲酯和烯烃类化合物为原料，在碱、钯催化体系和降冰片烯的促进作用下制备吗啉苯甲酸酯类化合物的方法。
为达到上述发明目的，本发明提出以下技术方案：
一种吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法,其中吗啉苯甲酸酯类化合物的结构如式I所示：
其中所述R为氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、苯基、酰胺、羧酸、萘基中的一种。其中化合物I的合成法，其特征在于，将原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啉苯甲酸甲酯、烯烃类化合物，以及碱、配体、降冰片烯、催化剂、有机溶剂置于反应容器中混合，在惰性气体环境下于60～120℃搅拌反应3～12小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得如式I所示的吗啉苯甲酸酯类化合物。
所述合成方法中，其原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啉苯甲酸甲酯和烯烃类化合物的结构分别如式II、式III、式Ⅳ所示：
其中所述R为氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、苯基、酰胺、羧酸、萘基中的一种。
所述合成方法中，碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。
所述合成方法中，催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(MeCN)2、PdCl2、Pd(acac)2、Pd(1.3-dppp)Cl2、Pd(cod)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2中的至少一种。
所述合成方法中，配体选自CyJohnphos、Mephos、Davephos、Ruphos、S-phos、X-phos、tBuXphos、dpephos、dppbenz、dppe、dppm、dppp、dppb、dppe、dpph中的至少一种。
所述合成方法中，2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啉苯甲酸甲酯、烯烃类化合物、碱、配体、降冰片烯、催化剂的摩尔比为1:1:[1.0～1.5]:[1.0～4.0]:[0.05～1.5]:[1.0～4.0]:[0.05～1.5]。
所述合成方法中，有机溶剂选自甲苯、对二甲苯、苯甲醚、环己烷、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
所述合成方法中，惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的至少一种。
根据实验结果，本发明所提供的一种通过碱、钯催化体系和降冰片烯促进2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啉苯甲酸甲酯和烯烃类化合物合成吗啉苯甲酸酯类化合物的方法。该方法减少废弃物排放、省去了中间产物的分离,因此对环境的保护有着极大的意义。
【附图说明】
附图1所示是本发明所提供的吗啉苯甲酸酯类化合物的合成路线图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明：
如图1所示，本发明提供的一种吗啉苯甲酸酯的合成步骤为：取2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啉苯甲酸甲酯、烯烃类化合物(摩尔比100％-150％基于2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯)、碱(摩尔比100％-400％基于2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯)、Mephos(摩尔比5％-150％基于2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯)、NBE(摩尔比100％-400％基于2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯)、Pd2(dba)3(摩尔比5％-150％基于2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯)、以及有机溶剂置于反应容器中混合，在氮气环境下于60～120℃搅拌反应3～12小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。
下面结合具体的制备实例对本发明做进一步说明：
合成例1
(E)-2-(4-氟苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、4-氟苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mmol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.16(m,3H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.91(m,3H),5.88(d,J＝0.4Hz,1H),5.13(s,1H),3.51(s,2H),3.35(s,2H),3.03(s,2H),2.56(s,2H),2.25(s,3H).
合成例2
(E)-2-(4-氯苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、4-氯苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mmol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,3H),7.15-7.13(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,1H),5.17(s,1H),3.51(s,2H),3.35(s,2H),3.02(d,J＝8.8Hz,2H),2.56(s,2H),2.24(s,3H).
合成例3
(E)-2-(4-溴苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、4-溴苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mmol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,5H),6.56(s,1H),5.91(d,J＝1.6Hz,1H),5.10(d,J＝1.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.50(d,J＝8.0Hz,2H),3.32(s,2H),2.95(s,2H),2.54(s,2H),2.19(s,3H)
合成例4
(E)-2-(4-甲基苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、4-甲基苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mmol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.20(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-7.01(m,3H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.10(d,J＝1.2Hz,1H),3.54-3.50(m,2H),3.37(s,2H),3.02(d,J＝8.8Hz,2H),2.63-2.59(m,2H),2.32(s,3H),2.22(s,3H).
合成例5
(E)-2-(4-甲氧基苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、4-甲氧基苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mmol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,2H),6.77(d,J＝9.2Hz,2H),6.73-6.69(m,2H),5.86(d,J＝1.6Hz,1H),5.20(d,J＝1.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.48-3.46(m,4H),2.85(s,4H).
合成例6
(E)-2-(4-硝基苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、4-硝基苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mmol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.96-6.88(m,3H),5.95(d,J＝0.6Hz,1H),5.20(s,1H),3.51(s,2H),3.34(s,2H),3.01(s,2H),2.56(s,2H),2.25(s,3H).
合成例7
(E)-2-苯乙烯基-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)3 0.015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,4H),7.10-7.04(m,2H),6.96(d,J＝15.6Hz,1H),5.95(s,1H),5.20(s,1H),3.51(s,2H),3.35(s,2H),3.01(s,2H),2.56(s,2H),2.25(s,3H).
合成例8
(E)-2-(丙烯基甲酰胺)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、丙烯基甲酰胺0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.06(m,2H),7.58(d,J＝15.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.79-6.74(m,2H),6.08(s,1H),5.50(s,1H),3.74(s,3H),3.41-3.39(m,4H),2.83(s,4H).
合成例9
(E)-2-(3-甲基苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、3-甲基苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)3 0.0015、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.14(d,J＝1.2Hz,1H),3.52(s,2H),3.36(s,2H),3.00(s,2H),2.60(s,2H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).
合成例10
(E)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、3-甲氧基苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15mol、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)30.0015、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应3～8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.14(m,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.76(m,3H),5.94(d,J＝1.6Hz,1H),5.16(d,J＝1.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.55(d,J＝15.2Hz,2H),3.38(s,2H),3.00(s,2H),2.61(s,2H),2.24(s,3H).
合成例11
(E)-2-(2-甲基苯乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、2-甲基苯乙烯0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mepho 0.15、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)3 0.0015、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应3～8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.23(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.08-7.07(m,3H),6.77-6.72(m,2H),5.64(d,J＝2.0Hz,1H),5.50(d,J＝2.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.45(t,J＝4.4Hz,4H),2.73-2.71(m,4H),2.14(s,3H).
合成例12
(E)-2-(1-萘乙烯基)-3-吗啉苯甲酸甲酯的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、1-乙烯基萘0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)3 0.0015mmol、有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应80小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.71-6.68(m,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.08-6.06(m,1H),3.66(s,3H),3.48-3.39(m,4H),2.99-2.94(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.78-2.74(m,2H),2.53-2.33(m,2H).
合成例13
(E)-3-(2-(甲氧基羰基)-6-吗啉代苯基)丙烯酸的合成
在反应器中加入2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯0.3mmol、吗啉苯甲酸酯0.33mmol、丙烯酸0.75mmol、碳酸钾1.5mmol、Mephos 0.15、NBE 0.3mmol、Pd2(dba)3 0.0015mmol有机溶剂4mL。在氮气环境下于100℃搅拌反应8小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.85(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),6.75-6.67(m,3H),6.64-6.62(m,1H),5.83-5.81(m,1H),4.94-4.90(m,1H),4.86-4.81(m,1H),3.70(s,3H),3.48-3.46(m,4H),2.99-2.94(m,2H),2.82-2.77(m,2H).
需要说明的是，以上实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法，包含下述步骤：
将原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯式II、吗啉苯甲酸甲酯式III、烯烃类化合物式Ⅳ，碳酸钾、Mephos配体、降冰片烯、Pd2(dba)3催化剂、有机溶剂置于反应容器中混合，在氮气或惰性气体环境下于60～120℃搅拌反应3～12小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得如式I所示的吗啉苯甲酸酯类化合物；
所述式I和式Ⅳ中，其中所述R为氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、苯基、酰胺、羧酸、萘基中的一种。
2.根据权利要求1所述的吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、吗啉苯甲酸甲酯、烯烃类化合物、碳酸钾、Mephos配体、降冰片烯、Pd2(dba)3催化剂的摩尔比为1:1:[1.0～1.5]:[1.0～4.0]:[0.05～1.5]:[1.0～4.0]:[0.05～1.5]。
3.根据权利要求1所述的吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氧六环。
4.根据权利要求1所述的吗啉苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述惰性气体选自氩气、氦气中的至少一种。
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Palladium/Norbornene-Mediated Tandem C-H Amination/C-IAlkenylation Reaction of Aryl Iodides with Secondary CyclicO-Benzoyl Hydroxylamines and Activated Terminal Olefins;Zhi-Yuan Chen 等;Chem. Eur. J.;第20卷;4237-4241 *

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